Bula do Valium para o Profissional

Valium®

(diazepam)

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Comprimidos

5 mg e 10 mg

1

Valium

Roche

diazepam

Ansiolítico e Miorrelaxante

APRESENTAÇÕES

Comprimidos de 5 e 10 mg. Caixa com 20 ou 30 comprimidos.

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Princípio ativo: 7 cloro 1,3 diidro 1 metil 5 fenil 2H 1,4 benzodiazepina 2 ona (diazepam).

Excipientes:

5 mg: lactose, amido de milho, óxido de ferro amarelo e estearato de magnésio.

10 mg: lactose, amido de milho, índigo carmim e estearato de magnésio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Valium®

está indicado para alívio sintomático da ansiedade, tensão e outras queixas somáticas ou psicológicas

associadas com a síndrome da ansiedade. Pode também ser útil como coadjuvante no tratamento da ansiedade ou

agitação associada a desordens psiquiátricas.

O Valium®

é útil no alívio do espasmo muscular reflexo devido a traumas locais (lesão, inflamação). Pode ser

igualmente usado no tratamento da espasticidade devida a lesão dos interneurônios espinhais e supra espinhais tal como

ocorre na paralisia cerebral e paraplegia, assim como na atetose e na síndrome rígida.

Os benzodiazepínicos são indicados apenas para desordens intensas, desabilitantes ou para dores extremas.

Síndrome da ansiedade

O uso de diazepam melhora os sintomas de agorafobia e ansiedade. A dose recomendada é de 2 a 10 mg administrada

duas a quatro vezes ao dia (Prod Info Valium(R), 1999). A eficácia é mantida mesmo com o tratamento prolongado

durante vários anos.1,2,3

Em estudo que envolvia 228 pacientes, duplo–cego, com placebo, o tratamento com diazepam

na dose de 2 mg, três vezes ao dia, e 4 mg, à noite, foi superior ao placebo no alívio dos sintomas da ansiedade.4

Quando comparada ao diazepam, a terapêutica com alprazolam é igualmente eficaz no tratamento de ansiedade dos

pacientes ambulatoriais.5,6,7,8,9

Entretanto, a incidência de sedação é maior com o alprazolam.6,8,10

O bromazepam é tão eficaz quanto o diazepam como ansiolítico em pacientes com neurose de ansiedade.11,12,13,14

Entretanto, há relatos que sugerem a superioridade do bromazepam.14,15

Acredita-se que o bromazepam é mais

específico como ansiolítico, quando comparado ao diazepam13,16

e, portanto, mais eficaz.

A superioridade de eficácia do diazepam sobre a buspirona no tratamento de ansiedade crônica foi reportada.17,18

Quanto ao lorazepam, alguns estudos indicam que a eficácia de diazepam é superior19,20,21,22,23

, enquanto outros relatam

a superioridade de lorazepam.20,24,25

Espasmos musculares

A terapêutica com diazepam é indicada e eficaz como adjuvante no tratamento de espasmos musculares causados por

reflexo à patologia local, como inflamação ou trauma, espasticidade causada por lesões de neurônio motor ou atetose26,27

e, também, para alívio da espasticidade na esclerose múltipla e lesões medulares. Porém, poderá ocorrer tolerância

sendo necessária a alternância de doses e/ou modificação da terapêutica.

Delirium tremens – abstinência de álcool

2

A administração de benzodiazepínicos é eficaz no tratamento da abstinência, pois reduz a severidade e a incidência de

convulsões e delírio.28

Alguns clínicos preferem diazepam, por causa de sua meia-vida longa e a possibilidade de

retirada mais branda.29,30,31

O uso de alprazolam foi tão efetivo quanto o diazepam no tratamento da abstinência de álcool.32

Abstinência de benzodiazepínicos

A administração de diazepam para desintoxicação de pacientes com uso abusivo de outros benzodiazepínicos tem sido

eficaz.33

Referências bibliográficas

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10. Cohn JB: Multicenter double-blind efficacy and safety study comparing alprazolam, diazepam and placebo in clinically anxious

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3

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Ther 1984; 36:527-533.

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Diazepam faz parte do grupo dos benzodiazepínicos que possuem propriedades ansiolíticas, sedativas, miorrelaxantes,

anticonvulsivantes e efeitos amnésicos.

Sabe-se atualmente que tais ações são devidas ao reforço da ação do ácido gama-aminobutírico (GABA), o mais

importante inibidor da neurotransmissão no cérebro.

Farmacocinética

Absorção

Diazepam é rápida e completamente absorvido no trato gastrintestinal após administração oral, atingindo a concentração

plasmática máxima após 30 - 90 minutos.

Distribuição

Diazepam e seus metabólitos possuem alta ligação às proteínas plasmáticas (diazepam 98%). Eles atravessam as

barreiras hematoencefálica e placentária e são também encontrados no leite materno em concentrações que equivalem a,

aproximadamente, um décimo da concentração sérica materna (vide item “Gestação e lactação”). O volume de

distribuição no estado de equilíbrio é de 0,8 – 1,0 L/kg. A meia-vida de distribuição é de até três horas.

Metabolismo

Diazepam é principalmente metabolizado em substâncias farmacologicamente ativas, como o nordiazepam (N-

desmetildiazepam), temazepam (hidroxidiazepam) e oxazepam.

O metabolismo oxidativo de diazepam é mediado pelas isoenzimas CYP3A e CYP2C19. Oxazepam e temazepam são

posteriormente conjugados ao ácido glicurônico.

Eliminação

O declínio da curva de concentração plasmática/tempo do diazepam após administração oral é bifásica: uma fase de

distribuição inicial rápida e intensa, com uma meia-vida que pode chegar a três horas e uma fase de eliminação terminal

prolongada (meia-vida de até 48 horas).

A meia-vida de eliminação terminal do metabólito ativo nordiazepam é de, aproximadamente, 100 horas, dependendo

da idade e da função hepática. Diazepam e seus metabólitos são eliminados principalmente pela urina (cerca de 70%),

predominantemente sob a forma conjugada. O clearance de diazepam é de 20 - 30 mL/min.

Farmacocinética em condições clínicas especiais

A meia-vida de eliminação pode ser prolongada nos idosos e nos pacientes com comprometimento hepático, devendo-se

lembrar que a concentração plasmática pode, em consequência, demorar para atingir o estado de equilíbrio dinâmico

("steady-state"). Na insuficiência renal, a meia-vida do diazepam não é alterada.

Segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

O potencial carcinogênico de diazepam oral foi estudado em várias espécies roedoras.

Aumento na incidência de tumores hepatocelulares ocorreu em camundongos machos. Não houve aumento significativo

na incidência de tumores em camundongos fêmeas, ratos, hamsters ou outros roedores.

Mutagenicidade

Um número de estudos proporcionou uma fraca evidência de um potencial mutagênico, em altas concentrações, que estão,

entretanto, acima das doses terapêuticas em seres humanos.

Prejuízo da fertilidade

Estudos reprodutivos em ratos mostraram diminuições no número de gestações e no número de sobreviventes da prole,

seguindo administração de doses orais de 100 mg/kg/dia, antes e durante o cruzamento e por toda a gestação e lactação.

4

Teratogenicidade

Diazepam foi considerado teratogênico em camundongos em níveis de dose de 45 - 50 mg/kg, 100 mg/kg e 140

mg/kg/dia, assim como em hamsters, em 280 mg/kg. No entanto, essa droga não se mostrou teratogênica em 80 e 300

mg/kg/dia, em ratos, e em 20 e 50 mg/kg/dia, em coelhos (vide item “Gestação e lactação”).

Valium®

não deve ser administrado a pacientes com hipersensibilidade aos benzodiazepínicos ou a qualquer excipiente

do produto, glaucoma de ângulo agudo, insuficiência respiratória grave, insuficiência hepática grave, síndrome da

apneia do sono ou miastenia gravis. Benzodiazepínicos não são recomendados para tratamento primário de doença

psicótica. Eles não devem ser usados como monoterapia na depressão ou ansiedade associada com depressão, pela

possibilidade de ocorrer suicídio nesses pacientes.

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos de idade.

Uso concomitante de álcool/depressores SNC

O uso concomitante de Valium®

com álcool e/ou depressores do SNC deve ser evitado. Essa utilização concomitante

tem potencial para aumentar os efeitos clínicos de Valium®

, incluindo possivelmente sedação grave, depressão

cardiovascular e/ou respiratória clinicamente relevantes (vide item “Interações medicamentosas”).

Histórico médico de abuso de álcool ou drogas

Valium®

deve ser usado com muita cautela em pacientes com história de alcoolismo ou dependência de drogas.

deve ser evitado em pacientes com dependência de depressores do SNC, incluindo álcool. Uma exceção à

dependência de álcool é o gerenciamento das reações agudas de retirada.

São recomendadas doses menores para pacientes com insuficiência respiratória crônica, por causa do risco de depressão

respiratória.

Devem ser usadas pequenas doses em pacientes idosos e debilitados.

Devem ser observadas as precauções usuais no caso de pacientes com comprometimento da função renal ou hepática.

Para efeitos na capacidade de dirigir vide item “Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículo e operar máquinas”.

Para advertências sobre dependência, abstinência e ansiedade de rebote, vide item “Abuso e dependência”.

Reações psiquiátricas e “paradoxais”: reações psiquiátricas como inquietude, agitação, irritabilidade, agressividade,

ilusão, raiva, pesadelos, alucinações, psicoses, comportamento inadequado e outros efeitos adversos comportamentais

podem ocorrer com o uso de benzodiazepínicos. Quando isso acontece, deve-se descontinuar o uso da droga. Esses

efeitos são mais prováveis em crianças e idosos.

Amnésia: deve-se ter em mente que os benzodiazepínicos podem induzir a amnésia anterógrada, que pode ocorrer com

o uso de doses terapêuticas, com aumento do risco em doses maiores. Efeitos amnésicos podem estar associados com

comportamento inapropriado.

Tolerância: pode ocorrer alguma redução na resposta aos efeitos dos benzodiazepínicos, após uso repetido de Valium®

,

por período prolongado.

: pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose (a deficiência Lapp de lactase ou má

absorção de glicose-galactose) não devem tomar esta medicação e deverão falar com o médico, pois Valium®

possui

lactose em sua composição.

Pacientes pediátricos

Os benzodiazepínicos não devem ser administrados em crianças sem confirmação cuidadosa da indicação. A duração do

tratamento deve ser a menor possível. Uma vez que a segurança e eficácia em pacientes pediátricos com idade inferior a 6

5

meses não foram estabelecidas, Valium®

deverá ser utilizado neste grupo etário com extrema cautela e somente quando

outras alternativas terapêuticas não estiverem disponíveis.

Pacientes sob uso de Valium®

devem ser alertados quanto à realização de atividades perigosas que requeiram grande

atenção como operar máquinas perigosas ou dirigir veículos. Devem ser igualmente alertados sobre o consumo

concomitante de bebidas alcoólicas, pois pode ocorrer potencialização dos efeitos indesejáveis de ambas as drogas.

Quando existe insuficiência cardiorrespiratória, deve se ter em mente que sedativos como Valium®

podem acentuar a

depressão respiratória. Entretanto, o efeito sedativo pode, ao contrário, ter efeito benéfico ao reduzir o esforço respiratório

de certos pacientes. Na hipercapnia severa crônica, Valium®

só deve ser administrado caso os benefícios potenciais

superem os riscos.

Abuso e dependência

Dependência: o uso de benzodiazepínicos e similares pode levar ao desenvolvimento de dependência física ou psíquica

(vide item “Reações adversas”). O risco de dependência aumenta com a dose e duração do tratamento. É maior também

nos pacientes predispostos, com história de abuso de drogas ou álcool. No sentido de minimizar o risco de dependência,

os benzodiazepínicos só devem ser prescritos após cuidadosa avaliação quanto à indicação e devem ser administrados

por período de tempo o mais curto possível. A continuação do tratamento, quando necessária, deve ser acompanhada

bem de perto. A duração prolongada do tratamento só se justifica após avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios.

Abstinência: quando ocorre dependência física, a retirada abrupta do tratamento será acompanhada de sintomas de

abstinência. O início dos sintomas de abstinência é variável, durando poucas horas a uma semana ou mais. Podem

ocorrer cefaleia, dores musculares, ansiedade extrema, tensão, inquietude, confusão e irritabilidade. Em casos graves,

podem ocorrer sintomas como despersonalização, desrealização, hiperacusia, dormência e sensibilidade nas

extremidades, hipersensibilidade à luz, ao barulho e ao contato físico, alucinações ou convulsões. Na ocorrência de

sintomas de abstinência, são necessários acompanhamento médico bem próximo e apoio para o paciente. A interrupção

abrupta deve ser evitada, e um esquema de retirada gradual deve ser adotado.

Ansiedade de rebote: uma síndrome transitória com sintomas que levaram ao tratamento com Valium

recorre com

maior intensidade. Isso pode acontecer com a descontinuação do tratamento. Pode ser acompanhada de outras reações,

incluindo alterações de humor, ansiedade e inquietude. Como o risco de abstinência e rebote é maior quando a

descontinuação do tratamento é abrupta, é recomendado que a dosagem seja reduzida gradualmente.

Até o momento, não há informações de que Valium

(diazepam) possa causar doping.

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem

orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não foi estabelecida segurança para uso de diazepam durante a gravidez. O diazepam e seus metabólitos atravessam a

barreira placentária. Um aumento do risco de malformação congênita associada aos benzodiazepínicos durante o

primeiro trimestre de gravidez tem sido sugerido. Uma revisão dos efeitos adversos relatados espontaneamente não

mostrou maior incidência que os esperados na população não tratada. Benzodiazepínicos devem ser evitados durante a

gravidez a menos que não exista outra alternativa mais segura. Antes de se administrar Valium®

durante a gravidez,

especialmente durante o primeiro trimestre, os possíveis riscos para o feto (assim como com qualquer outra droga)

devem ser pesados contra o benefício terapêutico esperado para a mãe.

Administração contínua de benzodiazepínicos durante a gravidez pode levar à hipotensão, redução da função

respiratória e hipotermia no recém-nascido. Sintomas de abstinência no recém-nascido têm sido ocasionalmente

descritos com esta classe terapêutica. São recomendados cuidados especiais quando o Valium®

for administrado durante

o trabalho de parto, pois uma única dose alta pode produzir irregularidades na frequência cardíaca fetal e hipotonia,

dificuldade de sucção, hipotermia e depressão respiratória moderada no neonato. Antes da decisão de administrar

durante a gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre - como deveria ocorrer sempre com outras

drogas - os possíveis riscos para o feto devem ser comparados com os benefícios terapêuticos esperados para a mãe.

Deve-se lembrar que o sistema enzimático envolvido no metabolismo da droga não está completamente desenvolvido no

recém-nascido (especialmente nos prematuros).

Como Valium®

passa para o leite materno, não deve ser administrado em pacientes que estejam amamentando.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículo e operar máquinas

6

Sedação, amnésia, redução da capacidade de concentração e da força muscular podem prejudicar a capacidade de dirigir

Interações farmacocinéticas fármaco-fármaco (FFI)

O metabolismo oxidativo de diazepam, levando à formação de N-desmetildiazepam, de 3 hidroxidiazepam

(temazepam) e de oxazepam, é mediado pelas isoenzimas CYP2C19 e CYP3A do citocromo P450. Como demonstrado

por estudo in vitro, a reação de hidroxilação é realizada principalmente pela isoforma CYP3A, enquanto a N-

desmetilação é mediada por ambas, CYP3A e CYP2C19. Resultados de estudos in vivo, em voluntários humanos,

confirmaram as observações in vitro.

Em consequência, substratos, que são moduladores do CYP3A e/ou do CYP2C19, podem potencialmente alterar a

farmacocinética do diazepam. Drogas como cimetidina, cetoconazol, fluvoxamina, fluoxetina e omeprazol, que são

inibidoras do CYP3A ou do CYP2C19, podem aumentar e prolongar a sedação.

Existem relatos de que a eliminação metabólica de fenitoína é afetada pelo diazepam.

Tem sido descrito que a administração concomitante de cimetidina (mas não ranitidina) retarda o clearance do

diazepam. Todavia, não existem interferências com os antidiabéticos, anticoagulantes e diuréticos comumente

utilizados.

O uso simultâneo com levodopa pode diminuir o efeito terapêutico da levodopa.

Cisaprida pode levar ao aumento temporário de efeito sedativo dos benzodiazepínicos administrados via oral por causa

da absorção mais rápida.

Para advertências de outros depressores do sistema nervoso central, incluindo o álcool, vide item “Superdose”.

Interações farmacodinâmicas fármaco-fármaco (FFI)

Efeitos aumentados sobre a sedação, respiração e hemodinâmica podem ocorrer quando Valium®

é coadministrado com

outros medicamentos de ação central, como antipsicóticos/neurolépticos, tranqüilizantes/ansiolíticos/sedativos,

antidepressivos, hipnóticos, anticonvulsivantes, analgésicos narcóticos, anestésicos e anti-histamínicos sedativos ou

álcool.

O álcool deve ser evitado em pacientes que recebem Valium®

.

Valium®

deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Prazo de validade

Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os comprimidos de Valium

possuem formato cilíndrico biplanar. Os comprimidos de 5 mg são de cor amarelo pálido

e os de 10 mg são de cor azul pálido a azul claro.

não possui características organolépticas marcantes que permitam sua diferenciação em relação a outros

comprimidos.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no

esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dose padrão: para se obter efeito ótimo, a posologia deve ser individualizada. O tratamento deve ser iniciado com a

menor dose apropriada eficaz para a condição particular.

Doses orais usuais para adultos: dose inicial: 5 -10 mg. Dependendo da gravidade dos sintomas, 5 - 20 mg/dia. Cada

dose oral para adultos não deve normalmente ser superior a 10 mg.

Duração do tratamento: a duração do tratamento deve ser a menor possível (vide item “Abuso e dependência”). O

paciente deve ser reavaliado regularmente quanto à necessidade de se continuar o tratamento, especialmente no paciente

assintomático. O tratamento não deve exceder dois a três meses, incluindo o período de retirada progressiva. A extensão

além desse limite poderá ser feita após reavaliação da situação. É útil informar ao paciente quando o tratamento for

iniciado que o mesmo terá duração limitada e explicar como a dose será progressivamente reduzida. Além disso, é

importante que o paciente seja alertado sobre a possibilidade do fenômeno de rebote, para minimizar a ansiedade sobre

tais sintomas, caso eles ocorram durante a retirada. Existem evidências de que, no caso de benzodiazepínicos de curta

duração, o fenômeno de retirada pode se manifestar no intervalo entre as doses, especialmente quando a posologia é

alta. No caso de benzodiazepínicos de longa duração, como o diazepam, é importante prevenir quando se trocar para um

benzodiazepínico de curta duração, pois podem ocorrer sintomas de abstinência.

Instruções para dosagens especiais

Pacientes idosos

Pacientes idosos devem receber doses menores. Esses pacientes devem ser acompanhados regularmente no início do

tratamento para minimizar a dosagem e/ou frequência de administração, para prevenir superdose causada pelo acúmulo.

Pacientes com distúrbios da função hepática

Pacientes com distúrbios hepáticos podem apresentar meia-vida de eliminação mais prolongada e, por isso, devem

receber doses menores.

Valium®

deve ser administrado por via oral.

Os comprimidos podem ser divididos em partes iguais para facilitar a dosagem.

Os efeitos colaterais mais comumente citados são: cansaço, sonolência e relaxamento muscular; em geral, estão

relacionados com a dose administrada. Esses efeitos ocorrem predominantemente no início do tratamento e geralmente

desaparecem com a administração prolongada.

Distúrbios do sistema nervoso: ataxia, disartria, fala enrolada, dor de cabeça, tremores, tontura. Amnésia anterógrada

pode ocorrer com doses terapêuticas, sendo que o risco aumenta com doses maiores. Efeitos amnésicos podem estar

associados com comportamento inapropriado.

Distúrbios psiquiátricos: reações paradoxais como inquietude, agitação, irritabilidade, agressividade, delírios, raiva,

pesadelos, alucinações, psicoses, comportamento anormal e outros efeitos comportamentais podem ocorrer com o uso

de benzodiazepínicos. Quando isso ocorre, deve-se descontinuar o uso da droga. Esses efeitos são mais prováveis em

crianças e idosos.

Confusão, pobreza emocional, alerta diminuído, depressão, libido aumentada ou diminuída.

O uso crônico (mesmo em doses terapêuticas) pode levar ao desenvolvimento de dependência física. O risco é mais

pronunciado em pacientes que recebem tratamento prolongado e/ou com doses elevadas e, particularmente, em

pacientes predispostos com antecedentes pessoais de alcoolismo ou abuso de drogas. Uma vez que a dependência física

aos benzodiazepínicos se desenvolve, a descontinuação do tratamento pode ser acompanhada de sintomas de abstinência

ou fenômeno de rebote (vide item “Abuso e dependência”).

Tem sido relatado abuso de benzodiazepínicos (vide item “Abuso e dependência”).

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Lesões, envenenamento e complicações de procedimentos: existem relatos de quedas e fraturas em pacientes sob uso

de benzodiazepínicos. O risco é maior em pacientes recebendo, concomitantemente, sedativos (incluindo bebidas

alcoólicas) e em pacientes idosos.

Distúrbios gastrintestinais: náuseas, boca seca ou hipersalivação, constipação e outros distúrbios gastrintestinais.

Distúrbios oculares: diplopia, visão turva.

Distúrbios vasculares: hipotensão, depressão circulatória.

Exames: frequência cardíaca irregular, transaminases aumentadas muito raramente, aumento da fosfatase alcalina

sanguínea.

Distúrbios renais e urinários: incontinência, retenção urinária.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: reações cutâneas.

Distúrbios do ouvido e do labirinto: vertigem.

Cardiopatias: insuficiência cardíaca, incluindo parada cardíaca.

Distúrbios respiratórios: depressão respiratória, incluindo insuficiência respiratória.

Distúrbios hepatobiliares: muito raramente icterícia.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.