Bula do Zelboraf produzido pelo laboratorio Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Zelboraf®
(vemurafenibe)
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Comprimidos revestidos
240 mg
1
Roche
vemurafenibe
Inibidor seletivo da quinase oncogênica serina-treonina BRAF
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de 240 mg, em caixa que contém 56 comprimidos
VIA DE ADMINISTRAÇÃO
Via oral
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Princípio ativo: 240 mg de vemurafenibe na forma de dispersão sólida em hipromelose acetato succinato.
Excipientes: dióxido de silício, croscarmelose sódica, hiprolose e estearato de magnésio. Componentes do
revestimento: álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido férrico vermelho.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Zelboraf®
é indicado para o tratamento de melanoma positivo para mutação BRAF V600E irressecável ou
metastático, quando detectado por um teste aprovado pela ANVISA.
A eficácia de Zelboraf®
foi avaliada em 675 pacientes de um estudo clínico Fase III1
e 132 pacientes de um estudo
clínico Fase II.2
Antes da inclusão no estudo, amostras de tumores de todos os pacientes foram testadas para verificar
a presença de uma mutação BRAF V600 pelo teste de mutação cobas®
4800 BRAF V600.
Pacientes sem Tratamento Prévio1
Um estudo Fase III, aberto, multicêntrico, internacional, randomizado apoia o uso de Zelboraf®
em pacientes sem
tratamento prévio que apresentem melanoma irressecável ou metastático positivo para mutação BRAF V600. Os
pacientes foram randomizados para tratamento com Zelboraf®
(960 mg, duas vezes ao dia) ou dacarbazina (1.000
mg/m2
a cada três semanas).
No total, 675 pacientes foram randomizados para Zelboraf®
(n = 337) ou dacarbazina (n = 338). A randomização foi
estratificada de acordo com o estágio da doença, DHL, classificação ECOG e região geográfica. As características
iniciais foram bem equilibradas entre os grupos de tratamento. Para pacientes randomizados para Zelboraf®
, a
maioria dos pacientes era do sexo masculino (59%) e branco (99%), a mediana da idade era de 56 anos (28% tinham
65 anos ou mais), todos os pacientes apresentavam classificação ECOG de 0 ou 1, e a maioria dos pacientes
apresentava doença em estágio M1c (66%). Os desfechos co-primários de eficácia do estudo foram sobrevida global
(SG) e sobrevida livre de progressão (SLP). Os desfechos-chave secundários incluíram porcentagem de melhor
resposta total confirmada (TR) e duração da resposta.
Foram observadas melhoras estatística e clinicamente significativas nos desfechos co-primários de sobrevida global
(SG) (p < 0,0001) e sobrevida livre de progressão (SLP) (p < 0,0001) (teste log-rank não estratificado). A sobrevida
global foi mais prolongada com Zelboraf®
, em comparação com dacarbazina, com razão de risco (Hazard Ratio) de
0,37 (IC 95%: 0,26; 0,55), o que representa redução de 63% do risco de óbito com Zelboraf®
, em comparação com
dacarbazina. As estimativas de Kaplan-Meier (K-M) das porcentagens de sobrevida em seis meses foram de 84% (IC
95%: 78%, 89%) para Zelboraf®
e 64% (IC 95%: 56%, 73%) para dacarbazina. No momento da análise, estimativas
de K-M para SG mediana para os dois braços de tratamento foram consideradas não confiáveis, por causa do
2
pequeno número de pacientes em acompanhamento depois do mês 7. SLP de acordo com avaliação do investigador
foi mais prolongada com Zelboraf®
, em comparação com dacarbazina, com razão de risco (Hazard Ratio) para
progressão ou óbito (SLP) de 0,26 (IC 95%: 0,20; 0,33), o que representa redução de 74% no risco de progressão ou
óbito para Zelboraf®
, em comparação com dacarbazina. A estimativa de Kaplan-Meier das porcentagens de SLP em
seis meses foi de 47% (IC 95%: 38%, 55%) para Zelboraf®
e 12% (IC 95%: 7%, 18%) para dacarbazina. O
desfecho secundário de porcentagem de melhor resposta total confirmada (RP + RC), de acordo com avaliação do
investigador, foi significativamente melhor (p < 0,0001) no braço de Zelboraf®
(48,4%) (IC 95%: 41,6%, 55,2%),
em comparação com o braço de dacarbazina (5,5%) (IC 95%: 2,8%, 9,3%). Doença estável, avaliada de acordo com
os critérios internacionais de RECIST 1.1, foi observada em 37% dos pacientes tratados com Zelboraf®
e 24% dos
pacientes tratados com dacarbazina.
Melhora em SG, SLP e melhor resposta total confirmada (TR) a favor do tratamento com Zelboraf®
foram
geralmente observadas em todos os subgrupos (idade, sexo, DHL inicial, classificação ECOG, estágio de doença
metastática) e regiões geográficas. O tempo mediano de acompanhamento para SG no grupo de Zelboraf®
foi de
3,75 meses (intervalo de 0,3 a 10,8) e no grupo dacarbazina foi de 2,33 meses (intervalo < 0,1 a 10,3).
Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 1 e Figuras 1 e 2.
Tabela 1. Eficácia de Zelboraf®
em pacientes sem tratamento prévio com melanoma positivo para mutação BRAF
V600
Zelboraf®
(n = 336)
Dacarbazina
Valor de pc
Sobrevida global*
Razão de risco (Hazard Ratio)
(IC 95%)a
0,37
(0,26; 0,55) < 0,0001
Porcentagem de sobrevida em seis
meses
(IC 95%)b
84%
(78%, 89%)
64%
(56%, 73%) -
Sobrevida livre de progressão
0,26
(0,20; 0,33) < 0,0001
SLP mediana (meses)
5,32
(4,86; 6,57)
1,61
(1,58; 1,74) -
a
Razão de risco estimada usando modelo de Cox; uma razão de risco < 1 favorece Zelboraf®
b
Estimativa de Kaplan-Meier
c
Teste log-rank não estratificado
* No momento da análise, estimativas de Kaplan-Meier de SG mediana para os dois braços de tratamento foram
consideradas não confiáveis, por causa do pequeno número de pacientes no acompanhamento (< 10%) depois do mês
7, com base nas recomendações em Pocock e colaboradores.3
3
Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida global - pacientes sem tratamento prévio
Sobrevida
Vemurafenibe
Tempo (meses)
n em risco
Teste Log-Rank
P <0,0001
Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão - pacientes sem tratamento prévio
P < 0,0001
Tempo (Meses)
nemrisco
VemurafenibeDacarbazina
4
A proporção de pacientes com melhora em seu estado clínico geral de acordo com avaliação médica foi maior no
grupo de Zelboraf®
(63,4%) (IC 95%: 57%, 69%) que no grupo de dacarbazina (20,2%) (IC 95%: 15%, 26%).
Pacientes com falha de pelo menos uma terapia sistêmica prévia2
Um estudo Fase II de braço único, multicêntrico, multinacional foi conduzido com 132 pacientes com melanoma
metastático que tinham recebido pelo menos uma terapia prévia. A idade mediana foi de 52 anos, e 19% dos
pacientes tinham mais que 65 anos. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (61%), branca (99%) e
apresentava doença estágio M1c (61%). Quarenta e nove por cento dos pacientes tinham falhado em duas ou mais
terapias prévias. A duração mediana de acompanhamento foi de 6,87 meses (intervalo de 0,6 a 11,3).
O desfecho primário de porcentagem de melhor resposta total confirmada (RP + RC), conforme avaliação de um
comitê de revisão independente (CRI), foi de 52% (IC 95%: 43%, 61%). O tempo mediano até a resposta foi de 1,4
mês, com 75% das respostas ocorrendo em torno de 1,6 mês de tratamento. A duração mediana de resposta pelo CRI
foi de 6,5 meses (IC 95%: 5,6, não alcançado). Foi observada doença estável por RECIST 1.1 em 30% dos
pacientes. A sobrevida global mediana não havia sido alcançada (IC 95%: 9,5, não alcançada), e a porcentagem de
sobrevida em seis meses foi de 77% (IC 95%: 70%, 85%). A SLP mediana foi de 6,1 meses (IC 95%: 5,5; 6,9) e a
porcentagem de SLP em seis meses foi de 52% (IC 95%: 43%, 61%).
Referências bibliográficas
1. Clinical Study Report - NO25026. A randomized, open-label, controlled, multicenter Phase 3 study in previously
untreated patients with unresectable Stage IIIc or IV melanoma with V600E BRAF mutation receiving RO5185426
or dacarbazine. Research Report Number 1039652. April 2011 (CDS Vs 1.0)
2. Clinical Study Report - NP22657. An Open-Label, Multi-Center, Phase II Study of Continuous Oral Dosing of
RO5185426 in Previously Treated Patients With Metastatic Melanoma. Report No. 1038633. April 2011 (CDS Vs
1.0)
3. Pocock SJ, Clayton TC, Altman DG. Survival plots of time-to-event outcomes in clinical trials: good practice and
pitfalls. The Lancet. Vol 359 May 11, 2002. (CDS Vs 1.0)
Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação: Zelboraf®
é um inibidor de quinase serina-treonina BRAF. Mutações no gene BRAF resultam
em ativação constitutiva da proteína BRAF, que pode causar proliferação celular sem associação com fatores de
crescimento.
Dados pré-clínicos gerados por testes bioquímicos demonstram que Zelboraf®
pode inibir potentemente as quinases
BRAF com ativação de mutações no códon 600 (veja tabela a seguir).
Tabela 2. Atividade quinase inibitória de Zelboraf®
contra diferentes BRAF quinases
Quinase
Frequência esperada em
melanoma com mutação V600
positiva*
Concentração inibitória 50 (nM)
BRAFV600E 87,3% 10
BRAFV600K 7,9% 7
BRAFV600R 1% 9
BRAFV600D <0,2% 7
BRAFV600G <0,1% 8
BRAFV600M <0,1% 7
BRAFV600A <0,1% 14
5
BRAFWT NA 39
* Estimado de 16.403 melanomas com mutação BRAF no códon 600 na base de dados pública COSMIC, lançamento 71
(novembro 2014).
Este efeito de inibição foi confirmado na fosforilação ERK e testes de anti-proliferação celular em células
disponíveis de melanoma expressando mutação BRAF V600. Em testes de anti-proliferação celular, a concentração
inibitória 50 (IC50) contra as linhagens celulares mutadas V600 (linhagens celulares mutadas V600E, V600R,
V600D e V600K) variou de 0,016 a 1,131 µM, ao passo que IC 50 contra linhagens celulares tipo BRAF selvagem
foram 12,06 e 14,32 µM, respectivamente.
Propriedades farmacocinéticas
Os parâmetros farmacocinéticos para Zelboraf®
foram determinados usando análise não compartimental em um
estudo Fase I e um estudo Fase III. As médias de Cmáx, Cmin e AUC (área sob a curva)0-12h foram de,
aproximadamente, 62 µg/mL, 53 µg/mL e 600 µg*h/mL. A análise de farmacocinética (PK) populacional usando
dados agrupados de 458 pacientes estimou a mediana de Cmáx, Cmin e AUC em estado de equilíbrio dinâmico como
sendo de 62 µg/mL, 59 µg/mL e 734 µg*h/mL, respectivamente. A estimativa de razão de acumulação mediana para
um esquema duas vezes por dia é de 7,36. Demonstrou-se que a farmacocinética de Zelboraf®
é proporcional à dose
entre 240 e 960 mg, duas vezes por dia, e a análise de farmacocinética populacional também confirmou que a
farmacocinética de Zelboraf®
é linear.
Absorção: Zelboraf®
é absorvido com uma mediana de Tmáx de, aproximadamente, quatro horas após uma dose
única de 960 mg (quatro comprimidos de 240 mg). Zelboraf®
apresenta acumulação acentuada depois de
administração repetida de 960 mg, duas vezes por dia, com elevada variabilidade entre pacientes. Em um estudo
Fase II, a concentração plasmática média de Zelboraf®
, quatro horas depois da administração, aumenta de 3,6
µg/mL no dia 1 até 49,0 µg/mL no dia 15 (intervalo de 5,4 a 118 µg/mL).
Em estado de equilíbrio dinâmico (alcançado no dia 15 em 80% dos pacientes), a exposição média de Zelboraf®
no
plasma é estável (concentrações antes e duas a quatro horas depois da dose matinal), como indicado pela razão
média de 1,13.
Observou-se variabilidade acentuada entre pacientes com semelhante exposição plasmática em estado de equilíbrio
dinâmico, independentemente da redução da dose.
Depois da administração oral, a constante de porcentagem de absorção para a população de pacientes com melanoma
metastático é estimada em 0,19 h-1
(com 101% de variabilidade entre pacientes).
Distribuição: o volume de distribuição aparente populacional para Zelboraf®
em pacientes com melanoma
metastático é estimado em 91 L (com variabilidade de 64,8% entre os pacientes). É altamente ligado a proteínas
plasmáticas humanas in vitro (> 99%).
Metabolismo: as proporções relativas de Zelboraf®
e os seus metabólicos foram caracterizados em um estudo de
equilíbrio de massa humana com uma dose única de vemurafenibe marcado com C14
administrado oralmente no estado
de equilíbrio.
Em média, 95% da dose foi recuperada dentro de 18 dias. A maior parte (94%) nas fezes e < 1% recuperada da
urina. Enquanto a CYP3A4 é a enzima primária responsável pelo metabolismo de Zelboraf®
in vitro, metabolitos
conjugados (glucuronidação e glicosilação) foram também identificados em humanos. No entanto, o composto-mãe era
o componente predominante no plasma (95%). Embora o metabolismo não pareça resultar em uma quantidade relevante
de metabólito no plasma, a importância do metabolismo para a excreção não pode ser excluída.
Início da ação: no estudo NO25026, o tempo até resposta foi avaliado em pacientes com resposta confirmada.
Avaliações tumorais foram realizadas a cada 6 semanas nas primeiras 12 semanas e a cada 9 semanas durante o
restante do tratamento. Entre os 106 pacientes do braço de Zelboraf® com resposta confirmada, o tempo mediano
6
até resposta foi de 1,45 mês (variação: 1,0 a 5,5). A maioria desses pacientes (75%) respondeu ao tratamento com
Zelboraf® já na primeira avaliação tumoral pós-basal (1,6 mês).
Eliminação: a eliminação aparente populacional de Zelboraf®
em pacientes com melanoma metastático é estimada
em 29,3 L/dia (com variabilidade entre pacientes de 31,9%). A mediana de meia-vida de eliminação individual para
Zelboraf®
é de 56,9 horas (o intervalo entre os percentis 5º e 95º é de 29,8 - 119,5 horas).
Farmacocinética em populações especiais
Idosos: com base na análise de farmacocinética populacional, a idade não tem efeito estatisticamente significativo
sobre a farmacocinética de Zelboraf®
.
Sexo: na análise de farmacocinética populacional, descobriu-se que o sexo é estatisticamente significativo na
explicação da variabilidade entre os pacientes, com uma eliminação aparente 17% maior e um volume aparente de
distribuição 48% maior em homens. No entanto, os resultados da análise populacional mostraram que as diferenças
em exposição são relativamente pequenas (com uma AUC12 horas e Cmáx em estado de equilíbrio dinâmico estimadas
de 792 µg*h/mL e 67 µg/mL em mulheres e 696 µg*h/mL e 63 µg/mL em homens, respectivamente), indicando que
não existe necessidade de ajuste de dose com base no sexo.
Crianças: nenhum estudo foi conduzido para investigar a farmacocinética de Zelboraf®
em crianças.
Insuficiência renal: não foram conduzidos estudos farmacocinéticos de Zelboraf®
em pacientes com função renal
comprometida.
Insuficiência hepática: com base em dados pré-clínicos e no estudo de equilíbrio de massa humano, Zelboraf®
é
eliminado principalmente pelo fígado. Não foi conduzido nenhum estudo farmacocinético de Zelboraf®
em
pacientes com insuficiência hepática.
5. ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES
6. INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS
8. POSOLOGIA E MODO
DE USAR
Gerais
Pacientes tratados com Zelboraf®
precisam ser portadores de tumor com mutação BRAF V600E positiva confirmada
por um teste validado.
Doenças malignas
Carcinoma Espinocelular Cutâneo (CEC)
Foram reportados casos de CEC (que incluem os classificados como queratoacantoma ou queratoacantoma do tipo
misto) em pacientes tratados com Zelboraf®
(vide item “Reações Adversas”). CEC geralmente ocorreu
precocemente no decorrer do tratamento. Os fatores de risco potenciais associados com CEC, em estudos clínicos de
Zelboraf®
, incluíram idade (> 65 anos), câncer cutâneo prévio e exposição crônica ao sol. Casos de CEC foram
tipicamente tratados com excisão simples, e os pacientes puderam continuar o tratamento sem ajuste da dose.
Recomenda-se que todos os pacientes sejam submetidos à avaliação dermatológica antes do início da terapia e sejam
monitorados rotineiramente enquanto estiverem em terapia. Qualquer lesão cutânea suspeita deve ser retirada,
enviada para avaliação dermatopatológica e tratada em conformidade com o padrão local de tratamento. O
monitoramento deve continuar durante seis meses depois da descontinuação de Zelboraf®
ou até o início de outra
terapia antineoplásica.
7
Os pacientes devem ser orientados a informar ao seu médico sobre a eventual ocorrência de qualquer alteração
cutânea.
Carcinoma espinocelular não cutâneo (CEC não cutâneo)
Têm sido reportados casos de CEC não cutâneo envolvendo pacientes recebendo Zelboraf®
. Os pacientes devem ser
submetidos a exame de cabeça e pescoço, constituído, pelo menos, de uma inspeção visual de mucosa oral e
palpação de linfonodos antes do início do tratamento e a cada três meses durante o tratamento. Além disso, os
pacientes devem ser submetidos à Tomografia Computadorizada (TC) de tórax antes do início do tratamento e a cada
seis meses durante o tratamento. Exames pélvicos (para mulheres) e exames anais são recomendados antes e no final
do tratamento ou quando considerados clinicamente indicados.
Depois da descontinuação de Zelboraf®
, o monitoramento para CEC não cutâneo deve continuar durante até seis
meses ou até o início de outra terapia antineoplásica. Achados anormais devem ser avaliados conforme indicação
clínica.
Novo melanoma primário
Novos melanomas primários têm sido reportados em estudos clínicos. Os casos foram tratados com ressecção e os
pacientes continuaram em tratamento sem ajuste de dose. Monitoramento de lesões de pele deve ocorrer conforme
descrito acima para CEC.
Outras doenças malignas
Com base no mecanismo de ação, Zelboraf®
pode causar progressão de cânceres associados com mutações RAS
(vide item “Reações Adversas”, Pós-comercialização). Zelboraf®
deve ser usado com cautela em pacientes com
câncer associado à mutação RAS prévio ou concomitante.
Reações de hipersensibilidade
Reações de hipersensibilidade graves, que incluem anafilaxia, foram reportadas em associação com Zelboraf®
(vide
itens “Reações Adversas” e “Contraindicações”). Reações de hipersensibilidade graves incluem erupção
generalizada e eritema ou hipotensão. O tratamento com Zelboraf®
deve ser definitivamente descontinuado em
pacientes que apresentaram reação grave de hipersensibilidade.
Reações dermatológicas
Reações dermatológicas graves têm sido reportadas em pacientes recebendo Zelboraf®
, incluindo casos raros de
síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica no estudo clínico pivotal. Reação ao medicamento com
eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome DRESS) tem sido relatada em associação com Zelboraf®
(vide item
“Reações Adversas”, Pós-comercialização). O tratamento com Zelboraf®
pacientes que experimentaram reação dermatológica grave.
Potencialização da toxicidade à radiação
Casos de dermatite relacionada à radiação e sensibilização à radiação foram reportados em pacientes tratados com
radiação antes, durante ou após o tratamento com Zelboraf®
(vide itens “Interações medicamentosas” e “Reações
Adversas”, Pós-comercialização).
deve ser usado com cautela quando administrado concomitantemente ou após o tratamento com radiação.
Prolongamento de QT
Prolongamento de QT dependente de exposição foi observado em um sub-estudo Fase II não controlado, aberto,
sobre QT, em pacientes com melanoma metastático previamente tratados (vide item “Reações Adversas”). O
prolongamento de QT pode levar a risco aumentado de arritmias ventriculares, que inclui Torsade de Pointes. O
8
tratamento com Zelboraf®
não é recomendado a pacientes com anormalidades eletrolíticas não corrigíveis, síndrome
de QT longo ou que estejam recebendo produtos medicinais que reconhecidamente prolongam o intervalo QT.
Eletrocardiograma (ECG) e eletrólitos devem ser monitorados antes do tratamento com Zelboraf®
e depois da
modificação de dose. O monitoramento posterior deve ocorrer mensalmente durante os primeiros três meses de
tratamento, e, depois, a cada três meses, ou mais frequentemente se houver indicação clínica. O início do tratamento
com Zelboraf®
não é recomendado a pacientes com QTc > 500 ms. Se, durante o tratamento, QTc exceder 500 ms
(CTCAE grau > 3), o tratamento com Zelboraf®
deve ser temporariamente interrompido, as alterações eletrolíticas
devem ser corrigidas, e os fatores de risco cardíaco para prolongamento de QT (por exemplo: insuficiência cardíaca
congestiva e bradiarritmias) devem ser controlados. A reintrodução do tratamento não deve ocorrer até que QTc
diminua para menos de 500 ms e deve ser reiniciado em dose menor, como descrito na Tabela 3. Recomenda-se
descontinuação definitiva do tratamento com Zelboraf®
se, depois da correção dos fatores de risco associados, o
aumento de QTc atingir valores > 500 ms e houver alteração > 60 ms em relação aos valores pré-tratamento.
Lesão hepática
Lesão hepática, incluindo casos de lesão hepática grave, foi relatada com Zelboraf®
(vide item “Reações Adversas”,
subitens “Pós-comercialização” e “Alterações laboratoriais”).
Podem ocorrer anormalidades laboratoriais hepáticas com Zelboraf®
(vide item “Reações Adversas”). Enzimas
hepáticas (transaminases e fosfatase alcalina) e bilirrubinas devem ser monitoradas antes do início do tratamento e
mensalmente durante o tratamento ou se clinicamente indicado. Alterações laboratoriais devem ser tratadas com
redução da dose, interrupção do tratamento ou com descontinuação do tratamento (vide itens “Posologia e Modo de
Usar” e “Modificações de Dose”).
Fotossensibilidade
Reportou-se fotossensibilidade leve a grave em pacientes que foram tratados com Zelboraf®
em estudos clínicos
(vide item “Reações Adversas”). Todos os pacientes devem ser orientados a evitar exposição ao sol enquanto
estiverem recebendo Zelboraf®
e por, no mínimo, cinco dias após a descontinuação do tratamento. Durante
tratamento com este medicamento e por, no mínimo, cinco dias após a descontinuação do tratamento, os pacientes
devem ser orientados a usar roupas que protejam do sol e filtro solar UVA/UVB de amplo espectro e protetor labial
(FPS > 30), para ajudar a proteger contra queimaduras, quando estiverem fora de casa.
Para eventos adversos de fotossensibilidade de grau 2 (intolerável) ou mais, são recomendadas modificações de dose
(vide itens “Posologia e Modo de Usar” e “Modificações de Dose”).
Reações oftalmológicas
Reações oftalmológicas graves, incluindo uveíte, foram relatadas. Os pacientes devem ser monitorados
rotineiramente em relação às reações oftalmológicas (vide item “Reações Adversas”).
Administração concomitante com ipilimumabe
Em um estudo Fase I, aumentos de transaminases e bilirrubina grau 3 assintomáticos foram relatados com a
administração concomitante de ipilimumabe (3 mg/kg) e Zelboraf®
(960 mg duas vezes ao dia ou 720 mg duas vezes
ao dia). Com base nesses dados, não se recomenda a administração concomitante de ipilimumabe e Zelboraf®
.
Capacidade para dirigir veículos ou operar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Zelboraf®
sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas.
Uso em populações especiais
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Uso pediátrico: a segurança e a eficácia de Zelboraf®
em crianças abaixo dos 18 anos de idade não foram
estabelecidas.
Uso geriátrico: noventa e quatro de 336 pacientes (28%) com melanoma irressecável ou metastático tratados com
no estudo Fase III tinham 65 anos ou mais. Pacientes idosos (≥ 65 anos) podem ter maior probabilidade
de apresentar eventos adversos, que incluem CEC, redução de apetite e distúrbios cardíacos. Os efeitos de Zelboraf®
na sobrevida global, sobrevida livre de progressão e porcentagem de melhor resposta total foram similares em
pacientes idosos e mais jovens.
Sexo: os eventos adversos grau 3 que foram reportados com maior frequência em mulheres que em homens foram
erupção cutânea, artralgia e fotossensibilidade (vide item “Farmacocinética em Populações Especiais”).
Insuficiência renal: Dados relativos ao tratamento com Zelboraf®
, em pacientes com insuficiência renal, são
limitados. O risco de aumento de exposição em pacientes com insuficiência renal grave não pode ser excluído.
Insuficiência hepática: Dados relativos ao tratamento com Zelboraf®
, em pacientes com insuficiência hepática, são
limitados. Como Zelboraf®
é eliminado pelo fígado, pacientes com insuficiência hepática grave podem ter aumento
de exposição.
Carcinogenicidade: não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade.
Outros: estudos de toxicologia com doses repetidas identificaram o fígado e a medula óssea como órgãos-alvo nos
cães. Efeitos tóxicos reversíveis (necrose e degeneração hepáticas) no fígado em exposições abaixo da exposição
clínica (com base nas comparações de AUC) foram notados em um estudo de 13 semanas em cães, com
administração duas vezes por dia. Notou-se necrose focal de medula óssea em um cão em um estudo de 39 semanas
encerrado prematuramente com administração duas vezes ao dia em exposições dentro da faixa de exposições
clínicas.
Foi demonstrado que Zelboraf®
é fototóxico in vitro em cultura de fibroblastos murinos depois de irradiação UVA,
mas não in vivo em um estudo com ratos.
A inibição de CYP2C9 por Zelboraf®
foi observada in vitro (isto é, IC50 de 5,9 µM).
Mutagenicidade: os estudos de genotoxicidade padrão com Zelboraf®
foram todos negativos.
Comprometimento de fertilidade: Não foram conduzidos estudos específicos em animais para avaliar o efeito de
na fertilidade. No entanto, não foram notados achados histopatológicos em órgãos reprodutivos de ratos
machos e fêmeas em estudos toxicológicos de dose repetida com doses de até 450 mg/kg/dia (aproximadamente 0,6 e
1,6 vezes a exposição humana baseada na AUC de machos e fêmeas, respectivamente) e em cães com doses até 450
mg/kg/dia (aproximadamente 0,4 vezes a exposição clínica humana baseada na AUC em machos e fêmeas,
respectivamente).
Teratogenicidade: Zelboraf®
não revelou nenhuma evidência de teratogenicidade em embriões / fetos de ratos em
doses de até 250 mg/kg/dia (aproximadamente 1,7 vez a exposição clínica humana, com base em AUC) ou embriões
/ fetos de coelhos em doses de até 450 mg/kg/dia (aproximadamente 0,7 vez a exposição clínica humana, com base
em AUC).
Níveis da droga nos fetos foram de 3% a 5% dos níveis maternos, o que indica que Zelboraf®
tem o potencial de ser
transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento.
Gravidez e lactação
Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
10
Gravidez: não há estudos em gestantes. Não foi demonstrada evidência de teratogenicidade de Zelboraf®
em
embriões ou fetos de ratos (vide item “Teratogenicidade”).
deve ser administrado a mulheres grávidas apenas se os possíveis benefícios para a mãe superarem o
possível risco para o feto. Mulheres com possibilidade de engravidar e homens devem usar medidas contraceptivas
adequadas durante a terapia com Zelboraf®
e durante, pelo menos, seis meses depois da sua descontinuação.
Trabalho de parto e parto: a segurança do uso de Zelboraf®
durante o trabalho de parto e o parto não foi
estabelecida.
Aleitamento materno: não se sabe se Zelboraf®
é excretado no leite humano. Não é possível excluir risco para
recém-nascidos ou lactentes. Deve-se tomar decisão entre descontinuar a amamentação ou Zelboraf®
depois de
considerar os benefícios do aleitamento materno para a criança e os benefícios da terapia para a mãe.
Até o momento, não há informações de que Zelboraf®
Efeitos de Zelboraf®
em enzimas metabolizadoras de medicamentos
Resultados de um estudo in vivo de interação entre medicamentos em pacientes com melanoma metastático
demonstraram que Zelboraf®
é um inibidor moderado de CYP1A2 e indutor de CYP3A4.
Não é recomendado o uso concomitante de Zelboraf®
com agentes metabolizados pelo CYP1A2 e CYP3A4 que
possuam janelas terapêuticas estreitas. Se a administração concomitante não puder ser evitada, é necessário ter
cautela, uma vez que Zelboraf®
pode aumentar a exposição plasmática de medicamentos contendo substratos
CYP1A2 e diminuir a exposição plasmática de medicamentos contendo substratos CYP3A4. Se clinicamente
indicada, redução de dose do medicamento concomitante contendo substrato CYP1A2 pode ser considerada. A
coadministração de Zelboraf®
aumentou a AUC da cafeína (substrato CYP1A2) 2,6 vezes, enquanto decresceu a
AUC de midazolam (substrato CYP3A4) em 39% nos estudos clínicos. A AUC de dextrometorfano (substrato
CYP2D6) e de seu metabólito dextrorfano aumentaram aproximadamente 47%, indicando um efeito sobre a cinética
de dextrometorfano que talvez não possa ser mediada pela inibição de CYP2D6.
A administração concomitante de Zelboraf®
resultou em um aumento de 18% na AUC de S-varfarina (substrato
CYP2C9). É necessário ter cautela e considerar monitoramento RNI (Razão Normalizada Internacional) adicional
quando Zelboraf®
é administrado concomitantemente com varfarina.
Zelboraf®
inibe moderadamente o CYP2C8 in vitro. A relevância in vivo desse achado é desconhecida, mas o risco
de um efeito clinicamente relevante na administração concomitantemente com substratos do CYP2C8 não pode ser
excluído. A administração concomitante de substratos do CYP2C8 com uma janela terapêutica estreita deve ser feita
com cautela, pois Zelboraf®
pode aumentar as concentrações desses substratos.
Medicamentos que inibem ou induzem CYP3A4
Baseado em dados in vitro, Zelboraf®
é um substrato de CYP3A4 e, portanto, a administração concomitante de um
forte inibidor ou indutor de CYP3A4 pode alterar as concentrações de Zelboraf®
. Fortes inibidores de CYP3A4 (ex.:
cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir,
nelfinavir e voriconazol) e indutores (ex.: fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina e
fenobarbital) devem ser utilizados com cautela quando administrados concomitantemente ao Zelboraf®
.
Potencialização do tratamento com radiação
Potencialização de toxicidade relacionada ao tratamento com radiação foi reportada em pacientes recebendo
(vide itens “Advertências e Precauções” e “Reações Adversas”, Pós-comercialização). Na maioria dos
casos, pacientes recebendo regimes radioterápicos maiores ou iguais a 2 Gy/dia (regimes hipofracionados).
11
Interação de Zelboraf®
com sistema de transporte de medicamentos
Estudos in vitro demonstraram que Zelboraf®
é tanto um substrato quanto um inibidor do transportador de efluxo,
glicoproteína P (P-gp) e da proteína resistente ao câncer de mama (BCRP).
O estudo clínico de interação medicamentosa GO28394 utilizando medicamento contendo substrato P-gp (digoxina)
demonstrou que doses orais múltiplas de Zelboraf®
(960 mg, duas vezes ao dia) aumentam a exposição de uma dose
oral única de digoxina, com um aumento de, aproximadamente, 1,8 e 1,5 vezes da AUCúltima e Cmáx de digoxina,
respectivamente. Deve-se ter cautela quando dosar Zelboraf®
concomitantemente com substratos P-gp. Deve ser
considerada redução de dose do medicamento concomitante contendo substrato P-gp, se clinicamente indicado.
Os efeitos de Zelboraf®
sobre medicamentos que sejam substratos de BCRP e os efeitos de indutores e inibidores de
BCRP sobre exposição a Zelboraf®
são desconhecidos.
Estudos in vitro também demonstraram que Zelboraf®
é um inibidor da bomba de exportação de sais biliares. A
relevância desse achado in vivo é desconhecida.
Efeitos de alimentos sobre Zelboraf®
A farmacocinética de Zelboraf® foi caracterizada em jejum e o efeito dos alimentos sobre Zelboraf® ainda não foi
completamente analisado. Portanto, recomenda-se que as doses de Zelboraf® sejam tomadas uma hora antes ou duas
horas depois da refeição.
Armazenamento
Zelboraf®
deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC), na embalagem original,
protegido da umidade.
Prazo de validade
Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida
O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados
no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se
disponível.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Dose habitual
A dose recomendada de Zelboraf®
é de 960 mg (quatro comprimidos de 240 mg), duas vezes por dia, totalizando
oito comprimidos ao dia. A primeira dose deve ser tomada pela manhã e a segunda à noite, aproximadamente, 12
horas mais tarde. As duas doses devem ser tomadas uma hora antes ou duas horas depois da refeição.
Os comprimidos de Zelboraf®
devem ser deglutidos inteiros, acompanhados de um copo de água.
12
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Duração do tratamento
Recomenda-se que o tratamento com Zelboraf®
continue até a progressão da doença ou o desenvolvimento de
toxicidade inaceitável (vide Tabela 3).
Doses omitidas
Se uma dose for omitida, essa pode ser tomada até quatro horas antes da dose seguinte, para manter o esquema de
duas vezes ao dia. As duas doses não devem ser tomadas ao mesmo tempo.
Vômito
Em caso de vômitos após a administração de Zelboraf®
, o paciente não deve tomar uma dose adicional do
medicamento e o tratamento deve continuar como de costume.
Modificações de dose (vide itens “Advertências e Precauções” e “Reações Adversas”)
O manejo de eventos adversos sintomáticos ou prolongamento de QTc podem exigir reduções de dose, interrupção
temporária ou descontinuação do tratamento com Zelboraf®
. Não são recomendadas modificações ou interrupções
de doses para carcinoma espinocelular cutâneo (CEC). Reduções de dose que resultem em administração abaixo de
480 mg, duas vezes por dia, não são recomendáveis.
Tabela 3.Modificações de doses
Modificações recomendadas da dose de Zelboraf®
Grau de toxicidade
(CTC-AE)*
Modificações de dose de Zelboraf®
durante o período de tratamento
Modificações de dose para
retomar tratamento
Grau 1 ou grau 2 tolerável Sem modificação Não se aplica
Grau 2 intolerável ou grau 3
1a
ocorrência^
Interromper até resolução: grau 0 – 1 Reduza a dose para 720 mg, duas
vezes ao dia
2a
Interromper até resolução: grau 0 – 1 Reduza a dose para 480 mg, duas
3a
Descontinuar permanentemente Não se aplica
Grau 4
Descontinuar permanentemente ou
interromper até resolução: grau 0 - 1
Reduza a dose para 480 mg, duas
* A intensidade dos eventos adversos clínicos classificados de acordo com os Critérios de Terminologia Comuns
para Eventos Adversos v 4.0 (CTC-AE)
^
Qualquer reação adversa onde interrupção do tratamento e redução de dose seja clinicamente indicadas e
realizadas.
Orientações especiais para administração
Idosos: não são necessários ajustes especiais de dose para pacientes com 65 anos ou mais.
13
Crianças: a segurança e a eficácia de Zelboraf®
em crianças e adolescentes (< 18 anos) ainda não foram estudadas.
Insuficiência renal e hepática: a segurança e a eficácia de Zelboraf®
em pacientes com insuficiência renal e hepática
não foram estudadas.
VPS//VP
Comprimidos
revestidos de
240 mg, em
caixa
contendo 56
comprimidos
12/03/2015 0220751/15-6
10451 -
MEDICAMENTO
NOVO -
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula –
RDC 60/12
12/03/2015
Bula para profissional da
saúde
- Características
farmacológicas
- Advertências e precauções
- Interações
medicamentosas
- Reações adversas
Bula para paciente
- O que devo saber antes de
usar este medicamento?
- Quais os males que este
medicamento pode me
causar?
15/04/2015 Não disponível
15/04/2015
Bula para profissionais da
- Posologia e modo de usar
VPS
Não existe nenhum antídoto específico para superdosagem com Zelboraf®. Os pacientes que desenvolverem reações
adversas devem receber tratamento sintomático adequado. Toxicidades que limitam as doses de Zelboraf® incluem
erupção cutânea com prurido e fadiga. Em caso de suspeita de superdosagem, Zelboraf® deve ser suspenso e
instituído tratamento de suporte.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
MS - 1.0100.0656
18
Farm. Resp.: Tatiana Tsiomis Díaz – CRF-RJ n° 6942
Fabricado para F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basileia, Suíça
por Roche S.p.A., Segrate, Milão, Itália
Zelboraf® é comercializado sob licença de Plexxikon Inc., membro do grupo Daiichi Sankyo
Registrado, importado e distribuído no Brasil por
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Estrada dos Bandeirantes, 2.020 CEP 22775-109 - Rio de Janeiro - RJ
CNPJ: 33.009.945/0023-39
Serviço Gratuito de Informações - 0800 7720 289
www.roche.com.br
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 15/04/2015.
CDS 6.0A_Prof
1
Histórico de alteração para bula
Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas
Data do
expediente
No.
Assunto
N° do
Data de
aprovação
Itens de bula
Versões
(VP/VPS)
*
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relacionadas
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MEDICAMENTO
NOVO - Inclusão
Inicial de Texto de
Bula – RDC 60/12
24/07/2013