Bula do Ursacol para o Profissional

Ursacol®

Zambon Laboratórios Farmacêuticos Ltda

Comprimido

50mg, 150mg e 300 mg

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

ácido ursodesoxicólico

APRESENTAÇÕES

Comprimidos 50 mg: Embalagem com 20 ou 30 unidades.

Comprimidos 150 mg: Embalagem com 20 ou 30 unidades.

Comprimidos 300 mg: Embalagem com 20 ou 30 unidades.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido contém:

ácido ursodesoxicólico.................................................................................................................................................................................................50 mg

Excipientes: lactose, povidona, crospovidona, estearato de magnésio...................................................................................................q.s.p.1 comprimido

ácido ursodesoxicólico................................................................................................................................................................................150 mg

ácido ursodesoxicólico...............................................................................................................................................................................................300 mg

Excipientes: lactose, povidona, crospovidona, estearato de magnésio....................................................................................................q.s.p.1 comprimido

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE

Este medicamento é indicado para doenças hepato-biliares e colestáticas crônicas nas seguintes situações:

- Dissolução dos cálculos biliares formados por colesterol em pacientes que apresentam colelitíase ou coledocolitíase sem colangite ou colecistite por

cálculos não radiopacos com diâmetro inferior a 1,5 cm, que recusaram a intervenção cirúrgica ou apresentam contraindicações para a mesma, ou que

apresentam supersaturação biliar de colesterol na análise da bile colhida por cateterismo duodenal;

- Tratamento da forma sintomática da cirrose biliar primária;

- Litíase residual do colédoco ou síndrome pós-colecistectomia;

- Dispepsia na vigência de colelitíase ou pós-colecistectomia;

- Discinesias de conduto cístico ou da vesícula biliar e síndromes associadas;

- Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia;

- Terapêutica coadjuvante da litotripsia extracorpórea para a dissolução dos cálculos biliares formados por colesterol em pacientes que apresentam

colelitíase;

- Alterações qualitativas e quantitativas da bile (colestases).

Um ensaio clínico não controlado avaliou o uso de ácido ursodesoxicólico (AUDC) em 42 pacientes com cálculos biliares radiotransparentes. Os

participantes receberam 9 mg/kg/dia de AUDC por 1 ano, com controles radiológicos da dimensão dos cálculos aos 3, 6 e 12 meses de seguimento.

Dissolução completa dos cálculos de colesterol foi reportada em 40% dos casos, com algum grau de dissolução dos cálculos em 73% dos pacientes.

A tolerância foi considerada excelente e nenhum caso de diarreia ocorreu. A melhora da dispepsia e de cólicas abdominais também foi significativa

(p<0,001) durante o tratamento com AUDC (Voirol M, 1983).

O uso de Ursacol®

em doses variadas (3 mg/kg/dia a 16 mg/kg/dia) foi avaliado em um ensaio clínico não controlado, que incluiu 40 indivíduos com

cálculos biliares radiotransparentes. Pacientes com cálculos de até 15 mm foram aleatoriamente divididos em 3 grupos com doses diárias diferentes

de Ursacol®

(3-6 mg/kg/dia, 8-10 mg/kg/dia e 14-16 mg/kg/dia) e acompanhados por 12 meses. Pacientes com cálculos maiores que 15 mm eram

alocados em um grupo a parte, com dose de Ursacol®

de 8-10 mg/kg/dia. Dissolução do cálculo era considerada parcial quando havia redução de no

mínimo 50% em número e diâmetro dos cálculos ao colecistograma. Pacientes tratados por um ano não apresentaram alterações de colesterol ou

triglicérides durante o tratamento e relataram diminuição de cólicas, flatulência e distensão abdominal. Ursacol®

aparentemente se mostrou eficaz

na dissolução de cálculos biliares em vesículas funcionantes com doses que variaram de 5 a 10 mg/kg/dia com baixo índice de efeitos adversos.

Apesar de não haver diferença estatística, o grupo que fez uso de doses mais altas (14-16 mg/kg/dia) mostrou uma tendência a menor taxa de

dissolução dos cálculos em avaliação após 6 e 12 meses de uso de Ursacol®

(Attili A. e cols, 1981).

Ursacol®

melhora prurido e reduz os níveis de transglutaminase glutâmico pirúvica (TGP) e gama-glutamil transferases (GAMA-GT) nas colestases

intrahepáticas.

Em um estudo “crossover” com seguimento de 30 meses envolvendo 10 crianças, o ácido ursodesoxicólico melhorou o prurido em 6 pacientes. Após

12 meses havia redução significativa de GAMA-GT e TGP. (Narkewicz MR. e cols, 1998).

Em um estudo com pacientes com colestase familiar progressiva, 61% dos pacientes apresentaram melhora dos testes hepáticos com uso do ácido

ursodesoxicólico. (Jacquemin E e cols, 2001).

A cirrose biliar primária é uma doença colestática progressiva de causa desconhecida, com provável etiologia autoimune, para a qual não existe

tratamento definitivo até o momento.

Em um estudo clínico controlado, 30 pacientes portadores de cirrose biliar primária foram avaliados com o uso de ácido ursodesoxicólico (AUDC) 10

mg/kg/dia associado ou não a prednisolona 10 mg/dia por 9 meses. Houve redução significativa dos níveis séricos das enzimas hepáticas (alanina

aminotransferase e aspartato aminotransferase), enzimas canaliculares (fosfatase alcalina e gama–glutamil transferase) e de imunoglobulinas nos dois

grupos. Na análise comparativa das biópsias hepáticas realizadas no início e ao final do tratamento, houve melhora histológica significativa (p<0.003)

no grupo que tomou a associação: ácido ursodesoxicólico e prednisolona (Leuschner M. e cols, 1996).

Pacientes portadores de CBP em uso de AUDC na dose de 10mg/kg/dia há pelo menos 6 meses e sem normalização dos níveis séricos de enzimas

hepáticas, canaliculares e imunoglobulinas foram convidados a participar de um estudo multicêntrico randomizado controlado que comparou a

utilização de AUDC nas doses de 10 mg/kg/dia e 20 mg/kg/dia (Van Hoogstraten HJF. e cols, 1998). Sessenta e um pacientes foram incluídos e

divididos em dois grupos de acordo com a dosagem de AUDC a ser administrada diariamente por 6 meses. Foram avaliados sintomas, marcadores

bioquímicos hepáticos e enriquecimento biliar com AUDC. No grupo que tomou a dose de 20mg/kg/dia, houve redução significativa nos valores

séricos de enzimas hepáticas, canaliculares, imunoglobulina M e colesterol. Notou-se ainda um enriquecimento biliar com AUDC de 37% para 46%

no grupo que tomou a dose de 20 mg/kg/dia (p=0.02). Não houve diferenças significativas entre os valores iniciais e finais dos mesmos marcadores

ou enriquecimento biliar entre os pacientes que tiveram a dose de AUDC mantida em 10 mg/kg/dia. Não houve diferença nos relatos de sintomas ou

nos níveis de bilirrubinas entre os grupos (Van Hoogstraten HJF. e cols 1998).

Em um estudo randomizado, controlado com placebo, cento e noventa e dois pacientes foram acompanhados por 2 anos, com realização de biópsia

hepática no início e ao final do estudo (Pares A. e col, 2000). Verificou-se que o uso de AUDC na dose de 14 a 16 mg/kg/dia diminuiu os níveis

séricos de enzimas hepáticas e canaliculares e de colesterol, assim como também houve melhora do prurido, da fadiga e da presença de xantomas.

Observou-se, através da análise histológica, melhora da inflamação portal e da necrose lobular (Pares A. e cols, 2000).

é seguro e indicado na prevenção da progressão da cirrose biliar primária.

Farmacodinâmica

Ursacol®

contém ácido ursodesoxicólico (AUDC), que é um ácido biliar fisiologicamente presente na bile humana, embora em quantidade limitada

(menos de 5% do total de ácidos biliares). Ursacol®

tem ação colerética convertendo a bile litogênica em uma bile não litogênica prevenindo a

formação e favorecendo a dissolução gradativa dos cálculos, porém difere de outros ácidos biliares diidroxilados por não apresentar atividade

citotóxica.

obtém uma dessaturação da bile através de uma redução na absorção e na síntese do colesterol (por inibição da beta-HMG CoA-redutase)

sem interferir na síntese de ácidos biliares. Desta forma, altera a composição da bile de supersaturada para insaturada. Em complemento à

solubilização do colesterol em micelas, promove a formação de complexos de cristais de colesterol líquido, causando sua dispersão em meio aquoso,

o que acelera a remoção do colesterol da vesícula biliar para o interior do intestino, onde é inibida sua absorção, sendo então eliminada, ou seja,

proporciona uma melhora da secreção biliar. Assim, mesmo que a administração de doses elevadas não resulte em concentração de AUDC superior a

60% do total de ácidos biliares, a bile “rica em AUDC” solubiliza o colesterol. Estas várias ações de Ursacol®

combinam-se para alterar a bile dos

pacientes com cálculos biliares, de “precipitadora de colesterol”, para “solubilizadora de colesterol”.

A ação benéfica do Ursacol®

deve-se também, a um balanço positivo na retenção de ácidos biliares hidrofílicos em detrimento de ácidos biliares

hidrofóbicos, os quais podem causar danos celulares levando a lesões do hepatócito, apoptose, necrose hepática e em consequência, à fibrose e à

cirrose. Por suas propriedades, o Ursacol®

inibe competitivamente a absorção ileal desses ácidos biliares hidrofóbicos tóxicos, com estabilização da

membrana do hepatócito.

Por outro lado, a administração crônica de AUDC parece aumentar o transporte canalicular e o fluxo biliar. O AUDC exerce seus efeitos

anticolestáticos através da proteção das membranas da árvore biliar e do estímulo da secreção biliar comprometida, pois reduz as propriedades

detergentes citotóxicas dos sais biliares (litocolato, desoxicolato e quenodesoxicolato), os quais apresentam concentrações elevadas em pacientes com

doenças hepáticas crônicas. A terapia com Ursacol®

determina também, uma melhora dos testes de função hepática (fosfatase alcalina, aspartato

aminotransferase, alanina aminotransferase e gama–glutamil transferase) e dos sintomas de prurido e fadiga.

O mecanismo de ação de Ursacol®

na cirrose biliar primária ainda não é totalmente conhecido. No entanto, o AUDC tem apresentado atividade

imunomoduladora, especialmente nas doenças hepáticas crônicas, pois diminui de forma significante a expressão de antígenos de

histocompatibilidade (HLA classes I e II) nos hepatócitos, pela redução da influência dos ácidos biliares hidrofóbicos com conseqüente redução da

lesão hepatocelular.

Desta forma, são reconhecidos 5 mecanismos de ação para o AUDC:

- Redução da bile hidrofóbica e, portanto, tóxica pela substituição de ácidos biliares hidrofóbicos no “pool” de ácidos biliares;

- Efeito citoprotetor da membrana dos hepatócitos e das células cuticulares dos ductos biliares;

- Ação imunomoduladora;

- Estimulação da secreção biliar;

- Dissolução de cálculos biliares (gallstones).

Dependendo da fisiopatologia da doença hepática, o mecanismo de ação do AUDC pode ser diferente.

Farmacocinética

- Absorção

Cerca de 90% da dose terapêutica é absorvida no intestino delgado por difusão passiva após a administração oral de Ursacol®

. O efeito terapêutico do

AUDC depende de suas concentrações na bile, não sendo os níveis séricos de utilidade clínica. O AUDC pode ser solubilizado e transportado com mais

eficiência em meio moderadamente alcalino, como o do íleo, além de ser rapidamente absorvido por via oral e entrar na via entero-hepática.

Após administração repetida, a concentração do AUDC na bile alcança o equilíbrio dinâmico (steady state) após três meses. No entanto, a

concentração total de AUDC nunca é superior a 60% da concentração total de ácidos biliares, nem mesmo com o uso de doses elevadas. Após

descontinuação da terapia com AUDC, sua concentração diminui rapidamente depois de uma semana para 5 a 10% dos níveis de equilíbrio (steady

state).

A meia-vida biológica do AUDC é de aproximadamente 3,5 a 5,8 dias.

Uma resposta inicial ao tratamento (dissolução dos cálculos biliares) é esperada em um período de 3 a 6 meses de uso contínuo.

- Distribuição

Após a absorção oral, o AUDC é conduzido exclusivamente para o fígado através da circulação porta. Esta extração é tão eficiente que somente

quantidades muito pequenas podem alcançar a circulação. No fígado, é conjugado com os aminoácidos glicina ou taurina e excretado para dentro dos

ductos biliares hepáticos. É concentrado na vesícula e expelido no duodeno junto com a bile durante resposta fisiológica à alimentação. Em

indivíduos sadios, pelo menos 70% do AUDC (não-conjugado) ligam-se às proteínas plasmáticas.

- Metabolismo

O AUDC conjugado com taurina ou glicina é sulfatado tornando-se solúvel em água e eliminado nas fezes. Além da conjugação hepática, o AUDC

não é catabolizado de forma apreciável pelo fígado ou pela mucosa intestinal. Uma pequena parte pode sofrer degradação bacteriana (7-

desidroxilação) a cada ciclo de circulação entero-hepática, transformando-se em ácido 7-cetolitocólico e litocólico, os quais são muito hidrossolúveis

e são eliminados nas fezes. Não existe referência de dano hepático associado com o AUDC usado terapeuticamente.

- Eliminação

Os ácidos biliares são eliminados do corpo quase totalmente por via fecal (95%) depois de sete dias e, apenas uma quantidade residual é eliminada

pela urina (menos de 1%).

Ursacol

é contraindicado nos casos de:

- Hipersensibilidade à substância ativa ou a algum de seus excipientes.

- Úlcera péptica ativa.

- Doença intestinal inflamatória e outras condições do intestino delgado, colon e fígado, que possam interferir com a circulação entero-hepática de

sais biliares (ressecção ileal e estoma, colestase intra e extra hepática, doença hepática severa).

- Cólicas biliares freqüentes.

- Inflamação aguda da vesícula biliar ou trato biliar.

- Oclusão do trato biliar (oclusão do ducto biliar comum ou um ducto cístico).

- Contratilidade comprometida da vesícula biliar.

- Cálculos biliares calcificados radiopacos.

Categoria B: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Durante os primeiros 3 meses de tratamento, os parâmetros de função hepática AST (TGO), ALT (TGP) e gama GT devem ser monitorados pelo

médico a cada 4 semanas e depois a cada 3 meses. Este monitoramento, além de identificar os pacientes respondedores e não respondedores que estão

em tratamento, também permitirá a detecção precoce de uma potencial deterioração hepática, particularmente em pacientes com estágio avançado de

cirrose biliar primária.

Quando usado na dissolução de cálculos biliares de colesterol:

Um pré-requisito para iniciar o tratamento que visa dissolver cálculos vesiculares com o ácido ursodesoxicólico é a sua origem no colesterol. Um

indicador confiável é a sua radiotransparência (transparência aos raios - X).

Os cálculos biliares com grande probabilidade de dissolução são os de pequenas dimensões, numa vesícula biliar funcionante.

Em pacientes sob tratamento de dissolução de cálculos biliares, é adequado verificar a eficácia da droga por meio de colecistografia ou exames

ecográficos a cada 6 meses.

Se não for possível visualizar a vesícula biliar em exames de raio-X, em casos de cálculos biliares calcificados, comprometimento da contratibilidade

da vesícula biliar, ou episódios freqüentes de cólica biliar, Ursacol®

não deve ser utilizado.

Pacientes femininas fazendo uso de Ursacol®

para dissolução de cálculos devem utilizar métodos contraceptivos não-hormonais efetivos, visto que

métodos contraceptivos hormonais podem aumentar a litíase biliar.

No tratamento de cirrose biliar primária em estágio avançado casos muito raros de descompensação de cirrose hepática regrediram parcialmente após

a descontinuidade do tratamento.

Em pacientes com cirrose biliar primária, em raros casos os sintomas clínicos podem piorar no início do tratamento, por exemplo, a coceira pode

aumentar. Neste caso a dose de Ursacol®

deve ser reduzida e gradualmente elevada novamente. A dose deve ser reduzida em caso de diarréia e se

persistir a terapia deve ser descontinuada.

Pacientes com raros problemas hereditários de intolerância a galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose galactose, não devem

tomar este medicamento.

Ácido ursodesoxicóliconão tem influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Uso em idosos

Devem-se seguir as orientações gerais descritas para o medicamento, salvo em situações especiais.

Gravidez e lactação

Estudos em animais não demonstraram influências no uso de ácido ursodesoxicólico na fertilidade. Dados humanos quanto aos efeitos na fertilidade

durante o tratamento com ácido ursodesoxicólico não estão disponíveis. Não há dados quanto ao uso de ácido ursodesoxicólico, particularmente em

mulheres grávidas. Experimentos com animais demonstraram toxicidade reprodutiva durante os estágios iniciais da gravidez.

Por motivos de segurança, não devem ser tratadas mulheres grávidas a não ser que seja claramente necessário com Ursacol®

.

Mulheres em idade fértil só devem ser tratadas se estiverem usando métodos contraceptivos não-hormonais ou anticoncepcionais orais com baixo teor

de estrógenos. Contudo pacientes fazendo uso de Ursacol®

para dissolução de cálculos devem utilizar métodos contraceptivos não-hormonais

efetivos, visto que métodos contraceptivos hormonais orais podem aumentar a litíase biliar. Uma gravidez em curso deve ser descartada, antes de

iniciar o tratamento. De acordo com os poucos casos documentados de mulheres que estejam amamentando, os níveis de ácido ursodesoxicólico no

leite são muito baixos e provavelmente não haverá reações adversas nas crianças que estão recebendo leite materno.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Ursacol

não deve ser usado com drogas que inibem a absorção intestinal de ácidos biliares, como a colestiramina, colestipol ou antiácidos à base de

alumínio. Se o uso destas substâncias for necessário devem ser tomadas ao menos 2 horas antes ou após Ursacol

.

Estrogênios, contraceptivos orais e agentes redutores de lipídios (como o clofibrato) aumentam a secreção hepática de colesterol, o que pode causar a

formação de cálculos de colesterol e, portanto, podem ser prejudiciais no que se refere à ação do ácido ursodesoxicólico no tratamento de cálculos

biliares.

O ácido ursodesoxicólico pode afetar a absorção da ciclosporina pelos intestinos, podendo desta forma ser necessário ajustar a dose com base nos

níveis de ciclosporina.

Em casos isolados Ursacol

pode reduzir a absorção de ciprofloxacina.

Em um estudo clínico realizado em voluntários saudáveis utilizando ácido ursodesoxicólico (500 mg/dia) e rosuvastatina (20 mg/dia)

concomitantemente, resultou em uma leve elevação nos níveis de plasma da rosuvastatina. A relevância clínica desta interação também no que diz

respeito a outras estatinas é desconhecida. O ácido ursodesoxicólico tem demonstrado redução nos picos de concentração plasmática (Cmáx) e na área

sob a curva (AUC) de um antagonista de cálcio nitredipina, em voluntários sadios. O monitoramento do resultado do uso simultâneo de nitredipina e

ácido ursodesoxicólico é recomendado. Um aumento na dose de nitredipina pode ser necessário.

Uma interação com a redução do efeito terapêutico de dapsona foi reportado. Estas observações em conjunto com achados de estudos in vitro podem

indicar um potencial de ácido ursodesoxicólico induzir enzimas do citocrormo p450 3A. Esta indução, contudo, não tem sido observada em um

estudo bem desenhado de interações com budesonida que é um conhecido substrato de citocromo p450 3A.

Alterações de exames laboratoriais

altera alguns exames laboratoriais, por isso, caso precise realizar exames, informe ao seu médico que está fazendo uso de Ursacol

Recomenda-se que ao iniciar tratamentos a longo prazo, seja feito um controle das transaminases, da fosfatase alcalina e da gama-glutamil transferase

(GAMA-GT).

Interações com alimentos

Até o momento não foi relatada interação entre Ursacol

e alimentos.

Ursacol®

é válido por 24 meses para todas as apresentações.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15º C e 30º C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

apresenta-se sob a forma de comprimidos brancos, circulares e planos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A disponibilidade de apresentações de 50, 150 e 300 mg permite que se adote diferentes esquemas posológicos de acordo com cada indicação clínica

específica. Todos estes esquemas posológicos ficam facilitados ajustando as administrações de comprimidos de 50, 150 e 300 mg de acordo com a

dose diária total.

Para uso prolongado, com o intuito de se reduzir as características litogênicas da bile, a posologia média é de 5 a 10 mg/kg/dia. Na maior parte desses

casos, a posologia média fica entre 300 e 600 mg (após e durante as refeições e à noite). Para se manter as condições ideais para dissolução de

cálculos já existentes, a duração do tratamento deve ser de pelo menos 4 a 6 meses, podendo chegar a 12 meses ou mais, ininterruptamente e deve ser

prosseguido por 3 a 4 meses após o desaparecimento comprovado radiologicamente ou ecograficamente dos mesmos cálculos. O tratamento não deve,

entretanto, superar dois anos. Nas síndromes dispépticas e na terapia de manutenção, geralmente são suficientes doses de 300 mg por dia, divididas

em 2 a 3 administrações. Estas doses podem ser modificadas a critério médico, particularmente considerando-se a ótima tolerabilidade do produto,

que permite de acordo com cada caso adotar doses sensivelmente maiores. Em pacientes em tratamento para dissolução de cálculos biliares é

importante verificar a eficácia do medicamento mediante exames colecistográficos a cada 6 meses.

Na terapêutica coadjuvante da litotripsia extracorpórea, o tratamento prévio com ácido ursodesoxicólico aumenta os resultados da terapêutica

litolítica. As doses de ácido ursodesoxicólico devem ser ajustadas a critério médico, sendo em média de 600 mg ao dia.

Na cirrose biliar primária as doses podem variar de 10 a 16 mg/kg/dia, de acordo com os estágios da doença (I, II, III e IV) ou a critério médico.

É recomendado realizar acompanhamento dos pacientes através de testes de função hepática e dosagem de bilirrubinas.

A dose diária deve ser administrada em 2 ou 3 vezes, dependendo da apresentação utilizada, após as refeições. Poderá ser administrada a metade da

dose diária após o jantar. Ingerir os comprimidos com um copo de água.

Quando o paciente esquecer-se de tomar o medicamento no horário de costume, deverá administrá-lo imediatamente caso não esteja muito próximo

da dose subsequente.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

A avaliação dos efeitos indesejáveis são baseados em dados de frequência.

Reação comum (>1/100 e <1/10): relatos de fezes pastosas e diarreia.

Reação muito rara (<1/10.000): severa dor abdominal superior direita durante tratamento de cirrose biliar primária; descompensação hepática foi

observada em terapia de estágios avançados de cirrose biliar primária que regrediu parcialmente após a descontinuidade do tratamento; urticária;

calcificação de cálculos.

Notificação de Evento Adverso

Para a avaliação contínua da segurança do medicamento é fundamental o conhecimento de seus eventos adversos. Notifique qualquer evento adverso

ao SAC Zambon (0800 017 70 11 ou www.zambon.com.br).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para

a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.