Bula do Xenilipi para o Profissional

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XENILIPI

(orlistate)

LEGRAND PHARMA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA

cápsula

120mg

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orlistate

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

XENILIPI (orlistate)

APRESENTAÇÕES

Cápsulas de 120mg: Embalagem contendo 21, 30, 42, 60, 84 ou 90 cápsulas.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula contém:

orlistat........................................................................................................................................................120mg

excipientes*............................................................................................................................................1cápsula

* amido de milho, dióxido de silício, laurilsulfato de sódio, crospovidona, talco, álcool etílico.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

XENILIPI é indicado para o tratamento em longo prazo de pacientes com sobrepeso ou obesidade, incluindo

pacientes com fatores de risco associados à obesidade, em conjunto com uma dieta levemente hipocalórica.

XENILIPI é eficaz no controle de peso em longo prazo (perda de peso, manutenção do peso e prevenção da

recuperação do peso perdido). XENILIPI melhora os fatores de risco associados ao excesso de peso, como

hipercolesterolemia, intolerância à glicose, diabetes do tipo 2, hiperinsulinemia, hipertensão arterial, e

também promove a redução da gordura visceral.

Tratamento de pacientes com diabetes tipo 2 com sobrepeso ou obesidade: XENILIPI, em conjunto com

uma dieta levemente hipocalórica, promove controle glicêmico adicional, quando utilizado em conjunto com

medicamentos antidiabéticos orais e/ou insulina.

Obesidade em adultos: estudos clínicos demonstram que orlistate promove maior perda de peso, quando

comparado à dieta isoladamente. A perda de peso foi evidente dentro de duas semanas após o início do

tratamento e se manteve por seis a 12 meses, mesmo em indivíduos com falência prévia a tratamento

dietético. O orlistate também foi efetivo na prevenção da recuperação de peso perdido, com

aproximadamente 50% dos pacientes tratados com ganho menor que 25% do peso perdido. O uso de orlistate

está associado à melhora das comorbidades relacionadas à obesidade, tais como hipercolesterolemia,

hipertensão arterial e diabetes tipo 2. 1,2

Obesidade em diabéticos tipo 2: estudos clínicos realizados durante um período de seis meses a um ano

mostraram que o uso de orlistate em pacientes diabéticos tipo 2 com sobrepeso ou obesidade promove maior

perda de peso em comparação com dieta isolada. A perda de peso foi associada à redução na gordura

corporal. O uso de orlistate em pacientes com controle inadequado do diabetes, mesmo em tratamento com

medicamentos antidiabéticos (sulfonilureia, metformina ou insulina), associou-se à melhora estatisticamente

significativa do controle glicêmico, com redução dos hipoglicemiantes, redução dos níveis de insulina e

melhora da resistência à insulina.3,4,5

Redução do risco de desenvolver diabetes tipo 2 em indivíduos obesos: em estudo clínico com duração de

quatro anos, o uso de orlistate promoveu redução significativa, de aproximadamente 37%, comparada ao

grupo placebo, no risco de desenvolver diabetes tipo 2. Nos indivíduos com intolerância à glicose houve

maior redução do risco, de aproximadamente 45%. A perda de peso no período de quatro anos foi

significativamente maior no grupo de pacientes que usavam orlistate, em comparação ao grupo placebo.

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Houve redução significativa dos fatores de risco metabólicos nos pacientes que usavam orlistate.6

Referências bibliográficas

1 Ballinger A and Peikin SR. Orlistat: its current status as an anti-obesity drug. European Journal of

Pharmacoly 2002; 440: 109-117.

2 Nelson RH, Miles JM. The use of orlistat in the treatment of obesity, dyslipidaemia and Type 2 diabetes.

Expert Opin Pharmacother. 2005 Nov; 6(14): 2483-91.

3 Hanefeld M and Sachse G. The effect of orlistat on body weight and glycaemic control in overwight

patients with type 2 diabetes: a randomized, placebo controlled trial. Diabetes Obes Metab 2002; 4: 415-

423.

4 Miles JM et al. Effect of orlistat in overweight and obese patients with type 2 diabetes treated with

metformin. Diabetes Care 2002; 25: 1123-1128.

5 Kelley DE et al. Clinical efficacy of orlistat therapy in overweight and obese patients with insulin treated

type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 1033-1041.

6 Torgerson JS et al. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a

randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for theprevention of type 2 diabetes in

obese patients. Diabetes Care. 2004 Jan; 27(1):155-61.

Orlistate é um potente inibidor específico das lipases gastrintestinais, reversível, porém de longa atuação

Orlistate exerce sua atividade terapêutica exclusivamente na luz do estômago e do intestino delgado,

formando uma ligação covalente com a porção serina do sítio ativo das lipases gástrica e pancreática, não

havendo necessidade de absorção sistêmica para a atividade do medicamento. A enzima inativada é incapaz

de hidrolisar a gordura proveniente dos alimentos, na forma de triglicérides, em ácidos graxos livres e

monoglicerídeos absorvíveis. Cerca de 30% da gordura dos alimentos ingeridos é eliminada nas fezes. Visto

que os triglicérides não digeridos não são absorvidos, o déficit calórico resultante promove a redução de

peso. Com base na dosagem da gordura fecal, o efeito de orlistate pode ser verificado em 24 a 48 horas após

sua administração. Ao descontinuar o tratamento, o conteúdo de gordura nas fezes retorna aos níveis de pré-

tratamento em 48 a 72 horas.

Farmacocinética

Absorção

Os estudos realizados em voluntários normais e em voluntários obesos demonstraram que a absorção

sistêmica de orlistate foi mínima. As concentrações plasmáticas de orlistate inalterado foram não

mensuráveis (< 5 ng/mL) após oito horas da administração oral de uma dose única de 360 mg de orlistate.

Em geral, após tratamentos prolongados com doses terapêuticas, a detecção de orlistate inalterado no plasma

foi esporádica e em concentrações extremamente baixas (< 10 ng/mL ou 0,02 µM), sem qualquer evidência

acumulativa, o que é plenamente compatível com uma absorção desprezível.

Distribuição

Não foi possível determinar o volume de distribuição, em função da absorção mínima do fármaco. In vitro,

orlistate liga-se em mais de 99% às proteínas plasmáticas (lipoproteínas e albumina foram as principais

proteínas de ligação). A afinidade de orlistate pelos eritrócitos foi mínima.

Metabolismo

Com base em dados obtidos de estudos em animais, acredita-se que o metabolismo de orlistate seja

principalmente pré-sistêmico, na parede gastrintestinal. Estudos em pacientes obesos mostraram que dois

metabólitos principais (M1 e M3) foram responsáveis por, aproximadamente, 42% da radioatividade

detectada no plasma após a mínima absorção de orlistate. Esses dois metabólitos possuem uma atividade

inibidora da lipase extremamente fraca (1.000 e 2.500 vezes menor que orlistate, respectivamente para M1 e

M3). Em função dessa baixa atividade inibidora e dos baixíssimos níveis plasmáticos após doses terapêuticas

(média de 26 ng/mL e 108 ng/mL, respectivamente), esses metabólitos não têm qualquer efeito

farmacológico.

Eliminação

Estudos realizados em indivíduos normais ou pacientes obesos demonstraram que a principal via de

eliminação de orlistate é pelas fezes. Aproximadamente 97% da dose administrada foi excretada nas fezes,

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sendo 83% na forma de orlistate inalterado. A excreção renal cumulativa do total das substâncias

relacionadas a orlistate foi < 2% da dose administrada. O tempo até atingir a excreção total (fecal e urinária)

foi de três a cinco dias. O comportamento de orlistate pareceu ser semelhante entre voluntários com peso

normal e voluntários obesos. Tanto orlistate quanto M1 e M3 estão sujeitos à excreção biliar.

Farmacocinética em populações especiais

A concentração plasmática de orlistate e seus metabólitos M1 e M3 em pacientes pediátricos foi semelhante

à da população adulta para uma mesma posologia. A excreção diária de gordura fecal foi 27% e 7% da

ingerida nos grupos orlistate e placebo, respectivamente.

Segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade posológica,

genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução não revelaram potencial prejuízo ao

homem.

Teratogenicidade

Não foi observado efeito embriotóxico ou teratogênico em estudos em animais. Na ausência de efeito

teratogênico em animais, malformação fetal em humanos não é esperada.

XENILIPI é contraindicado a pacientes com síndrome de má absorção crônica, colestase e a pacientes com

hipersensibilidade conhecida a XENILIPI ou a qualquer um dos excipientes da formulação.

Em estudos, a maioria dos pacientes que usaram XENILIPI por até quatro anos de tratamento manteve os

níveis de vitaminas A, D, E, K e de betacaroteno dentro de suas faixas de normalidade. No entanto, para

assegurar nutrição adequada, o uso suplementar de polivitamínico pode ser considerado.

Os pacientes devem ser aconselhados a seguir as orientações nutricionais de seu médico ou nutricionista

(vide item Posologia). A possibilidade de eventos gastrintestinais aparecerem (vide item Reações adversas)

pode aumentar se XENILIPI for administrado com alimentos ricos em gorduras (por exemplo, em um plano

de 2.000 kcal/dia, a presença de mais de 30% de calorias provenientes de gordura equivale a mais de 67 g de

gordura a ser ingerida). A ingestão diária de gorduras deve ser distribuída entre as três refeições principais.

Como a perda de peso induzida por XENILIPI é acompanhada de melhor controle metabólico do diabetes

do tipo 2, pode ser que haja possibilidade ou mesmo necessidade de se reduzir as doses dos medicamentos

hipoglicemiantes.

Especial atenção deve ser dada nas seguintes situações: pacientes tratados com XENILIPI e medicamentos

antiepilépticos, pois existe a possibilidade de ocorrência de convulsões; pacientes tratados com XENILIPI e

ciclosporina, pois pode ocorrer a redução dos níveis plasmáticos da ciclosporina; pacientes que recebem

tratamento com amiodarona, pois pode ocorrer a redução da exposição sistêmica da amiodarona (vide

Interações medicamentosas).

Pacientes pediátricos

Não foram realizados estudos clínicos em crianças menores de 12 anos.

Pacientes com insuficiência hepática ou renal

Não foram realizados estudos clínicos em pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas, quando for o caso orlistate não

possui efeitos conhecidos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas

sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não foi estabelecida a segurança de XENILIPI para mulheres grávidas. Pela inexistência de dados clínicos,

o uso de XENILIPI não é recomendado durante a gravidez. A secreção de XENILIPI no leite humano não

foi investigada. XENILIPI não deve ser administrado a mulheres que estão amamentando.

Exames laboratoriais

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Os parâmetros de coagulação devem ser monitorados em pacientes tratados concomitantemente com

anticoagulante oral.

Em estudos específicos de interação medicamentosa, nenhuma interação foi observada com substâncias ou

medicamentos comumente utilizados, como amitriptilina, atorvastatina, biguanidas, digoxina, fibratos,

fluoxetina, losartana, fenitoína, contraceptivos orais, fentermina, pravastatina, varfarina, nifedipina (de

liberação lenta ou gastrintestinal), sibutramina ou álcool. Contudo, quando a varfarina ou outros

anticoagulantes orais são administrados em conjunto com orlistate, o valor RNI deve ser monitorado.

Diminuição da absorção da vitamina D, E e betacaroteno foi observada quando administradas em conjunto

com orlistate. Se um suplemento multivitamínico for recomendado, deve ser tomado pelo menos duas horas

depois da administração de orlistate ou na hora de dormir.

Redução nas concentrações plasmáticas de ciclosporina foi observada durante a administração concomitante

de orlistate. Portanto, nesses casos, recomenda-se monitoramento mais frequente dos níveis plasmáticos de

ciclosporina.

Em um estudo farmacocinético, a administração oral de amiodarona, durante o tratamento com orlistate,

resultou em uma redução de 25% a 30% na exposição sistêmica da amiodarona e desetilamiodarona.

Devido à complexa farmacocinética da amiodarona, o efeito clínico não é claro. O efeito do início do

tratamento com orlistate em pacientes sob terapia estável com amiodarona não foi estudado. Potencial

redução do efeito terapêutico da amiodarona é possível.

Foram relatadas convulsões em pacientes tratados concomitantemente com orlistate e medicamentos

antiepilépticos. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal, os pacientes devem ser monitorados

em relação a possíveis mudanças na frequência e / ou gravidade das convulsões.

XENILIPI deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC) e protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

As cápsulas de XENILIPI são de cor branco e azul royal, contendo granulado branco a levemente

amarelado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe

alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A dose recomendada de XENILIPI é de uma cápsula de 120mg, junto com cada uma das três refeições

principais (durante ou até uma hora após cada refeição). Caso uma refeição seja omitida ou não contenha

gordura, XENILIPI pode não ser administrado. Os pacientes deverão respeitar uma alimentação levemente

hipocalórica, nutricionalmente balanceada, que contenha aproximadamente 30% de calorias provenientes de

gordura. Recomenda-se que as refeições sejam ricas em frutas e vegetais. A ingestão diária de gordura,

carboidratos e proteínas deverá ser bem distribuída entre as três refeições principais. Doses acima de 120 mg,

três vezes ao dia, não demonstraram qualquer benefício adicional.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos.

Experiência de estudos clínicos

As reações adversas de orlistate são, em sua absoluta maioria, de natureza gastrintestinal e relacionadas ao

próprio efeito farmacológico do fármaco ao evitar a absorção de parte da gordura ingerida.

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As reações adversas (primeiro ano de tratamento) listadas a seguir são baseadas em eventos adversos que

ocorreram com frequência >2% e incidência ≥1% em relação ao placebo em estudos clínicos de um e dois

anos de duração:

Reações muito comuns (ocorrem em > 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): perdas ou

evacuações oleosas, flatulência com perdas oleosas, urgência para evacuar, aumento das evacuações,

desconforto/dor abdominal, flatulência, fezes líquidas, infecções do trato respiratório superior, gripe, cefaleia

e hipoglicemia.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): incontinência

fecal, fezes amolecidas, desconforto/dor retal, distúrbios dentais ou gengivais, infecções do trato respiratório

inferior, irregularidades menstruais, ansiedade, fadiga, infecção urinária e distensão abdominal.

As únicas reações adversas observadas com frequência >2% e incidência ≥1% em relação ao placebo em

pacientes obesos com diabetes do tipo 2 foram hipoglicemia e distensão abdominal.

Em um estudo clínico com duração de quatro anos, o padrão geral da distribuição de eventos adversos foi

similar ao reportado nos estudos de um e dois anos de duração. Ao longo dos quatro anos de estudo, foi

observada redução gradual da incidência total de eventos adversos gastrintestinais relacionados que correram

no primeiro ano.

Os pacientes devem ser informados sobre a possibilidade de ocorrerem esses eventos gastrintestinais e que

podem ter melhor controle por intermédio de uma alimentação adequada, particularmente controlando a

quantidade de gordura ingerida. Um ponto a ser destacado é que a ingestão de alimentos com menos gordura

diminuirá a incidência dos eventos gastrintestinais, alertando e ajudando o paciente a monitorar e regular sua

própria ingestão de gorduras (efeito de reeducação alimentar).

Os eventos gastrintestinais são geralmente leves e transitórios, ocorrendo no início do tratamento (dentro dos

três primeiros meses). Nos estudos realizados, a maioria dos pacientes apresentou apenas um episódio.

Em estudo clínico com duração de quatro anos, observou-se um padrão de reações adversas semelhante ao

dos estudos com um e dois anos, com redução ano a ano na incidência total de reações gastrintestinais ao

longo de quatro anos.

Pós-comercialização

Casos raros de hipersensibilidade foram relatados. Os principais sintomas clínicos foram prurido, rash,

urticária, angioedema, broncoespasmo e anafilaxia. Casos muito raros de erupção bolhosa, aumento das

transaminases e fosfatase alcalina e, em casos excepcionais, hepatite, podendo representar gravidade, foram

reportados após o lançamento. Nenhuma relação causal ou mecanismo fisiopatológico entre hepatite e terapia

com orlistate foi estabelecido.

Reportou-se diminuição da protrombina, aumento do RNI e descontrole do tratamento com anticoagulante,

resultando em alteração dos parâmetros homeostáticos, em pacientes tratados concomitantemente com

orlistate e anticoagulantes.

Foram relatadas convulsões em pacientes tratados concomitantemente com orlistate e medicamentos

antiepilépticos (vide item Interações medicamentosas).

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.