Bula do Uro-Vaxom para o Profissional

URO-VAXOM®

Apsen Farmacêutica S.A.

Cápsulas

6 mg

1

Lisado bacteriano de Escherichia coli

APSEN

FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula gelatinosa

APRESENTAÇÕES

Cápsulas de 6 mg de lisado bacteriano de Escherichia coli. Caixas com 10 e 30 cápsulas

USO ORAL

USO ADULTO E/OU PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula contém:

Lisado bacteriano de Escherichia coli.............................................. 6 mg

Excipientes* qsp ............................................................................. 1 cápsula

*Excipientes: propilgalato anidro, glutamato de sódio monobásico, manitol, amido, silicato de magnésio, estearato de magnésio, óxido de

ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, dióxido de titânio, gelatina.

INFORMAÇÕES AO PROFISSIONAL DA SAÚDE

URO-V AXOM® é indicado como imunoterápico, no tratamento em longo prazo, para prevenção de infecções recorrentes do trato

urinário inferior, não complicadas, podendo também ser utilizado como co-medicação no tratamento de infecções agudas do trato

urinário inferior, não complicadas, devendo ser mantido após a fase aguda, no longo prazo.

Magasi et al., 1994. Neste ensaio, dos 122 pacientes originalmente incluídos, 10 pacientes foram excluídos por má aderência (9) ou

gravidez (1). No total, 112 pacientes com infecção recorrente de trato urinário inferior (ITU) completaram o período de 6 meses do

estudo. Os pacientes foram tratados por 3 meses, em condições duplo-cegas, com uma cápsula diária de OM-89 (UV) ou placebo,

juntamente com um agente antibiótico ou quimioterápico quando necessário e foram observados por mais 3 meses. Durante os 6 meses

do ensaio, observou-se uma significante diminuição no número de recorrências (p < 0,0005) no grupo OM-89 quando comparado com

o grupo placebo. Um total de 67,2% dos pacientes OM-89 não teve recorrências contra 22,2% dos pacientes tratados com placebo (p <

0,0005). A incidência de bacteriúria (> 105

micróbios/ml) (Figura 12), disúria e leucocitúria foi significantemente reduzida. OM-89 foi

bem tolerado e não foram registrados efeitos colaterais durante o estudo. Os autores concluem que a droga é um útil adjuvante para o

tratamento de ITUs e para a prevenção de recorrências. (Magasi P, Panovics J, Illes A, Nagy M. Uro-Vaxom and the management

of recurrent urinary tract infection in adults: A randomized multicenter Double-blind trial. Eur Urol 1994; 26: 137-40)

Hachen, 1990. Em um ensaio clínico duplo-cego, placebo-controlado de 6 meses com cruzamento de tratamento, o autor investigou a

eficácia e a tolerância de OM-89 em 70 pacientes com lesão de cordão espinhal (paraplégicos e tetraplégicos) com bexiga neurogênica e

infecções crônicas do trato urinário inferior. OM-89 tratou 23 homens e 10 mulheres; placebo tratou 22 homens e 12 mulheres, com

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idades de 37 + 15 anos. Os pacientes receberam OM-89 ou placebo, 1 cápsula/dia, via oral; cruzamento de tratamento após 90 dias,

sem período de "lavagem" (suspensão de tratamento/ wash-out). Para admissão no estudo, o paciente tinha que apresentar uma

bacteriúria de > 105

micróbios/ml na urina de cateter; o principal resultado de avaliação foi o de bacteriúrias de > 104

micróbios/ml por

período de tratamento, classificadas em bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. (Hachen HJ. Oral immunotherapy in

paraplegic patients with chronic urinary tract infections: A Double-blind, placebo-controlled trial. J Urol. 1990 143: 759-63)

Nos pacientes tratados com OM-89, em comparação com aqueles que receberam placebo, houve uma redução estatisticamente

significante no grau de bacteriúria no primeiro período de tratamento, com um marcante efeito de cruzamento de tratamento no segundo

período de 90 dias. A bacteriúria média diminuiu no primeiro período, no grupo tratado com OM-89 (isto é, OM-89/PLA), de 105,2

para 102,7

micróbios/ml contra 105,4

para 104,2

micróbios/ml na população tratada com placebo (isto é, grupo PLA/OM-89) (intergrupo,

p < 0,05); no segundo período, a bacteriúria diminuiu adicionalmente no grupo OM-89/PLA de 102,7

para 101,7

micróbios/ml enquanto

no grupo PLA/OM-89 houve uma acentuada redução de 104,2

para 101,8

micróbios/ml. Em outras palavras, enquanto que a bacteriúria

média diminuiu em cerca de 2,5 potencias (por exemplo, de 105,2

micróbios/ml) nos períodos com tratamento ativo, ela

somente diminuiu em 0,7-1 potencias nos períodos com placebo. Houve uma incidência consideravelmente mais baixa de R-ITUs no

grupo OM-89/PLA (17 de 33 pacientes) em comparação com o grupo PLA/OM-89 (27 de 34 pacientes; intergrupo p < 0,05) e também

uma necessidade menor de antibióticos, mas não de anti-sépticos. A tolerância foi boa, com apenas 6 pequenos eventos adversos

relatados com OM-89 e 5 pequenos eventos adversos com placebo.

Neste estudo relatado por Frey, Obolensky, Wyss, 1986, 64 pacientes de ambulatório sofrendo de ITUs recorrentes foram tratados

em condições duplo-cegas com uma cápsula diária de OM-89 ou placebo durante 3 meses, seguidos por um período de 3 meses de

observação. Disúria, bacteriúria, leucocitúria e consumo de antibióticos (2,7 + 5,9 dias contra 12,1 + 16,9 dias com placebo) ou de

quimioterapêuticos foram relatados como apresentando uma significante redução com OM-89 em comparação com placebo. Os autores

concluíram que "tanto a eficácia curativa na crise aguda e a eficácia consolidativa em evitar recorrências apresentaram um efeito

superior altamente significante de OM-89 em relação ao placebo". Entretanto, existe uma descrição insuficiente da demografia e a

publicação não informa interrupções ou dados ausentes. Embora as significâncias dos parâmetros individuais possam ser questionáveis,

um cálculo no "cenário de pior caso" ainda mostra que a porcentagem de pacientes tratados com OM-89 com uma ou mais ITUs foi de

16,0% (pior caso: N ITU+/NE) comparada a 48,4% com placebo (melhor caso: N ITU+/NT; intergrupo p < 0,05). Em relação à

tolerância, um único caso de exantema alérgico foi observado no grupo OM-8930. (Frey CH, Obolensky W, Wyss H. Treatment of

recurrent urinary tract infections: efficacy of an orally administered biological response modifier. Urol Int 1986 41: 444-6)

Lettgen, 1996 relatou um estudo randomizado aberto em meninas (OM-89=22; nitrofurantoína=18), com idades de 2 a 10 anos.

Foram excluídas as pacientes com obstrução, refluxo vesico-ureteral, pielonefrite ou litíase. O resultado avaliado foi o número de ITUs

inferiores (cistite, cistouretrite) com disúria e cultura positiva. Durante o período de inclusão, todas as pacientes receberam durante 6

meses 1 mg/kg de nitrofurantoína; a seguir, no período ativo de 6 meses elas receberam 1 mg/kg de nitrofurantoína ou 1 cápsula de

OM-89 diariamente. O período ativo foi seguido por um acompanhamento de 6 meses sem tratamento. Os controles foram realizados

por trimestre, mas os dados somente foram registrados por semestre. No grupo nitrofurantoína o número de ITUs foi: 1 de 18, 3 de 15, 4

de 13 por período; enquanto que no grupo OM-89 o número de ITUs foi: 1 de 22, 4 de 20, 3 de 20, respectivamente, ambos

significantemente menos que no período pré-estudo com 35 de 18 e 42 de 22, respectivamente. Não foram observados eventos adversos.

Este estudo sugere equivalência entre os dois esquemas terapêuticos, embora o número de pacientes seja pequeno demais para permitir

quaisquer conclusões sólidas. (Lettgen B. Prevention of recurrent urinary tract infections in female children - OM-89

immunotherapy compared with nitrofurantoin prophylaxis in a randomized pilot study. Current Therapeutic Research 1996

57: 463-75)

Hachen, 1984 comparou dois esquemas de tratamento neste estudo: tratamento combinado OM-89 + antibióticos (M=11, F=6) e

monoterapia OM-89 (M=6, F=3), em 26 pacientes com bexiga neurogênica (paraplégicos, idades 18-48 anos). A duração de tratamento

variou entre 3 e 6 meses. Com o tratamento combinado, a urina se tornou estéril em 6 de 17 casos, melhorou em 7 de 17 casos. Com a

monoterapia, a urina se tornou estéril em 5 de 9 casos e melhorou em 3 de 9 casos. Não foram relatados eventos adversos. (Hachen HJ.

Uro-Vaxom for chronic urinary infections in patients with neurogenic bladder. Experimental report – May 24, 1984)

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Popa et al., 1996 descreveu um estudo aberto multicêntrico em 55 mulheres pós-menopáusicas (idade média 66 + 11 anos) que, além

da terapia usual com 1 cápsula diária de OM-89 durante 90 dias, receberam 3 cursos de 10 dias com OM-89 como reforços. Para o

período pré-estudo, os autores relatam 3,4 + 1,1 ITUs/6 meses contra 1,8 + 1,6 ITUs durante o estudo e 22 de 55 pacientes não tiveram

ITU durante este período. Disúria moderada a grave foi registrada na admissão em 56,6% e no final do período de observação em

15,1% dos pacientes (Figura 16). Um ponto digno de nota é que a terapia de substituição de estrogênio (n=16) não teve aparente

influência sobre o número de ITUs. (Popa G, Lauber D, Rothe H, Rugendorff E. Recurrent postmenopausal urinary tract

infections. Efficacy of oral immunotherapy with E. coli fractions. Munchener Medizinische Wochenschrift 1996 138: 713-

716)

Tammen e Frey, 1988 relataram um estudo aberto de 521 pacientes com R-ITUs (avaliáveis 451, F=365, M=86; idade média 52

anos). OM-89, 1 cápsula por dia, foi administrado durante 3 meses, com um período de acompanhamento de 3 meses adicionais sem

tratamento. Na admissão, o tratamento foi combinado com um antimicrobiano para a ITU presente. Não se registrou recorrência de ITU

em 52,5% dos pacientes. As contagens médias de micróbio caíram de 105,8

para 102,3

micróbios/ml após 3 semanas e após 3 meses,

apresentando uma redução adicional para 101,9

micróbios/ml após 6 meses. Disúria e polaquiúria foram relatadas na admissão por 78%

e 82% dos pacientes, respectivamente, comparadas com 10% e 12% no final do ensaio, respectivamente (final do 6º mês). Segurança:

eventos adversos foram relatados em 4,4% dos casos, causando 2 interrupções do estudo (ver capítulo sobre segurança). (Tammen H,

Frey CH. Behandlung rezidivierender Hamwegsinfekte MIT Uro-Vaxom® Offene Multizenterstudie mit 521 patienten.

Urologe (B) 1988 28: 294-6)

Rugendorff e Uysal, 1997 [30] descrevem uma análise aberta, retrospectiva, de 41 mulheres tratadas com OM-89, 1 cápsula por dia,

durante 90 dias, seguidos por reforços periódicos até 24 meses. Originalmente, a intenção era de comparar com prevenção por

antibiótico em dose baixa, mas foi recrutado um número insuficiente da última. Os autores relatam uma acentuada redução comparada

com a fase pré-ensaio no número de ITUs, a probabilidade das ITUs sendo mais alta após tempo maior sem OM-89. Apesar de uma

exaustiva análise estatística, o número de pacientes é pequeno demais para permitir quaisquer conclusões válidas. Segurança: 10

eventos adversos brandos foram exibidos em 6 de 41 pacientes. (Rugendorff EW, Uysal A Praventionsmassnahmen bei

rezidivierender bakterieller Zystitis der Fraau: Orale Immuntherapie und low-dose - Antibiotikagabe als

LangzeitmaBnahmen. Urologe B 1997 37: 134-9)

Rugendorff, 1992 descreve uma análise aberta, retrospectiva, de 89 mulheres com R-ITUs, classificadas em ITUs inferiores (N=74) ou

superiores (N=15). As pacientes foram tratadas com OM-89, 1 cápsula por dia, somente durante 90 dias (N=71, ITUs superiores e

inferiores) ou seguidas por reforços mensais nos meses 7-9 (N=18, ITUs inferiores). O autor relata uma acentuada redução comparada

com a fase pré-ensaio no número de ITUs, interessantemente, entre as pacientes com ITUs, 30 de 74 pacientes não tiveram ITU durante

o estudo em comparação com somente 1 de 15 pacientes com ITUs superiores (p < 0,05). O autor defende benefício dos tratamentos de

reforço. Segurança: dois pequenos eventos adversos foram relatados. (Rugendorff EW. Immunological therapy of recurrent

urinary tract infections with immunoactive E. coli fractions in women. Int Urogynecol J 1992 3: 179-84)

Número de pacientes com ITUs durante o período do estudo: A porcentagem de pacientes com uma ou mais ITUs durante o

período de ensaio de 6 ou 12 meses (Alloussi et al.) [Eventos/Pacientes NT] com OM-89 foi 38,4% e com Placebo foi 58,3%, isto é,

reduzida em 20,0% (p < 0,001) (para detalhes, ver Figura 18). A relação das probabilidades correspondente a OM-89 : Placebo = 0,44

(0,35 - 0,56). A amostra de ensaios foi homogênea e a análise da sensibilidade por eliminação randômica de ensaios mostrou que estes

resultados não foram influenciados por nenhum estudo em particular (faixa de probabilidades: 0,38 - 0,49).

Considerando-se somente os pacientes que completaram os estudos, a porcentagem de pacientes com uma ou mais ITUs durante o

período de estudo de 6 ou 12 meses [Eventos/Pacientes NE] com OM-89 foi 43,1% e com placebo foi 67,0%, isto é, foi reduzida em

23,9% (p < 0,001). A relação das probabilidades correspondente a OM-89 : Placebo = 0,37 (0,29 - 0,48). Utilizando um método

diferente que também considera o número de ITUs durante o período estudado (Mann-Whitney) e considerando principalmente os

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mesmos ensaios (excluindo: Alloussi et al., 2002, Bichler, 1995 e Hachen, 1990), Huber et al. concluíram recentemente que "a meta-

análise de vários estudos clínicos confirmou que OM-89 constitui uma efetiva profilaxia para infecções de trato urinário".

Podemos concluir, portanto, que OM-89 provou em pacientes com R-ITUs, reduzir o risco de apresentar uma ou mais ITUs em mais de

um terço, comparado com um placebo. (Huber M, Krauter K, Winkelmann G, et al. Immunostimulation by bacterial

components: II. Efficacy studies and meta-analysis of the bacterial extract OM-89. Int J Immunopharmacol 2000 22: 1103-

11)

Bacteriúria no final do estudo: Cinco estudos relataram especificamente sobre a presença de bacteriúria (> 104

ou 105

micróbios/ml,

dependendo dos critérios do estudo) no final do período de estudo (Pisani, 2001; Schulman, 1993 (Re-Anal, 2001); Magassi, 1994;

Hachen, 1990; Frey, 1986). A porcentagem de pacientes com bacteriúria no final do período de estudo de 6 meses [Eventos/pacientes

NT] foi com OM-89 = 11,2% e com placebo = 27,8% (p < 0,001) e a relação de probabilidades correspondente à relação OM-89 :

Placebo = 0,33 (0,21 - 0,51). Considerando-se somente os pacientes que completaram o ensaio [Eventos/pacientes NE], bacteriúria foi

relatada com OM-89 = 13,1% e com Placebo = 31,5% (p < 0,001). Portanto, podemos concluir que em pacientes com R-ITUs, OM-89

provou reduzir o risco de uma bacteriúria no final de um período de 6 meses (3 meses de tratamento e 3 meses de acompanhamento) em

mais da metade, em comparação com placebo (ver Apêndice 8.2).

Coadjuvante ao tratamento antimicrobiano: A maioria dos ensaios combinou OM-89 com uma terapia antibacteriana na admissão

ao tratamento da ITU presente que resulta na consulta. A questão se OM-89 aumenta a eficácia do tratamento antimicrobiano não pode

ser respondida conclusivamente no presente estágio. Pisani e Palla relatam uma significante diferença nos sintomas após um mês de

tratamento com OM-89, comparado com placebo. No estudo de Alloussi et al., o número de pacientes com recorrências de ITU dentro

do primeiro mês (ITT) foi de 14,2% no grupo OM-89 e de 18,8% no grupo placebo; os valores correspondentes na análise PP foram de

11,7% e 20,1%, respectivamente (p < 0,05). (Alloussi S Multicentric: Double-blind, placebo-controlled, randomised clinical

study of Uro-Vaxom) in female patients suffering from recurrent urinary tract infections. Clinical Trial Report 2002) (Pisani

E, Palla R. Double-blind randomized clinicai study of OM-5930 vs. placebo in patients suffering from recurrent urinary tract

infections. Clinical Trial Report 2001)

Uma análise conjunta de quatro ensaios examinando bacteriúrias após 1 semana - 1 mês de tratamento aponta na mesma direção

(bacteriúria positiva, OM-89 = 17,9% [N= 195] contra placebo = 24,2% [N = 190]), porém sem atingir significância (p > 0,1); relação

correspondente de probabilidades OM-89 : Placebo = 0,71 (0,43 - 1,16). Concluindo, estes dados indicam que enquanto o benefício de

OM-89 como um tratamento coadjuvante pode ser questionável em primeira ITU, ela torna-se claramente significante mais tarde, isto é,

ambos em evitar ITUs adicionais e aumentar a eficácia do tratamento antibacteriano em ITUs disseminadas.

(MAGASI P, PANOVICS J, ILLES A, NAGY M Uro-Vaxom and the management of recurrent urinary tract infection in

adults: A randomized multicenter double-blind trial. Eur. Urol 1994; 26: 137-40.)

(HACHEN J. Oral immunotherapy in paraplegic patients with chronic urinary tract infections: A double-blind, placebo-

controlled trial. J. Urol 1990; 143: 759-63.)

(Czerwionka-Szaflarska M, Pawlowska M. Influence of Uro-Vaxom on sigA level in urine in children with recurrent urinary

tract infections. Arch Immunol Ther Exp 1996 44: 195-7)

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O produto URO-VAXOM, cujo princípio ativo é o lisado bacteriano de Escherichia coli, é um agente imunoestimulante.

Em animais foi relatado um efeito protetor contra infecções experimentais, uma estimulação dos macrófagos, linfócitos-B e células

imunocompetente nas placas de Peyer, bem como um aumento do nível de IgA na secreção intestinal.

Em humanos, o URO-VAXOM estimula os linfócitos-T, induz a produção de interferon endógeno e aumenta o nível de s-IgA na urina.

Farmacocinética:

Não há modelos experimentais disponíveis até o momento.

Não há estudos farmacocinéticos disponíveis em humanos. Estudos em animais com extrato de Echerichia coli marcada com C14

mostrou rápida absorção no intestino (Cmax após 4 horas e meia-vida de eliminação plasmática após 33 horas) e recaptação pela placa de

Peyer. Depois disso, as moléculas marcadas foram transferidas para o tecido periférico.

Estudos toxicológicos extensivos não demonstraram qualquer efeito tóxico.

Nos casos de hipersensibilidade ao princípio ativo ou aos constituintes da formulação do produto Uro-Vaxom.

A eficácia e segurança de URO-VAXOM não foi estabelecida em crianças abaixo de 4 anos de idade.

A prescrição de URO-VAXOM deverá ser conduzida em populações, sem co-morbidades ou distúrbios anatômicos do trato

genitourinário, afastando-se outras causas de Infecção do Trato Urinário (ITU) recorrente que possam ser resolvidas com métodos não-

farmacológicos.

Gravidez e lactação

Não há dados clínicos do uso do produto em mulheres grávidas.

Estudos em animais não indicaram efeitos prejudiciais diretos ou indiretos em relação à gravidez, desenvolvimento embrionário ou

fetal, parto e desenvolvimento pós-natal.

Em relação à amamentação, nenhum estudo específico foi realizado e nenhum dado foi relatado, até o momento.

Deve-se ter precaução quando o produto for prescrito a mulheres grávidas ou em mulheres amamentando.

Efeitos na capacidade de dirigir ou operar máquinas

URO-VAXOM é presumido ser seguro e improvável em produzir um efeito sedativo.

Interferência em exames laboratoriais

Não há dados de alteração nos testes laboratoriais, até o momento.

Uso em idosos:

Nenhuma interação medicamentosa é conhecida, até o momento.

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7. CUIDADOS COM O ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

As cápsulas devem ser mantidas em sua embalagem original, na temperatura entre 15ºC e 25º

C. O produto não deve ser armazenado em

temperatura acima de 30ºC.

O prazo de validade do medicamento é de 48 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem

Não use medicamento com prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento em sua embalagem original.

URO-VAXOM®: Cápsula laranja e amarela, opaca, contendo pó bege claro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

- Tratamento preventivo e/ou terapia de consolidação: 1 cápsula ao dia, pela manhã, com estômago vazio, por 3 meses consecutivos.

- Tratamento durante episódios agudos: 1 cápsula ao dia, pela manhã, com o estômago vazio, como co-medicação da terapia

antimicrobiana convencional, até desaparecer os sintomas, entretanto administrar URO-VAXOM por pelo menos 10 dias consecutivos.

A incidência total de efeitos indesejáveis em estudos clínicos foi de 4%. Distúrbios gastrintestinais (diarréia, náusea, dor abdominal),

reações dermatológicas (prurido, exantema), bem como distúrbios generalizados (estado febril) são os relatos mais frequentes.

Em caso de reações cutâneas ou febre, o tratamento deve ser interrompido, uma vez que estes sintomas podem representar reações

alérgicas.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Nenhum caso de superdose é conhecido até o momento. Devido à natureza de URO-VAXOM e aos resultados dos testes de toxicidade

realizados em animais, uma superdose parece ser impossível de ser alcançada.

Em caso de intoxicação ligue para 0800722 6001, se você precisar de mais orientações.