Bula do Tyflen para o Profissional

Brasterápica Indústria Farmacêutica Ltda.

TYFLEN®

COMPRIMIDOS

500 mg e 750 mg

Tyflen®

paracetamol

APRESENTAÇÕES

500 mg: Comprimidos - 500 mg - Embalagem contendo 20 ou 200 comprimidos.

750 mg: Comprimidos - 750 mg - Embalagem contendo 20 ou 200 comprimidos.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS

USO ORAL

COMPOSIÇÃO

500 mg: cada comprimido contém 500 mg de paracetamol.

Excipientes: povidona, amido, amidoglicolato de sódio, amido pré-gelatinizado, ácido esteárico,

propilparabeno e etilparabeno.

750 mg: cada comprimido contém 750 mg de paracetamol.

INFORMAÇÕES AO PROFISSIONAL DA SAÚDE:

Este medicamento é indicado, em adultos, para a redução da febre e o alívio temporário de dores leves a

moderadas, tais como: dores associadas a resfriados comuns, dor de cabeça, dor no corpo, dor de dente,

dor nas costas, dores musculares, dores leves associadas a artrites e dismenorréia.

Em bebês e crianças é indicado para a redução da febre e para o alívio temporário de dores leves a

moderadas, tais como: dores associadas a gripes e resfriados comuns, dor de cabeça, dor de dente, dor de

garganta.

Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado com placebo avaliou a eficácia do efeito analgésico do

paracetamol (1000 mg) e um comparativo em 162 pacientes sofrendo de dor moderada a muito intensa,

devido a uma cirurgia dentária. A intensidade e o alívio da dor foram avaliados em 30 minutos, uma hora

e a cada hora subsequente durante 6 horas após a administração dos fármacos.

O paracetamol foi significativamente melhor que o comparativo na diferença máxima de intensidade da

dor (p < 0,05), no máximo alívio da dor obtida (p < 0,03) e de acordo com uma avaliação global (p <

0,02).1

Em um estudo duplo-cego, multicêntrico, randomizado, foi avaliada a atividade antipirética do

paracetamol e um comparativo. 116 crianças de ambos os sexos, com idade de 4,1 ± 2,6 anos, com febre

relacionada a uma doença infecciosa e com temperatura média de 39 °C ± 0,5 °C, foram tratadas com

dose única de 9,8 ± 1,9 mg/kg de paracetamol ou do comparativo. A temperatura retal foi monitorada

durante 6 horas. As análises estatísticas dos resultados confirmaram que ambas as drogas foram

equivalentes nos seguintes critérios: (1) tempo decorrido entre a administração e a menor temperatura

obtida: 3,65 ± 1,47 horas para o paracetamol e 3,61 ± 1,34 horas para o comparativo (IC 95% na

diferença: -0,48; +0,56); (2) grau de diminuição da temperatura: 1,50 °C ± 0,61°C para o paracetamol e

1,65 °C ± 0,80°C para o comparativo (IC 95% na diferença: -0,41; +0,11) ; (3) taxa da diminuição da

temperatura: 0,51 °C ± 0,38°C/h para o paracetamol e 0,52 ± 0,32°C/h para o comparativo (IC 95% na

diferença: -0,45; +0,55); (4) permanência da temperatura abaixo de 38,5°C: 3,84 ± 1,22 horas para o

paracetamol e 3,79 ± 1,33 horas para o comparativo (IC 95% na diferença: -0,14; +0,12).2

Referências Bibliográficas

1. Mehlisch D.R., Frakes L.A. A Controlled Comparative Evaluation of Acetaminophen and Aspirin in

the Treatment of Postoperative Pain. Clin. Ther. 1984; 7 (1): 89-97.

2. Vauzelle-Kervroedan F., et al. Equivalent Antipyretic Activity of Ibuprofen and Paracetamol in Febrile

Children. J. Pediatri. 1997; 131 (5): 683 - 687.

Propriedades Farmacodinâmicas

O paracetamol é um analgésico e antitérmico clinicamente comprovado, que promove analgesia pela

elevação do limiar da dor e antipirese através de ação no centro hipotalâmico que regula a temperatura.

Seu efeito tem início 15 a 30 minutos após a administração oral e permanece por um período de 4 a 6

horas. O paracetamol é um analgésico de ação central, não pertencente aos grupos dos opiáceos e

salicilatos.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção: o paracetamol de liberação imediata é rápido e quase completamente absorvido no trato

gastrintestinal, principalmente no intestino delgado. A absorção ocorre por transporte passivo. A

biodisponibilidade relativa varia de 85% a 98%. Em indivíduos adultos as concentrações plasmáticas

máximas ocorrem dentro de uma hora após a ingestão e variam de 7,7 a 17,6 mcg/mL para uma dose

única de 1000 mg. As concentrações plasmáticas máximas no estado de equilíbrio após administração de

doses de 1000 mg a cada 6 horas, variam de 7,9 a 27,0 mcg/mL.

Efeito dos alimentos: embora as concentrações de pico sejam atrasadas quando o paracetamol é

administrado com alimentos, a extensão da absorção não é afetada. O paracetamol pode ser administrado

independentemente das refeições.

Distribuição: o paracetamol parece ser amplamente distribuído aos tecidos orgânicos, exceto ao tecido

gorduroso. Seu volume de distribuição aparente é de 0,7 a 1 litro/kg em crianças e adultos. Uma

proporção relativamente pequena (10% a 25%) do paracetamol se liga às proteínas plasmáticas.

Metabolismo: o paracetamol é metabolizado principalmente no fígado e envolve três principais vias:

conjugação com glucoronídeo, conjugação com sulfato e oxidação através da via enzimática do sistema

citocromo P450. A via oxidativa forma um intermediário reativo que é detoxificado por conjugação com

glutationa para formar cisteína inerte e metabólitos mercaptopúricos. A principal isoenzima do sistema

citocromo P450 envolvida in vivo parece ser a CYP2E1, embora a CYP1A2 e CYP3A4 tenham sido

consideradas vias menos importantes com base nos dados microssomais in vitro. Subsequentemente

verificou-se que tanto a via CYP1A2 quanto a CYP3A4 apresentam contribuição desprezível in vivo. Em

adultos, a maior parte do paracetamol é conjugada com ácido glucorônico e em menor extensão com

sulfato. Os metabólitos derivados do glucoronídeo, sulfato e glutationa são desprovidos de atividade

biológica. Em recém-nascidos prematuros e a termo, e, em crianças de baixa idade, predomina o

conjugado sulfato. Em adultos com disfunção hepática de diferentes graus de intensidade e etiologia,

vários estudos sobre metabolismo demonstraram que a biotransformação do paracetamol é semelhante

àquela de adultos sadios, mas um pouco mais lenta. A administração diária consecutiva de doses de 4g

por dia induz glucoronidação (uma via não tóxica) em adultos sadios e com disfunção hepática,

resultando essencialmente em depuração total aumentada do paracetamol no decorrer do tempo e acúmulo

plasmático limitado.

Eliminação: em adultos a meia vida de eliminação do paracetamol é cerca de 2 a 3 horas e em crianças é

cerca de 1,5 a 3 horas. Ela é aproximadamente uma hora mais longa em recém-nascidos e em pacientes

cirróticos. O paracetamol é eliminado do organismo sob a forma de conjugado glucoronídeo (45% a 60%)

e conjugado sulfato (25% a 35%), tióis (5% a 10%), como metabólitos de cisteína e mercaptopurato e

catecóis (3% a 6%), que são excretados na urina. A depuração renal do paracetamol inalterado é cerca de

3,5% da dose.

Tyflen®

Gotas não deve ser administrado a pacientes com hipersensibilidade ao paracetamol ou a

qualquer outro componente de sua fórmula.

A dose recomendada de paracetamol não deve ser ultrapassada.

Muito raramente, foram relatadas sérias reações cutâneas, tais como pustulose generalizada exantemática

aguda, síndrome de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica em pacientes que receberam

tratamento com paracetamol. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais de reações cutâneas

sérias e o uso do medicamento deve ser descontinuado no primeiro aparecimento de erupção cutânea ou

qualquer outro sinal de hipersensitividade.

NÃO administrar este medicamento diretamente na boca do paciente.

Uso com álcool: Usuários crônicos de bebidas alcoólicas podem apresentar um risco aumentado de

doenças hepáticas caso seja ingerida uma dose maior que a dose recomendada (superdose) de Tyflen®

Gotas embora relatos deste evento sejam raros. Os relatos geralmente envolvem casos de alcoolistas

crônicos graves e as doses de paracetamol mais frequentemente foram maiores do que as doses

recomendadas, envolvendo superdose substancial. Os profissionais de saúde devem alertar todos os seus

pacientes, inclusive aqueles que regularmente consomem grandes quantidades de álcool a não excederem

as doses recomendadas de paracetamol. O álcool (etanol) tanto induz quanto inibe competitivamente a

CYP2E1, resultando em indução e inibição simultânea quando o álcool está presente. Atividade catalítica

mais elevada apenas é observada uma vez que o etanol é eliminado do organismo, de modo que a ativação

do paracetamol em seu intermediário tóxico geralmente é limitada pelo álcool. A partir de estudos duplo-

cegos, randomizados, controlados com placebo, nos quais consumidores assíduos de bebidas alcoólicas,

que descontinuaram o consumo no início do estudo e que foram tratados com a dose diária máxima

recomendada de paracetamol (4000 mg por dia) durante 2 a 5 dias, foi demonstrado que não houve

evidência de efeitos hepáticos. Um estudo recente, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo em

consumidores assíduos de bebidas alcoólicas que ingeriam entre uma e três bebidas alcoólicas por dia,

demonstrou que a administração de paracetamol na dose de 4000 mg por dia durante 10 dias não resultou

em hepatotoxicidade, em disfunção hepática, nem em insuficiência hepática.

Gravidez e Lactação: Em casos de uso por mulheres grávidas ou amamentando, a administração deve

ser feita por períodos curtos. Tyflen®

Gotas pertence à Categoria B de Risco de fármacos destinados às

mulheres grávidas, uma vez que os estudos em animais demonstraram ou não risco fetal, porém não há

estudos controlados em mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Não foram realizados estudos clínicos bem controlados em mulheres durante a gestação ou lactação. Os

resultados de estudos epidemiológicos são compatíveis com os dados de segurança de pós-

comercialização da empresa e indicam que o paracetamol, quando administrado conforme recomendações

de prescrição, não afeta adversamente a gestante ou o feto. A análise de amostras de urina de recém-

nascidos demonstrou a passagem do paracetamol não conjugado através da placenta. Quando

administrado à mãe em doses terapêuticas, o paracetamol atravessa a placenta passando para a circulação

fetal em 30 minutos após a ingestão. No feto, o paracetamol é efetivamente metabolizado por conjugação

com sulfato. A ingestão materna de paracetamol nas doses analgésicas recomendadas não representa risco

para o lactente. O paracetamol é excretado no leite materno em baixas concentrações (0,1% a 1,85% da

dose materna ingerida). A Academia Americana de Pediatria classifica o paracetamol como compatível

com o aleitamento.

Uso em pacientes com hepatopatias: O paracetamol pode ser empregado em pacientes com doenças

hepáticas. Estudos prospectivos de segurança em adultos com hepatopatias demonstraram que doses

terapêuticas múltiplas de paracetamol durante vários dias são bem toleradas. A administração repetida de

paracetamol na dose de 4g por dia foi estudada durante quatro, cinco e 13 dias em adultos com

hepatopatias crônicas. Doses repetidas de 4 g durante cinco dias também foram avaliadas em estudo

controlado com placebo em indivíduos que faziam uso crônico abusivo de álcool e que apresentavam

reação positiva de anticorpos para o vírus da hepatite C. Além disso, dois estudos clínicos avaliaram a

dose de 3g por dia, durante 5 dias, em adultos portadores de cirrose, e, durante 7 dias, em adultos com

infecção crônica por vírus da hepatite C. As doses cumulativas variaram entre os estudos, de 15 g a 56 g

de paracetamol. Não houve aumentos nos valores dos testes de função hepática, incluindo a alanina

transaminase (ALT), o coeficiente internacional normalizado (INR), e bilirrubinas, não houve alteração

na carga viral em adultos com hepatite e não foram detectados eventos adversos clinicamente

relacionados ao fígado. Após administração de dose única oral de paracetamol (10 mg/kg) em pacientes

pediátricos com hepatopatias leves, moderadas ou graves, o perfil farmacocinético não foi

significativamente diferente daquele de crianças sadias. Outro estudo comparou a eliminação do

paracetamol após a administração de 30mg/kg por via oral em crianças com cirrose, com a eliminação do

paracetamol em crianças sadias. Os pesquisadores concluíram que a glucoronidação e outras vias de

conjugação, provavelmente, não são alteradas em crianças com cirrose. Um estudo de controle pareado do

paracetamol em pacientes com cirrose hepatocelular secundária à hepatite C e/ou abuso de álcool,

demonstrou que a biotransformação do paracetamol pelo fígado lesado não é diferente daquela do fígado

normal, mas apenas mais lenta. A quantidade de metabólitos tióis derivados da glutationa é semelhante

em adultos com e sem hepatopatia, após administração de dose única ou múltipla (4 g por dia). A

administração diária consecutiva, essencialmente induz glucoronidação (uma via não tóxica), resultando

em depuração total aumentada de paracetamol no decorrer do tempo e em acúmulo plasmático limitado.

Uso em pacientes com nefropatias: Não há evidências de que pacientes com nefropatias apresentam

metabolismo hepático alterado. Embora haja aumento das concentrações plasmáticas de metabólitos

excretados pelos rins devido à depuração renal mais baixa, todos esses metabólitos são inativos e não

tóxicos. Portanto esses aumentos não são clinicamente relevantes. O intermediário tóxico, a imina N-

acetil-p-benzo-quinona, formado pela oxidação hepática, não pode sair do fígado, pois ele é

imediatamente desintoxicado com glutationa ou se liga às proteínas locais. Dados prospectivos, bem

controlados, indicam que o paracetamol pode ser utilizado em pacientes com insuficiência renal

moderada a grave sem ajuste de doses. Os dados clínicos também sugerem que o paracetamol pode ser

utilizado em pacientes com nefropatias crônicas sem ajuste de doses.

Uso em idosos: Até o momento não são conhecidas restrições específicas ao uso de Tyflen®

Gotas por

pacientes idosos. Não existe necessidade de ajuste da dose neste grupo etário.

A interferência do paracetamol na metabolização de outros medicamentos e a influência destes

medicamentos na ação e na toxicidade do paracetamol, em geral, não é relevante.

Tyflen®

Gotas deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz e

umidade.

Válido por 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Gotas é uma solução límpida de coloração alaranjada com sabor e odor de tutti-frutti.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Uso oral. O paracetamol pode ser administrado independentemente das refeições.

1. Retirar a tampa do frasco.

2. Inclinar o frasco a 90° (posição vertical).

3. Gotejar a quantidade recomendada e fechar o frasco após o uso.

NÃO administrar este medicamento diretamente na boca do paciente.

Criança abaixo de 12 anos: 1 gota/kg até a dosagem máxima de 35 gotas por dose. Para crianças abaixo

de 11 kg ou 2 anos, você deve consultar seu médico antes de usar. A dose recomendada de paracetamol

varia de 10 a 15 mg/kg/dose, com intervalos de 4 a 6 horas entre cada administração. Não exceda 5

administrações (aproximadamente 50-75 mg/kg), em um período de 24 horas.

Para crianças abaixo de 11 kg ou 2 anos, consultar o médico antes do uso.

Adultos e crianças acima de 12 anos: 35 a 55 gotas, 3 a 5 vezes ao dia.

A dose diária máxima de paracetamol é de 4000 mg (275 gotas) administrados em doses fracionadas, não

excedendo a dose de 1000 mg/dose (55 gotas) com intervalos de 4 a 6 horas, no período de 24 horas.

Duração do tratamento: depende da remissão dos sintomas.

Podem ocorrer algumas reações adversas inesperadas. Caso ocorra uma rara reação de sensibilidade, o

medicamento deve ser descontinuado.

As reações adversas identificadas após o início da comercialização de Tyflen®

Gotas, com doses

terapêuticas de paracetamol são:

Reações muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): urticária,

coceira e vermelhidão no corpo, reações alérgicas a este medicamento e aumento das transaminases.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.

O paracetamol em superdose maciça pode causar hepatotoxicidade em alguns pacientes; portanto, o

pronto atendimento médico é crítico mesmo se não houver sintomas ou sinais aparentes.

Em adultos e adolescentes (≥ 12 anos de idade), pode ocorrer hepatotoxicidade após a ingestão de mais

que 7,5 a 10 g em um período de 8 horas ou menos. Fatalidades não são frequentes (menos que 3-4% de

todos os casos não tratados) e raramente foram relatadas com superdoses menores que 15 g.

Uma superdose aguda de menos que 150 mg/kg em crianças (< 12 anos de idade) não foi associada a

hepatotoxicidade. Os sinais e sintomas iniciais que se seguem a uma dose potencialmente hepatotóxica de

paracetamol são: anorexia, náusea, vômito, sudorese intensa, palidez e mal-estar geral. Os sinais clínicos

e laboratoriais de toxicidade hepática podem não estar presentes até 48 a 72 horas após a ingestão da dose

maciça.

Em adultos e adolescentes, qualquer indivíduo que apresente relato de quantidade desconhecida de

paracetamol ingerido ou que apresente histórico não confiável ou questionável sobre o tempo de ingestão,

deve ser submetido a determinação plasmática de paracetamol e deve ser tratado com acetilcisteína. Para

informação completa para prescrição, consultar a bula da acetilcisteína. São recomendados os

procedimentos adicionais descritos a seguir. Iniciar imediatamente a descontaminação do estômago. Tão

logo possível, mas não antes que 4 horas após a ingestão, deve-se providenciar a determinação dos níveis

plasmáticos de paracetamol.

Se qualquer um dos níveis plasmáticos estiver acima da linha de tratamento mais baixa do nomograma de

superdose do paracetamol, o tratamento com acetilcisteína deve ser continuado até completar o curso de

tratamento. Os testes de função hepática devem ser realizados inicialmente e repetidos a cada 24 horas.

Toxicidade grave ou casos fatais foram extremamente infrequentes após uma superdose aguda de

paracetamol em crianças pequenas, possivelmente por causa das diferenças no modo de metabolizar o

paracetamol. Em crianças, a quantidade máxima potencial ingerida pode ser estimada facilmente. Se tiver

sido ingerida dose acima de 150 – 200 mg/kg ou se foi ingerida uma quantidade desconhecida, assim que

possível deve ser obtido o nível plasmático de paracetamol, mas não antes de 4 horas após a ingestão. A

administração de carvão ativado deve ser considerada. Se o nível sérico do paracetamol não puder ser

obtido dentro de 8 horas após a ingestão, a introdução do tratamento com acetilcisteína não é necessária

até que se obtenha o resultado. Entretanto, se a estimativa do tempo após a ingestão se aproximar de 8

horas, o tratamento com acetilcisteína deve ser iniciado imediatamente. Se não puder ser obtida a

determinação plasmática e a ingestão de paracetamol estimada exceder 150 mg/kg, a administração da

acetilcisteína deve ser iniciada e mantida até completar o curso de tratamento.

Os seguintes eventos clínicos são associados com a superdose de paracetamol, e se forem observados com

superdose, são considerados esperados, inclusive eventos fatais devidos a insuficiência hepática

fulminante ou suas sequelas:

- Distúrbios metabólicos e nutricionais: anorexia;

- Distúrbios gastrintestinais: vômitos, náusea e desconforto abdominal;

- Distúrbios hepatobiliares: necrose hepática, insuficiência hepática aguda, icterícia, hepatomegalia e

sensibilidade anormal à palpação do fígado;

- Distúrbios gerais e condições do local de administração: palidez, hiperidrose e mal estar geral;

- Exames laboratoriais alterados: bibirrubinemia aumentada, enzimas hepáticas aumentadas, coeficiente

internacional normalizado aumentado, tempo de protrombina prolongado, fosfatasemia aumentada e

lactato sanguíneo aumentado.

Os seguintes eventos clínicos são sequelas de insuficiência hepática aguda e podem ser fatais. Se esses

eventos ocorrerem durante a insuficiência hepática aguda associada a superdose com paracetamol

(adultos e adolescentes com idade acima de 12 anos: > 7,5g no intervalo de 8 horas; crianças com menos

de 12 anos de idade: > 150mg/kg dentro de 8 horas) eles são considerados esperados:

- Infecções e infestações: septicemia, infecção fúngica e infecção bacteriana;

- Distúrbios do sangue e sistema linfático: coagulação intravascular disseminada, coagulopatia e

trombocitopenia;

- Distúrbios metabólicos e nutricionais: hipoglicemia, hipofosfatemia, acidose metabólica e acidose

láctica;

- Distúrbios do sistema nervoso central: coma (com superdose maciça de paracetamol ou superdose de

múltiplas drogas), encefalopatia e edema cerebral;

- Distúrbios cardíacos: cardiomiopatia;

- Distúrbios vasculares: hipotensão;

- Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: insuficiência respiratória;

- Distúrbios gastrintestinais: pancreatite e hemorragia gastrintestinal;

- Distúrbios renais e urinários: insuficiência renal aguda;

- Distúrbios gerais e condições do local de administração: falência múltipla de órgãos.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.