Bula do Vastarel para o Profissional

Bula Profissional de Saúde

Vastarel MR®

35 mg

Comprimido Revestido

Fabricante: Les Laboratoires

Servier Industrie - Gidy

1

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

VASTAREL®

MR

trimetazidina 35mg

APRESENTAÇÕES

Caixas contendo 30 ou 60 comprimidos revestidos de liberação prolongada.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido de VASTAREL®

MR contém:

dicloridrato de trimetazidina ....................................................................................... 35 mg

(equivalente a 27,48 mg de trimetazidina)

Excipientes q.s.p..................................................................................1 comprimido revestido

Excipientes: fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, dióxido de silício, macrogol, glicerol,

hipromelose, óxido férrico vermelho, dióxido de titânio, povidona e estearato de magnésio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

VASTAREL®

MR é indicado no tratamento da cardiopatia isquêmica e na insuficiência cardíaca de causa

isquêmica em pacientes que utilizam outros medicamentos concomitantes para o tratamento desta doença.

Os benefícios clínicos da trimetazidina no tratamento da cardiopatia isquêmica foram demonstrados

através de vários estudos clínicos, desde o lançamento do produto no mercado.

Estudo multicêntrico de avaliação da eficácia anti-isquêmica e tolerabilidade de VASTAREL®

MR em

pacientes com angina estável previamente tratados com medicamento antianginoso convencional. Os

resultados apontaram uma melhora significativa na capacidade e tolerância ao exercício. Outros

resultados apontam uma redução significativa da ocorrência de episódios de angina e do consumo de

nitratos, sugerindo que VASTAREL®

MR seja eficaz e bem tolerado, como combinação no tratamento

para doenças arteriais coronarianas em pacientes diabéticos não controlados com agentes hemodinâmicos.

Referência Bibliográfica: Szwed, H et al: The antiischaemic effects of and tolerabillity of trimetazidine in

Coronary Diabetic Patients. A Sub-study from Trimpol-1. Cardiovascular Drugs and Therapy

1999:13:217-222

Estudo multicêntrico aberto de avaliação da eficácia anti-isquêmica e tolerabilidade de VASTAREL®

MR

em pacientes acima de 65 anos com doença arterial coronariana e tratados com VASTAREL®

combinação com tratamento hemodinâmico prévio. Os resultados apontaram uma melhora significativa

na capacidade e tolerância ao exercício. Outros resultados apontam uma redução significativa da

ocorrência de episódios de angina e do consumo de nitratos, sugerindo que VASTAREL®

MR seja eficaz

e bem tolerado, como combinação no tratamento para doenças arteriais coronarianas em pacientes idosos

com angina pectoris.

Referência Bibliográfica: Szwed, H et al: The antiiscahemic effects of and tolerabillity of trimetazidine in

elderly patients with angina pectoris. Clin Drug Invest 2000 jan; 19 (1):1-8.

2

Estudo randomizado placebo controlado, duplo cego, constatou que o tratamento com VASTAREL®

melhorou a função ventricular esquerda, sintomas, metabolismo glicêmico e função endotelial. A

alteração do substrato preferencial para obtenção de energia de ácidos graxos para metabolismo glicêmico

por VASTAREL®

MR surge como um tratamento adjunto efetivo em pacientes com diabetes com

cardiomiopatia pós-isquêmica.

Referência Bibliográfica: Fragasso, G et al: Short and long-term beneficial effects of trimetazidine

inpatients with diabetes and ischemic cadiomyopathy. American Heart J 2003; 146: e18.

Num estudo com 426 doentes randomizados, duplo cego e controlado por placebo (TRIMPOL-II), a

trimetazidina (60 mg/dia) adicionada ao metoprolol 100 mg diários (50 mg duas vezes ao dia) durante 12

semanas, melhorou significativamente os sintomas clínicos e os parâmetros das provas de esforço, quando

comparados com o placebo: duração total do exercício + 20.1s, p= 0,023; carga total +0,54 METs, p=

0.001; tempo para o aparecimento de infradesnivelamento de 1 mm no segmento ST +33,4s, p=0.003;

tempo para o aparecimento da angina +33,9s, p <0,001; crises anginosas por semana -0,73, p= 0,014 e

consumo de nitratos de ação rápida por semana, -0,63, p= 0,032, sem alterações hemodinâmicas.

Referência Bibliográfica: Szwed, H et al, Combination treatment in stable effort angina using

trimetazidine and metoprolol. Results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II).

Eur Heart J, Vol. 22, issue 24, December 2001.

Num estudo com 223 doentes randomizados, duplo cego e controlado por placebo (Sellier), um

comprimido de liberação modificada de 35 mg (duas vezes ao dia) adicionado a 50 mg de atenolol (uma

vez ao dia) durante 8 semanas, produziu, , um aumento significativo (+34,4s, p=0,03) no tempo

necessário ao aparecimento de infradesnivelamento de 1 mm no segmento ST nas provas de esforço, no

subgrupo de doentes (n=173), quando comparado com o placebo, após 12 horas da administração do

medicamento. Foi também identificada uma diferença significativa no tempo para o aparecimento da

angina pectoris (p=0,049). Nenhuma diferença significativa entre os grupos foi encontrada para os outros

objetivos secundários (duração total do exercício total, carga total e resultados clínicos).

Referência Bibliográfica: Sellier P, Broustet J. Assessment of anti-ischaemic and anti-anginal effect at

trough plasma concentration and safety of trimetazidine MR 35 mg in patients with stable angina pectoris:

a multicenter, double-blind, placebo- controlled study. American Journal of Cardiovascular Drugs: drugs

devices and other interventions 2003;3(5):361-369. (PE32583)

Em um estudo randomizado, duplo-cego com 1962 pacientes (Estudo VASCO) foi comparado o uso de

50mg/dia de atenolol associado a 2 doses de trimetazidina (70mg/dia e 140mg/dia) VS placebo. Na

população em geral, incluindo os pacientes sintomáticos e assintomáticos, o uso da trimetazidina não

demonstrou o benefício, tanto nos objetivos ergométricos (duração total do exercício, tempo para surgir 1

mm ST e tempo para o aparecimento da angina) como clínicos. Contudo, no subgrupo de doentes

sintomáticos (n=1574) definidos numa análise post-hoc, a trimetazidina (140 mg) melhorou

significativamente a duração total do exercício (+23,8s versus +13,1s placebo; p=0,001) e o tempo para o

aparecimento da angina (+46,3s versus +32,5s placebo; p=0,005).

Referência Bibliográfica: Danchin N, et al. Efficacy Comparison of Trimetazidine with Therapeutic

Alternatives in Stable Angina Pectoris: A Network Meta-Analysis. Cardiology 2011;120:59–72

Foi realizado um estudo de acompanhamento médio de 13 ± 3 meses com 55 pacientes com insuficiência

cardíaca num modelo aberto, onde estes foram alocados aleatoriamente. Um grupo foi tratado com terapia

convencional em associação à trimetazidina (20mg três vezes ao dia) (28 pacientes) enquanto o outro com

terapia convencional (27 pacientes). No grupo que utilizou trimetazidina, a classe funcional NYHA

melhorou significativamente comparada com o grupo da terapia convencional isolada (p < 0.0001). A

associação da trimetazidina reduziu significativamente o índice diastólico de dilatação cardíaca (de 98 ±

36ml para 81 ± 27ml, p=0.04) e aumentou a fração de ejeção de 36± 7% para 43±10% (p=0.002).

Referência Bibliográfica: Fragasso, G et al: A Randomizes Clinical Trial of trimetazidine, a partial free

fatty acid oxidation inhibitor, in patients with heart failure. Journal of the American College os

Cardiology. Vol 48 nº,2006; 992-998.

3

Mecanismo de ação

Ao preservar o metabolismo energético das células expostas a hipóxia ou isquemia, a trimetazidina

previne a diminuição nos níveis intracelulares de ATP, assegurando assim o bom funcionamento das

bombas iônicas e do fluxo transmembranar de sódio-potássio, enquanto mantém a homeostase celular.

A Trimetazidina inibe a β-oxidação dos ácidos graxos por bloqueio da cadeia longa da 3-cetoacil CoA

tiolase que aumenta a oxidação da glucose. Numa célula isquêmica, a energia obtida durante a oxidação

da glucose requer menos consumo de oxigênio do que no processo de β-oxidação. A potencialização da

oxidação da glucose otimiza o processo de energia celular, e com isso mantém o metabolismo energético

apropriado durante a isquemia.

Nos doentes com cardiopatia isquêmica, a trimetazidina atua como um agente metabólico preservando os

níveis intracelulares de fosfatos de alta energia miocárdicos. Os efeitos anti-isquêmicos são alcançados

sem efeitos hemodinâmicos concomitantes.

Propriedades farmacológicas:

A trimetazidina é um agente anti-isquêmico de ação exclusivamente metabólica, que age

independentemente de quaisquer alterações hemodinâmicas. Como demonstrado em estudos com

miócitos isolados, VASTAREL®

MR otimiza o metabolismo cardíaco durante e após a isquemia, através

da transferência do metabolismo do ácido graxo para o metabolismo da glicose. Estimulando esta via, a

trimetazidina restabelece o elo entre glicólise e oxidação da glicose e mantém a produção de ATP,

beneficiando a viabilidade dos miócitos e a própria função cardíaca. Através deste exclusivo mecanismo

de ação, a trimetazidina reduz o acúmulo de lactato na célula, minimizando a acidose intracelular e

preservando, dessa forma, a integridade das membranas intra e extracelulares, além de assegurar o

funcionamento das bombas iônicas e o fluxo transmembrana de sódio e potássio, mantendo a homeostase

celular. Estas propriedades anti-isquêmicas foram amplamente confirmadas em estudos clínicos, tanto em

regime de monoterapia quanto em associação. Graças a seu exclusivo modo de ação metabólico, a

trimetazidina reduz as crises de angina, aumenta a tolerância ao exercício e melhora a contratilidade

cardíaca dos pacientes coronariopatas sem modificar seus parâmetros hemodinâmicos sistêmicos. Esta

importante eficácia anti-isquêmica foi confirmada em monoterapia versus placebo e versus drogas de

referência, e é também observada na terapia em associação.

Estudos clínicos demonstraram que o uso de trimetazidina em pacientes portadores de insuficiência

cardíaca resulta em: aumento da capacidade funcional (conforme classificação da New York Heart

Association), aumento da capacidade física (conforme teste ergométrico em esteira), redução nos volumes

ventriculares e aumento da contratilidade cardíaca (conforme ecocardiograma) e redução dos níveis

séricos de BNP - Brain Natriuretic Peptide (conforme dosagem sanguínea).

Por apresentar eficácia anti-isquêmica exclusivamente por ação metabólica, a trimetazidina demonstrou

ser altamente eficaz e segura tanto em monoterapia como em associação com drogas de efeito

hemodinâmico (betabloqueadores, antagonistas do cálcio e nitratos), uma vez que não apresenta nenhum

tipo de interação medicamentosa com estas drogas. Devido a um modo de ação totalmente diferente dos

demais agentes anti-isquêmicos clássicos, a eficácia da trimetazidina é sinérgica quando usada em

conjunto com outros agentes anti-isquêmicos, sem sobreposição.

Estudos em animais:

A atividade da trimetazidina sobre o metabolismo celular foi investigada em cães com insuficiência

aórtica ou coronariana e em camundongos sob hipóxia severa, comprovando evitar:

- o acúmulo de lactato ao nível do tecido miocárdico;

- a redução da taxa de intermediários da glicólise ao nível da célula hepática.

O estudo do potencial energético celular, efetuado em ratos após injeção de vasopressina, e em

camundongos sob hipóxia severa, demonstrou que a trimetazidina:

- evita, ao nível das células miocárdicas, a depleção das reservas energéticas de ATP;

- ao nível dos neurônios, evita a redução intracelular das reservas de ATP e de AMP cíclico;

- mantém, no hepatócito, a atividade funcional das enzimas mitocondriais, sede da produção energética

celular.

4

A trimetazidina opõe-se, também, às modificações eletrofisiológicas induzidas pela isquemia:

- diminuindo a elevação do segmento ST no ECG de cães submetidos a infarto do miocárdio

experimental;

- após isquemia cerebral provocada em coelhos, facilita o aparecimento de uma atividade elétrica global

ao EEG, e permite um retorno precoce à reatividade cortical.

Desta maneira, a trimetazina é capaz de:

- ajudar a manter o metabolismo energético no coração e órgãos neurosensoriais durante episódios de

isquemia e hipóxia;

- reduzir a acidose intracelular e alterações no fluxo iônico transmembrana causado pela isquemia;

- diminuir a migração e infiltração de neutrófilos polinucleares em tecidos cardíacos isquêmicos e

perfusados. Isto também reduz o tamanho dos infartos experimentais;

- exercer essa ação na ausência de qualquer efeito hemodinâmico direto.

Concluindo, a trimetazidina corrige os distúrbios metabólicos provocados pela isquemia experimental.

Estudos em seres humanos:

Estudos controlados em duplo-cego demonstraram que em pacientes coronariopatas, a trimetazidina:

- aumenta a reserva coronária, ou seja, retarda o aparecimento das alterações isquêmicas aos esforços (a

partir do 15o

dia de tratamento);

- diminui significativamente a frequência das crises anginosas;

- propicia uma redução significativa no consumo de nitratos;

- aumenta a capacidade de exercício;

- melhora a contratilidade cardíaca;

Um estudo de dois meses em pacientes recebendo atenolol 50mg, adicionando VASTAREL®

MR 35mg

produziu um aumento significativo no tempo de 1-mm na depressão do segmento ST em testes de

esforço, quando comparado ao placebo, 12 horas após a administração do medicamento.

Propriedades farmacocinéticas:

Após a administração oral, a concentração máxima é atingida em torno de 5 horas (em média) após a

tomada do comprimido. Durante as 24 horas, a concentração plasmática se mantém igual ou superior a

75% da concentração máxima para a 11a

hora. O estado de equilíbrio é alcançado na 60ª hora, no

máximo.

As características farmacocinéticas de VASTAREL®

MR não são afetadas pela ingestão de alimentos.

O volume de distribuição aparente é de 4,8 L/kg; a fixação protéica da trimetazidina é fraca: seu valor

medido in vitro é de 16%.

A eliminação da trimetazidina é feita principalmente por via urinária, essencialmente sob a forma

inalterada. A meia-vida de eliminação do VASTAREL®

MR é, em média de 7 horas no paciente

voluntário jovem e de 12 horas no idoso com mais de 65 anos.

O clearance total da trimetazidina é resultante de um clearance renal predominante que é diretamente

relacionado ao clearance da creatinina e, em menor grau, a um clearance hepático que diminui com a

idade.

Um estudo clínico específico realizado em uma população de idosos utilizando uma posologia de 2

comprimidos por dia em duas tomadas, analisados por um método cinético de população, demonstrou um

aumento da exposição de plasma que não justifica uma alteração posológica neste grupo.

- VASTAREL®

MR está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade a trimetazidina ou a

qualquer um dos componentes da fórmula.

- Doença de Parkinson, sintomas de parkinsonismo, tremores, síndrome da perna inquieta e outras

alterações relacionadas ao movimento.

- Insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30ml/min).

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.

5

Este medicamento geralmente não é recomendado durante a amamentação.

Este medicamento não é um tratamento curativo de uma crise de angina de peito e nem é indicado como

tratamento inicial da angina de peito instável. Também não é um tratamento do infarto do miocárdio. Não

é indicado na fase pré-hospitalar ou durante os primeiros dias de hospitalização.

No caso de uma crise de angina, a coronariopatia deve ser reavaliada e uma adaptação do tratamento deve

ser considerada (tratamento com medicamento e possível revascularização).

A trimetazidina pode causar ou agravar os sintomas de parkinsonismo (tremores, acinesia, hipertonia) que

devem ser investigados regularmente, principalmente em pacientes idosos. Em casos duvidosos, os

doentes devem ser referenciados para um neurologista para avaliação adequada. A ocorrência de

alterações de movimento, tais como as dos sintomas de parkisionismo, síndrome da perna inquieta,

tremores, instabilidade da marcha deve levar à descontinuação definitiva do VASTAREL®

MR.

Estes casos têm uma incidência baixa e são habitualmente reversíveis após a descontinuação do

tratamento. A maioria dos doentes se recuperou no período de 4 meses após a descontinuação do

VASTAREL®

MR. Se os sintomas de parkinsonismo persistirem por mais de 4 meses após a

descontinuação do medicamento, deve ser solicitada a opinião de um neurologista.

Podem ocorrer quedas, relacionadas com a instabilidade postural ou hipotensão, em particular nos

pacientes em tratamento anti-hipertensivo. (ver item 9. Reações Adversas).

Recomenda-se precaução ao prescrever VASTAREL®

MR para pacientes em que sejam esperadas uma

maior exposição:

- Insuficiência Renal moderada

- Pacientes idosos com mais de 75 anos

Pacientes com insuficiência renal:

Em doentes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina [30-60] ml/min), a dose

recomendada é de 1 comprimido de 35mg de manhã durante o café da manhã.

Pacientes idosos:

Os doentes idosos devido à diminuição da função renal relacionada com a idade, podem ter maior

exposição à trimetazidina. Em doentes com insuficiência renal moderado (depuração da creatinina [30-

60] ml/min), a dose recomendada é de 1 comprimido de VASTAREL®

MR de manhã durante o café da

manhã. O ajuste da dose nos doentes idosos deve ser realizado com cuidado.

População pediátrica:

A segurança e eficácia da trimetazidina em crianças com menos de 18 anos não foram estabelecidas. Não

existem dados disponíveis.

Condução de veículos e operações de máquinas:

Nos estudos clínicos com a trimetazidina não se observaram efeitos hemodinâmicos, contudo, têm sido

observados, na experiência pós-comercialização, casos de tonturas e sonolência, o que pode afetar a

capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Gravidez:

Estudos feitos em animais não demonstraram efeito teratogênico; entretanto, na ausência de dados

clínicos, o risco de má formação fetal não pode ser excluído. Portanto, por motivos de segurança, é

preferível evitar a prescrição deste medicamento durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Lactação:

Na ausência de dados sobre a excreção do fármaco no leite materno, não é recomendável amamentar

durante o tratamento. Um risco para recém nascidos não pode ser excluído.

Este medicamento pode causar doping.

Não foram observadas interações medicamentosas entre a trimetazidina e outros medicamentos

antianginosos, glicosídeos cardíacos, antiarrítmicos ou anticoagulantes.

VASTAREL®

MR deve ser guardado na sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e

30ºC), protegido da luz e umidade. Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 24

(vinte e quatro) meses, a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

CARACTERÍSTICAS FÍSICAS E ORGANOLÉPTICAS:

MR é apresentado sob a forma de comprimidos revestidos lenticulares de cor rosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Os comprimidos devem ser ingeridos com copo de água, no momento das refeições.

A posologia recomendada é de 1 comprimido de 35mg duas vezes ao dia, um de manhã, durante o café da

manhã e outro à noite, durante o jantar.

Os benefícios do tratamento devem ser avaliados após três meses e a trimetazidina deve ser descontinuada

se não houver resposta ao tratamento.

A segurança e eficácia da trimetazidina em crianças com menos de 18 anos não foram estabelecidas. Não

existem dados disponíveis.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Como qualquer medicamento, VASTAREL®

MR pode causar efeitos indesejáveis. As reações adversas,

definidas como eventos adversos possivelmente atribuíveis ao tratamento com trimetazidina, estão

listadas usando a seguinte convenção de frequência: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100, <1/10);

incomum (≥1/1000, < 1/100); rara (≥1/10000, <1/1000); muito rara (<1/10000); desconhecido (não pode

ser calculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas observadas com o uso de VASTAREL®

MR foram:

Alterações comuns (≥1/100 e <1/10)

- Alterações do sistema nervoso: tonturas, cefaléia

- Alterações gastrointestinais: Dor abdominal, diarréia, dispepsia, náuseas e vômitos

- Alterações da pele: Erupção cutânea, prurido, urticária

- Alterações gerais: astenia.

Alterações raras (≥1/10000, <1/1000)

- Alterações cardiovasculares: palpitações, extrassistoles, taquicardia, hipotensão arterial, hipotensão

ortostática que pode ser associada a mal-estar geral, tonturas ou queda, especialmente em pacientes idosos

em tratamento da hipertensão arterial, vermelhidão.

Alterações desconhecidas (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

- Alterações do sistema nervoso: Sintomas de parkinsonismo (tremores, acinesia, hipertonia),

instabilidade postural, síndrome da perna inquieta, outras alterações relacionadas ao movimento,

normalmente reversíveis após a descontinuação do tratamento, alterações do sono (insônia e sonolência)

- Alterações gastrointestinais: constipação

- Alterações da pele: angiodema e pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA)

-Alterações sanguíneas e do sistema linfático: Agranulocitose, trombocitopenia, púrpura

trombocitopenica

- Alterações hepatobiliares: Hepatite

7

Em caso de eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.