Bula do Varfarina Sódica para o Profissional

varfarina sódica

União Química Farmacêutica Nacional S.A

Comprimido

5 mg

1

Medicamento genérico, Lei nº 9.787, de 1999.

IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES

Comprimido 5 mg: embalagem contendo 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido contém:

varfarina sódica......................................................................................................................................................................5 mg

Excipientes: amido, lactose monoidratada, corante vermelho ponceau 4R e estearato de magnésio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

A varfarina sódica é indicada para a prevenção primária e secundária do tromboembolismo venoso, na prevenção do embolismo

sistêmico em pacientes com prótese de válvulas cardíacas ou fibrilação atrial e na prevenção do acidente vascular cerebral, do infarto

agudo do miocárdio e da recorrência do infarto. Os anticoagulantes orais também estão indicados na prevenção do embolismo

sistêmico em pacientes com doença valvular cardíaca.

Fibrilação atrial (FA)

Em cinco estudos clínicos prospectivos, randomizados e controlados, envolvendo 3.711 pacientes com FA não reumática, a varfarina

sódica reduziu significativamente o risco de tromboembolismo sistêmico, incluindo acidente vascular cerebral (ver Tabela 1). A

redução do risco variou de 60% a 86% em todos os estudos clínicos, exceto em um (CAFA: 45%), que foi interrompido

prematuramente devido aos resultados positivos publicados de dois desses estudos. A incidência de sangramentos importantes nesses

estudos clínicos variou de 0,6 a 2,7% (vide Tabela 1). (1, 2, 3, 4, 5)

Tabela 1: Estudos clínicos sobre a varfarina sódica em pacientes com FA não reumática. *

Estudo

Nº de pacientes

PTR RNI

Tromboembolismo Sangramento importante

(%)

Pacientes

tratados

com

varfarina

controles

Redução

do risco

Valor de p

AFASAK(1)

335 336 1,5-2,0 2,8-4,2 60 0,027 0,6 0,0

SPAF(2)

210 211 1,3-1,8 2,0-4,5 67 0,01 1,9 1,9

BAATAF(3)

212 208 1,2-1,5 1,5-2,7 86 < 0,05 0,9 0,5

CAFA(4)

187 191 1,3-1,6 2,0-3,0 45 0,25 2,7 0,5

SPINAF(5)

260 266 1,2-1,5 1,4-2,8 79 0,001 2,3 1,5

*Todos os resultados dos estudos com a varfarina versus controle se basearam na análise por intenção-de-tratar; incluíram acidente

vascular cerebral sistêmico e tromboembolismo sistêmico e excluíram acidente vascular cerebral hemorrágico e ataque isquêmico

transitório.

PTR = (prothrombin ratio, relação de protrombina); RNI = Razão (ou Índice) de Normalização Internacional

Estudos em pacientes com FA e estenose mitral sugerem um benefício anticoagulante com o uso de varfarina sódica.

Infarto do miocárdio

O estudo WARIS (Estudo de Recidiva de Infarto com varfarina) foi um estudo duplo-cego, randomizado, envolvendo 1.214 pacientes,

em duas a quatro semanas após o infarto, tratados com varfarina até uma RNI-alvo de 2,8 a 4,8. O desfecho primário foi uma

combinação entre a mortalidade total e a recidiva de infarto. Foi avaliado um desfecho secundário de eventos vasculares cerebrais. O

tempo médio de acompanhamento dos pacientes foi de trinta e sete meses. Os resultados de cada desfecho separadamente, incluindo

uma análise de morte vascular, são apresentados na Tabela 2. (6)

Tabela 2: Análise dos desfechos de eventos separados.

Evento varfarina (N=607) Placebo (N=607) RR (IC 95%) % Redução do Risco

(valor de p)

Acompanhamento

total pacientes-ano

2.018 1.944

Mortalidade total

morte vascular

94 (4,7/100 pa)

82 (4,1/100 pa)

123 (6,3/100 pa)

105 (5,4/100 pa)

0,76 (0,60, 0,97)

0,78 (0,60, 1,02)

24 (p=0,030)

22 (p=0,068)

Recidiva de IM 82 (4,1/100 pa) 124 (6,4/100 pa) 0,66 (0,51, 0,85) 34 (p=0,001)

Evento vascular

cerebral

20 (1,0/100 pa) 44 (2,3/100 pa) 0,46 (0,28, 0,75) 54 (p=0,002)

RR = Risco relativo; Redução do risco = (1-RR); IC = Intervalo de confiança; IM = Infarto do miocárdio; pa = pacientes-ano.

2

Válvulas cardíacas mecânicas e bioprotéticas

Em um estudo prospectivo, randomizado, aberto e de controle positivo, envolvendo 254 pacientes com válvulas cardíacas mecânicas e

protéticas, o intervalo sem ocorrência de tromboembolismo foi considerado significantemente maior nos pacientes tratados com

varfarina sódica isoladamente, em comparação aos pacientes tratados com a associação dipiridamol/ácido acetilsalicílico (p<0,005) e

pentoxifilina/ácido acetilsalicílico (p<0,05) (ver Tabela 3). (7)

Tabela 3 - Estudo clínico prospectivo, randomizado, aberto e de controle positivo, de varfarina sódica em pacientes com válvulas

cardíacas mecânicas protéticas.

Evento

Pacientes tratados com

varfarina sódica dipiridamol/ácido

acetilsalicílico

pentoxifilina/ácido

Tromboembolismo 2,2/100 pa 8,6/100 pa 7,9/100 pa

Sangramento importante 2,5/100 pa 0,0/100 pa 0,9/100 pa

pa = paciente por ano

Em um estudo clínico prospectivo aberto, comparando a terapia de intensidade moderada (RNI de 2,65) versus a terapia de alta

intensidade (RNI de 9,0) com varfarina sódica, em 258 pacientes portadores de válvulas cardíacas mecânicas protéticas, os casos de

tromboembolismo ocorreram com frequência semelhante nos dois grupos (4,0 e 3,7 eventos/100 pacientes-ano, respectivamente). O

sangramento importante foi mais comum no grupo de alta intensidade (ver Tabela 4). (8)

Tabela 4 - Estudo clínico prospectivo e aberto de varfarina em pacientes com válvulas cardíacas mecânicas protéticas.

Terapia de intensidade moderada com varfarina

(RNI 2,65)

Terapia de alta intensidade com varfarina

(RNI 9,0)

Tromboembolismo 4,0/100 pa 3,7/100 pa

Sangramento importante 0,95/100 pa 2,1/100 pa

Em um estudo clínico randomizado com 210 pacientes, comparando dois tratamentos de intensidades diferentes com varfarina sódica

(RNI de 2,0 a 2,25 versus RNI 2,5 a 4,0) por um período de três meses após a substituição do tecido da válvula cardíaca, os casos de

tromboembolismo ocorreram com uma frequência semelhante nos dois grupos (eventos embólicos importantes 2,0% versus 1,9%,

respectivamente, e eventos embólicos menores 10,8% versus 10,2%, respectivamente). Hemorragias importantes ocorreram em 4,6%

dos pacientes na terapia de maior intensidade, quando comparadas a nenhuma complicação na terapia de menor intensidade. (9)

Referência bibliográfica

1. Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, Andersen ED, Andersen B. Placebo-controlled, randomized trial of warfarin and aspirin for

prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet 1989 Jan

28;1:175-9 (AFASAK Study).

2. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. Final results. Circulation. 1991 Aug;84(2):527-39 (SPAF Study).

3. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. The Boston Area

Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med. 1990 Nov 29;323(22):1505-11 (BAATAF Study).

4. Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, Roberts RS, Cairns JA, Joyner C. Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) Study. J

Am Coll Cardiol 1991 Aug;18:349-55.

5. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, Carliner NH, Colling CL, Gornick CC, Krause-Steinrauf H, Kurtzke JF, Nazarian SM,

Radford MJ. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans Affairs Stroke Prevention

in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med 1992 Nov 12;327:1406-12 (SPINAF Study).

6. Smith P, Arnesen H, Holme I. The effect of warfarin on mortality and reinfarction after myocardial infarction.. N Engl J Med

1990;323:147-52 (WARIS Study).

7. Mok CK, Boey J, Wang R, et al. Warfarin versus dipyridamole-aspirin and pentoxifylline-aspirin for prevention of prosthetic valve

thromboembolism: a prospective randomized clinical trial. Circ.1985;72:1059-1063.

8. Saour JN, Sieck JO, Mamo LA, Gallus AS. Trial of different intensities of anticoagulation in patients with prosthetic heart valves. N

Engl J Med. 1990;322:428-432.

9. Turpie AG, Hirsh J, Gunstensen J, Nelson H, Gent M. Randomized comparison to two intensities of oral anticoagulant therapy after

tissue heart valve replacement. Lancet. 1988;331:1242-1245.

Farmacodinâmica

A varfarina sódica atua inibindo a síntese de fatores de coagulação dependentes da vitamina K, incluindo os fatores II, VII, IX e X, e

as proteínas anticoagulantes C e S. A vitamina K é um cofator essencial para a síntese pós-ribossômica dos fatores de coagulação

dependentes dela. A vitamina K promove a biossíntese de resíduos do ácido gama-carboxiglutâmico nas proteínas que são essenciais

para a atividade biológica. Supõe-se que a varfarina interfira na síntese do fator de coagulação através da inibição, redução e

regeneração da vitamina K1-epóxido.

O efeito de anticoagulação geralmente ocorre em vinte e quatro horas após a administração de varfarina sódica. No entanto, a

ocorrência do efeito anticoagulante máximo pode demorar de setenta e duas a noventa e seis horas. A duração da ação de uma dose

única de varfarina sódica é de dois a cinco dias. Seus efeitos podem se tornar mais evidentes com a manutenção do tratamento, de

acordo com a sobreposição dos efeitos de cada dose administrada. O efeito da varfarina sódica depende diretamente das meias-vidas

dos fatores de coagulação dependentes de vitamina K e proteínas anticoagulantes afetadas: Fator II: sessenta horas; VII: quatro a seis

horas; IX: vinte e quatro horas e X: quarenta e oito a setenta e duas horas; e proteínas C e S são de, aproximadamente, oito e trinta

horas, respectivamente.

Farmacocinética

Absorção

A varfarina sódica é praticamente absorvida por completo após a administração oral, sendo a concentração sérica máxima geralmente

atingida nas primeiras quatro horas.

3

Distribuição

A varfarina sódica tem um volume de distribuição aparente relativamente pequeno, de 0,14 L/kg aproximadamente. A fase de

distribuição, que dura de seis a doze horas, pode ser percebida após a administração oral de uma solução aquosa. Aproximadamente

99% da droga é ligada às proteínas plasmáticas.

Metabolismo

A varfarina é estereosseletivamente metabolizada por enzimas microssômicas hepáticas do citocromo P-450 (CYP450) em metabólitos

hidroxilados inativos (via predominante), e por redutases em metabólitos reduzidos (álcoois de varfarina), com atividade

anticoagulante mínima. Os metabólitos da varfarina identificados incluem a d-hidrovarfarina, dois álcoois diastereoisômeros e 4-, 6-,

7-, 8- e 10-hidroxivarfarina. As isoenzimas do citocromo P-450 envolvidas no metabolismo da varfarina incluem a 2C9, 2C19, 2C8,

2C18, 1A2 e 3A4. O CYP2C9, uma enzima polimórfica, é provavelmente a principal forma do P-450 hepático humano que modula a

atividade anticoagulante in vivo da varfarina. Pacientes com uma ou mais variações dos alelos da isoenzima 2C9 apresentam um

clearance da S-varfarina diminuído.

Excreção

A meia-vida terminal da varfarina após uma dose única é, aproximadamente, uma semana. No entanto, a meia-vida efetiva varia de

vinte a sessenta horas, com uma média de aproximadamente quarenta horas. O clearance da R-varfarina é geralmente metade do

clearance da S-varfarina. Assim, uma vez que os volumes de distribuição são semelhantes, a meia-vida da R-varfarina é maior que a

da S-varfarina. A meia-vida da R-varfarina varia de trinta e sete a oitenta e nove horas, ao passo que a meia-vida da S-varfarina varia

de vinte e uma a quarenta e três horas. Estudos com a droga marcada radioativamente demonstraram que até 92% da dose

administrada por via oral é recuperada na urina, principalmente sob a forma de metabólitos. Uma quantidade muito pequena de

varfarina não metabolizada é excretada na urina. A excreção urinária ocorre na forma de metabólitos.

Pacientes idosos

Os pacientes com idade igual ou superior a 60 anos parecem apresentar uma resposta de Razão Normalizada Internacional (RNI)

maior que a esperada para os efeitos anticoagulantes da varfarina. A causa do aumento da sensibilidade aos efeitos anticoagulantes da

varfarina nessa faixa etária é desconhecida, mas pode ser devida à combinação de fatores farmacocinéticos e farmacodinâmicos.

Informações limitadas sugerem que não há diferença no clearance da S-varfarina. No entanto, pode haver uma discreta redução no

clearance da R-varfarina nos pacientes idosos em comparação com os jovens. Portanto, conforme a idade do paciente aumenta, é

geralmente necessária uma dose menor de varfarina para que se atinja um nível terapêutico de anticoagulação.

Disfunção renal

Pacientes com disfunção renal têm maior propensão para diátese hemorrágica. Pacientes com disfunção renal que fazem tratamento

com varfarina devem monitorar a RNI cuidadosamente.

Disfunção hepática

A disfunção hepática pode potencializar a resposta à varfarina através do comprometimento da síntese dos fatores de coagulação e da

redução do metabolismo da varfarina.

 Durante as primeiras 24 horas antes ou após cirurgia ou parto.

 Gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre, devido à possibilidade de má formação fetal. A administração a gestantes em

estágios mais avançados está associada à hemorragia fetal e aumento na taxa de aborto.

 Aborto incompleto.

 Doenças hepáticas ou renais graves.

 Hemorragias.

 Hipertensão arterial grave não controlada.

 Endocardite bacteriana.

 Aneurisma cerebral ou aórtico.

 Hemofilia.

 Doença ulcerativa ativa do trato gastrintestinal.

 Feridas ulcerativas abertas.

 Hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da fórmula.

Uso durante a gravidez

Se administrado no primeiro trimestre da gravidez, varfarina sódica pode causar pontilhado ósseo no feto e anormalidades faciais e do

sistema nervoso central, que também podem se desenvolver após administração no segundo e terceiro trimestres. A administração a

gestante, em estágios mais avançados da gravidez, está associada à hemorragia fetal e aumento da taxa de aborto.

Categoria X de risco na gravidez: em estudos em animais e mulheres grávidas, o fármaco provocou anomalias fetais, havendo clara

evidência de risco para o feto que é maior do que qualquer benefício possível para a paciente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

A varfarina é reconhecidamente teratogênica.

 A varfarina sódica não deve ser administrada a pacientes que apresentem sangramento ativo. Em geral, não deve ser prescrita a

pacientes com risco de hemorragia, embora possa ser usado com extrema precaução.

 Os idosos e pacientes com deficiência de vitamina K requerem cuidado especial, assim como aqueles com hipertireoidismo.

 Se houver interação medicamentosa com outro fármaco e risco de hemorragia grave, um deles deve ser suspenso.

 Em caso de suspeita de alteração do efeito do fármaco, a atividade anticoagulante deve ser cuidadosamente monitorada, a fim de se

aumentar ou diminuir a sua dose, se necessário. O período crítico é aquele em que pacientes estabilizados com um anticoagulante

iniciam o tratamento com um fármaco interagente ou quando se retira o fármaco interagente em pacientes antes estabilizados com a

interação medicamentosa.

 Em caso de perda ou ganho de peso, o ajuste de dosagem deve ser considerado.

4

Uso em idosos

A administração de varfarina em idosos deve ser realizada com muita cautela e monitoramento frequente.

Uso durante a lactação

Com base na publicação de dados de quinze mulheres lactantes, a varfarina não foi detectada no leite humano. Dentre os quinze

lactentes, seis apresentaram tempo de protrombina dentro da faixa esperada. No entanto, o tempo de protrombina não foi alcançado

nos outros nove. Os lactentes devem ser monitorados quanto ao aparecimento de hematomas e sangramentos. Os efeitos em bebês

Interações medicamento-medicamento

Deve-se ter cuidado no uso em conjunto de qualquer fármaco em pacientes recebendo tratamento com anticoagulante oral.

 A atividade da varfarina pode ser potencializada por esteroides anabólicos (como: etilestranol, metandrostenolona, noretrandolona),

amiodarona, amitriptilina/nortriptilina, azapropazona, aztreonam, benzafibrato, cefamandol, cloranfenicol, hidrato de coral,

cimetidina, ciprofloxacino, clofibrato, cotrimoxazol, danazol, destropropoxifeno, destrotiroxina, dipiridamol, eritromicina,

neomicina, feprazona, fluconazol, glucagon, metronidazol, miconazol, oxifenilbutazona, fenformina, fenilbutazona, feniramidol,

quinidina, salicilatos, tolbutamida, sulfonamidas (ex: sulfafenazol, sulfinpirazona), tamoxifeno, triclofos, diflunisal, flurbiprofeno,

indometacina, ácido mefenâmico, piroxicam, sulindaco e, possivelmente, outros analgésicos anti-inflamatórios, cetoconazol, ácido

nalidíxico, norfloxacino, tetraciclinas e outros antibióticos de largo espectro, alopurinol, dissulfiram, metilfenidato, paracetamol,

fármacos para tratamento de disfunções da tireoide e qualquer fármaco potencialmente tóxico ao fígado.

 Mulheres em uso de varfarina devem consultar o médico antes do uso concomitante de creme vaginal ou supositório de miconazol,

pois pode haver potencialização do efeito anticoagulante.

 Tanto a potencialização quanto a inibição do efeito anticoagulante têm sido relatadas com fenitoína, ACTH e corticosteroides.

 A colestiramina e o sulcralfato acarretam diminuição da atividade da varfarina. A colestiramina pode também diminuir a absorção

de vitamina K sem, no entanto, aumentar a atividade anticoagulante da varfarina. O efeito anticoagulante pode ser diminuído pela

administração de vitamina K, inclusive como constituinte de alguns alimentos, como saladas verdes.

 A atividade anticoagulante da varfarina pode ser inibida por alguns fármacos, tais como: aminoglutetimida, barbiturato,

carbamazepina, etclorvinol, glutatimida, griseofulvina, dicloralfenazona, primidona, rifampicina e contraceptivos orais.

Interação medicamento-substância

A atividade anticoagulante pode também ser aumentada com grandes quantidades ou ingestão crônica de álcool, particularmente em

pacientes com insuficiência hepática.

Interação medicamento-alimento

Alimentos contendo vitamina K alteram a eficácia anticoagulante.

Interação medicamento-exame laboratorial

Com exceção dos exames relacionados aos fatores da coagulação dependentes da vitamina K, que são deprimidos pela varfarina, não

há referência de interferência significativa com outros exames laboratoriais.

Manter o produto em sua embalagem original e conservar em temperatura ambiente (entre 15º e 30ºC); proteger da luz e umidade.

O prazo de validade é de 24 meses após a data de fabricação (vide cartucho).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico: comprimido rosa claro, circular, plano, sulcado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A posologia de varfarina sódica deve ser individualizada para cada paciente, de acordo com a resposta de TP/RNI (valores obtidos

através de exames de sangue) do paciente ao medicamento.

Dosagem inicial

Recomenda-se que a terapia com varfarina sódica seja iniciada com uma dose de 2,5 mg a 5 mg ao dia, com ajustes posológicos

baseados nos resultados de TP/RNI.

Manutenção

Na maioria dos pacientes, a resposta é satisfatoriamente mantida com uma dose de 2,5 a 10 mg ao dia. A flexibilidade da dosagem

pode ser obtida partindo-se os comprimidos ao meio.

Dose perdida

O efeito anticoagulante de varfarina sódica persiste por mais de 24 horas. Caso o paciente esqueça de tomar a dose prescrita de

varfarina sódica no horário marcado, esta deve ser tomada, assim que possível, no mesmo dia. No dia seguinte, a dose esquecida não

deve ser adicionalmente ingerida e o tratamento deve ser seguido normalmente. A dose nunca deve ser duplicada.

A duração da terapia para cada paciente deve ser individualizada. De modo geral, a terapia com anticoagulante deve ser continuada até

que o risco de trombose e embolia seja eliminado.

5

Hemorragia de menor ou maior intensidade pode ocorrer durante a terapia com varfarina sódica, em qualquer tecido ou órgão,

manifestando-se como sangramento externo ou interno, associado a sintomas e complicações dependentes do órgão ou sistema

afetado.

Pode ocorrer também necrose da pele e de outros tecidos, êmbolos aterotrombóticos sistêmicos e microêmbolos de colesterol.

Algumas complicações hemorrágicas podem apresentar sinais e sintomas que não são imediatamente identificados como resultantes da

hemorragia. Estas reações adversas estão marcadas na tabela abaixo com um asterisco (*).

Classe de sistemas de órgãos Termo do MedDRA

Desordens do sistema linfático e sanguíneo Anemia*

Desordens cardíacas Dor no peito*, hemorragia pericárdica

Desordens endócrinas Hemorragia da suprarrenal

Desordens oculares Hemorragia ocular

Desordens gastrintestinais Distensão abdominal, dor abdominal*, diarreia, disgeusia,

disfagia*, flatulência, sangramento gengival, hematêmese,

hematoquezia, melena, hemorragia retal, hemorragia

retroperitonial, vômito

Desordens gerais e condições no local de administração Astenia*, calafrios, fadiga*, mal-estar*, dor*, palidez*,

inchaço*

Desordens hepatobiliares Hemorragia hepática, hepatite

Desordens do sistema imune Reação anafilática, hipersensibilidade

Sistema musculoesquelético, tecido conjuntivo e desordens

ósseas

Artralgia*, hemartrose, mialgia*

Desordens do sistema nervoso Tonturas*, cefaleias*, hemorragia intracraniana, parestesia*,

paralisia*, hematoma espinhal

Desordens psiquiátricas Letargia

Desordens urinárias Hematúria

Desordens do sistema reprodutor e mama Menorragia, hemorragia vaginal

Desordens respiratórias, torácicas e mediastinais Epistaxe, dispneia*, hemoptise, hemotórax, hemorragia

pulmonar alveolar, calcificação pulmonar

Desordens do tecido subcutâneo e pele Alopecia, dermatite, dermatite bolhosa, petéquias, prurido,

erupção cutânea, necrose da pele, urticária

Desordens vasculares Síndrome dos dedos roxos*, embolismo arterial, embolia

gordurosa, hemorragia, hipotensão*, necrose, choque*,

síncope*, vasculite

(*) sintomas ou condições médicas resultantes de complicações hemorrágicas.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.