Bula do Zitrobiol para o Profissional

V.02_11/2014

ZITROBIOL

Geolab Indústria Farmacêutica S/A

Comprimido Revestido

500mg

______________________________________________________________________________

MODELO DE BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE

Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento.

Zitrobiol

azitromicina di-hidratada

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimido revestido de 500mg: Embalagem contendo 03 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 45 KG

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

azitromicina di-hidratada.....................................................................................................................................524,10mg*

*equivalente a 500mg de azitromicina base

Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, croscarmelose sódica, laurilsulfato de

sódio, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e água purificada.

Zitrobiol é indicado em infecções causadas por organismos suscetíveis, em infecções do trato respiratório inferior

incluindo bronquite e pneumonia, em infecções da pele e tecidos moles, em otite média aguda e infecções do trato

respiratório superior incluindo sinusite e faringite/tonsilite. (Penicilina é o fármaco de escolha usual no tratamento de

faringite devido a Streptococcus pyogenes incluindo a profilaxia da febre reumática. A azitromicina geralmente é efetiva

na erradicação do estreptococo da orofaringe; porém dados que estabelecem a eficácia da azitromicina e a subsequente

prevenção da febre reumática não estão disponíveis no momento).

Nas doenças sexualmente transmissíveis no homem e na mulher, Zitrobiol é indicado no tratamento de infecções

genitais não complicadas devido a Chlamydia trachomatis. É também indicada no tratamento de cancro devido a

Haemophilus ducreyi, e em infecções genitais não complicadas devido a Neisseria gonorrhoeae sem resistência

múltipla. Infecções concomitantes com Treponema pallidum devem ser excluídas.

Uso Pediátrico

Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30mg/kg administrada por 5 dias

Em um estudo controlado, duplo-cego, de otite média aguda realizado nos Estados Unidos, a azitromicina (10mg/kg no

Dia 1, seguido por 5mg/kg nos Dias 2-5) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de potássio (4:1). Entre os 553

pacientes que foram avaliados quanto à eficácia clínica, a taxa de sucesso clínico no Dia 11 foi de 88% para

azitromicina e de 88% para o agente controle. Entre os 521 pacientes avaliados na visita do Dia 30, a taxa de sucesso foi

de 73% para azitromicina e de 71% para o agente controle.

V.02_11/2014

Na análise de segurança do estudo, a incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento, primariamente

gastrintestinais, em todos os pacientes tratados foi de 9% com azitromicina e 31% com o agente controle. Os efeitos

colaterais mais frequentes foram diarreia (4% azitromicina versus 20% controle), vômito (2% azitromicina versus 7%

controle) e dor abdominal (2% azitromicina versus 5% controle).

Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30mg/kg administrada por 3 dias

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado de otite média aguda em crianças de 6 meses a 12 anos,

azitromicina (10mg/kg por dia, durante 3 dias) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1) a cada 12

horas, por 10 dias. Cada criança recebeu medicação e placebo para a comparação.

Entre os 366 pacientes avaliados, a taxa de eficácia clínica, após 12 dias do tratamento, foi de 83% para azitromicina e

88% para o agente controle. Entre os 362 pacientes avaliados após 24-28 dias de tratamento, a taxa de sucesso clínico

foi de 74% e 69%, respectivamente.

Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30mg/kg administrada em dose única

Crianças de 6 meses a 12 anos foram randomizadas em um estudo duplo-cego e controlado em nove centros clínicos.

Os pacientes receberam azitromicina (30mg/kg, dose única) ou amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1; a cada 12

horas, por 10 dias). Cada criança recebeu medicação e placebo para a comparação.

A resposta clínica e a segurança foram avaliadas ao final da terapia e, entre os 321 indivíduos avaliados ao fim do

tratamento, a taxa de sucesso clínico foi de 87% para azitromicina e 88% para o controle.

Faringite/Tonsilite

Em três estudos controlados, duplo-cegos, conduzidos nos Estados Unidos, a azitromicina (12mg/kg, 1 vez ao dia, por

5 dias) foi comparada à penicilina V (250mg, 3 vezes ao dia, por 10 dias) no tratamento de faringite associada ao

Grupo A streptococci beta-hemolitico (GABHS – estreptococos beta-hemolíticos do grupo A – ou S. pyogenes). A

azitromicina foi estatisticamente superior à penicilina nos parâmetros clínico e microbiológico no Dia 14 e Dia 30, com

o seguinte sucesso clínico e taxas de eficácia bacteriológica:

Resultados de Eficácia

Dia 14 Dia 30

Erradicação bacteriológica:

azitromicina 323/340 (95%) 255/330 (77%)

penicilinaV 242/332 (73%) 206/325 (63%)

Sucesso clínico

azitromicina 336/343 (98%) 310/330 (94%)

penicilina V 284/338 (84%) 241/325 (74%)

Aproximadamente 1% de S. pyogenes azitromicina-susceptíveis isolados foram resistentes à azitromicina no tratamento

seguinte.

A incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento principalmente gastrintestinais, em todos os pacientes

tratados foi de 18% com azitromicina e 13% com penicilina. Os efeitos colaterais mais comuns foram diarreia e fezes

amolecidas (6% azitromicina versus 2% penicilina), vômito (6% azitromicina versus 4% penicilina) e dor abdominal

(3% azitromicina versus 1% penicilina).(4)

Uso Adulto

Exacerbação bacterial aguda de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)

Em um estudo controlado, randomizado, duplo-cego de exacerbação bacteriana aguda de bronquite crônica,

azitromicina (500mg, 1 vez ao dia, por 3 dias) foi comparada à claritromicina (500mg, 2 vezes ao dia, por 10 dias). O

principal endpoint deste estudo foi a taxa de cura clínica do Dia 21-24. Entre os 304 pacientes analisados na Intenção de

Tratar Modificada (In The Modified Intent To Treat Analysis) nas visitas do Dia 21-24, a taxa de cura clínica para 3 dias

de azitromicina foi 85% (125/147) comparado a 82% (129/157) para 10 dias de claritromicina.

Os seguintes dados foram as taxas de cura clínica nas visitas dos Dias 21-24 dos pacientes avaliados

bacteriologicamente por patógeno:

Patógeno azitromicina (3 dias) claritromicina (10 dias)

S. pneumoniae 29/32 (91%) 21/27 (78%)

H. influenzae 12/14 (86%) 14/16 (88%)

M. catarrhalis 11/12 (92%) 12/15 (80%)

Referências Bibliográficas

Dunne MW, Latiolais T, Lewis B, Pistorius B, Bottenfield G, Moore WH, Garret A, Stewart TD, Aoki J, Spiegel C,

Boettger D, Shemer A. Randomized, double-blind study of the clinical efficacy of 3 days of azithromycin

compared with co-amoxiclav for the treatment of acute otitis media. J.Antimicrob Chemother. 2003 Sep; 52(3):469-72.

Epub 2003 Jul 29;

Swanson RN, Lainez-Ventosilla A, De Salvo MC, Dunne MW, Amsden GW. Once-daily azithromycin for 3 days

compared with clarithromycin for 10 days for acute exacerbation of chronic bronchitis: a multicenter, Double-

blind, randomized study. Treat Respir Med. 2005;4(1):31-9.

Propriedades Farmacodinâmicas

A azitromicina é o primeiro antibiótico da subclasse dos macrolídeos, conhecida como azalídeos, e é quimicamente

diferente da eritromicina. É obtida através da inserção de um átomo de nitrogênio no anel lactônico da eritromicina A.

A azitromicina liga-se ao 23S rRNA da subunidade ribossômica 50S. Desta forma, bloqueia a síntese proteica pela

inibição do passo de transpeptidação/translocação da síntese proteica e pela inibição da montagem da subunidade

ribossômica 50S.

Eletrofisiologia cardíaca:

O prolongamento do intervalo QTc foi estudado em um ensaio paralelo, controlado por placebo e randomizado em 116

indivíduos saudáveis, que receberam cloroquina (1000mg) isoladamente ou em combinação com azitromicina

(500mg, 1000mg e 1500mg uma vez ao dia). A coadministração da azitromicina aumentou o intervalo QTc de

maneira dependente da dose e da concentração. Em comparação à cloroquina isoladamente, as médias máximas (95%

de limite superior de confiança) do aumento de QTcF foram 5 (10) ms, 7 (12) e 9 (14) ms com coadministração de

azitromicina 500mg, 1000mg e 1500mg, respectivamente.

Mecanismo de resistência:

Os dois mecanismos de resistência aos macrolídeos encontrados mais frequentemente, incluindo a azitromicina, são

modificação de alvo (na maioria das vezes por metilação do 23S rRNA) e de efluxo ativo. A ocorrência destes

mecanismos de resistência varia de espécie para espécie e, dentro de uma espécie, a frequência de resistência varia

conforme a localização geográfica.

V.02_11/2014

A modificação ribossômica mais importante que determina a ligação reduzida dos macrolídeos é pós-transcricional

(N6)-dimetilação de adenina no nucleotídeo A2058 (sistema de numeração E. coli) do 23S rRNA pelas metilases

codificadas pelos genes erm (eritromicina ribossomo metilase). Frequentemente, as modificações ribossômicas

determinam a resistência cruzada (fenótipo MLSB

) para outras classes de antibióticos, cujos locais de ligação

ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e as estreptograminas B (que

incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina / dalfopristina).

Diversos genes erm estão presentes em diferentes espécies bacterianas, em particular, nos estreptococos e estafilococos.

A susceptibilidade aos macrolídeos também pode ser afetada por alterações mutacionais encontradas menos

frequentemente nos nucleotídeos A2058 e A2059, e em algumas outras posições de 23S rRNA, ou nas grandes

subunidades ribossômicas das proteínas L4 e L22.

As bombas de efluxo ocorrem em diversas espécies, incluindo as bactérias Gram-negativas, tais como Haemophilus

influenzae (onde podem determinar MICs intrinsecamente mais elevadas) e os estafilococos. Nos estreptococos e

enterococos, uma bomba de efluxo que reconhece membros 14 - e 15- macrolídeos (que incluem, respectivamente, a

eritromicina e azitromicina) é codificada por genes mef (A).

Metodologia para a determinação da susceptibilidade in vitro de bactérias à azitromicina

Os testes de susceptibilidade devem ser realizados utilizando métodos laboratoriais padronizados, tais como aqueles

descritos pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Estes incluem os métodos de diluição (determinação

MIC) e métodos de susceptibilidade de disco. Ambos, o CLSI e o Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade

Antimicrobiana (EUCAST) fornecem critérios interpretativos para estes métodos.

Com base numa série de estudos, recomenda-se que a atividade in vitro da azitromicina seja testada no ar ambiente, para

garantir um pH fisiológico do meio de crescimento. As tensões elevadas de CO2, muitas vezes usadas para

estreptococos e anaeróbios, e, ocasionalmente, para outras espécies, resultam em uma redução do pH do meio. Isto tem

um efeito adverso maior sobre a potência aparente da azitromicina do que sobre a de outros macrolídeos.

Os valores limite de suscetibilidade CLSI, com base na microdiluição em caldo ou testes de diluição em Agar, com

incubação no ar ambiente, se encontram na tabela abaixo.

Critérios interpretativos CLSI de suscetibilidade de diluição

Microdiluição em caldo MIC (mg/L)

Organismo Suscetível Intermediário Resistente

Espécies Haemophilus < 4 - -b

Moraxella catarrhalis < 0,25 - -

Neisseria meningitidis < 2 - -b

Staphylococcus aureus < 2 4 > 8

Estreptococosa

< 0,5 1 > 2

a

Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos β-hemolíticos e estreptococos viridans.

b

A ausência atual de dados sobre cepas resistentes impede a definição de qualquer categoria diferente dos suscetíveis.

Se as cepas alcançam resultados MIC diferentes de susceptível, devem ser enviadas a um laboratóriode referência para

testes adicionais.

Incubação no ar ambiente.

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = Concentração inibitória mínima.

Fonte: CLSI, 2012; CLSI, 2010

A susceptibilidade também pode ser determinada pelo método de difusão em disco, medindo os diâmetros da zona de

inibição após incubação no ar ambiente. Os discos de suscetibilidade contém 15µg de azitromicina. Os critérios de

interpretação para as zonas de inibição, estabelecidos pelo CLSI com base em sua correlação com as categorias de

susceptibilidade MIC, estão listados na tabela abaixo.

Critérios de interpretação CLSI da zona do disco

Diâmetro da zona de inibição do disco (mm)

Espécies Haemophilus > 12 - -

Moraxella catarrhalis > 26 - -

Neisseria meningitidis > 20 - -

Staphylococcus aureus > 18 14 - 17 < 13

> 18 14 - 17 < 13

Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos β-hemolítico e estreptococos viridans.

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = concentração inibitória mínima;

mm = milímetros.

Fonte: CLSI, 2012, CLSI, 2010

A validade de ambos os métodos de teste de diluição e difusão de disco deve ser verificada usando cepas de controle de

qualidade (CQ), como indicado pelo CLSI. Os limites aceitáveis para o teste de azitromicina contra esses organismos

estão listados na tabela abaixo.

Faixas de controle de qualidade para os testes de susceptibilidade da azitromicina (CLSI)

Microdiluição em caldo MIC

Organismo Faixa de controle de qualidade (azitromicina mg/L)

Haemophilus influenzae ATCC 49247 1 – 4

Staphylococcus aureus ATCC 29213 0,5 – 2

Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 0,06 - 0,25

Diâmetro da zona de inibição do disco (disco de 15 µg)

Organismo Faixa de controle de qualidade (mm)

Haemophilus influenzae ATCC 49247 13 – 21

Staphylococcus aureus ATCC 25923 21 – 26

Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 19 – 25

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = Concentração inibitória mínima;

Fonte: CLSI, 2012

O Comitê Europeu em Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) também tem valores limite de

suscetibilidade estabelecidos para azitromicina, com base na determinação do MIC. Os critérios de susceptibilidade

EUCAST estão listados na tabela abaixo.

Valores limite de susceptibilidade EUCAST para a azitromicina

MIC (mg / L)

Suscetíveis Resistentes

Espécies de Staphylococcus ≤ 1 > 2

Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,5

Estreptococos β - hemolíticoa

≤ 0,25 > 0,5

Haemophilus influenzae ≤ 0,12 > 4

Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 > 0,5

Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,25 > 0,5

Inclui os Grupos A, B, C, G.

EUCAST = Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana; MIC = Concentração inibitória mínima.

Fonte: site EUCAST.

EUCAST Clínica Breakpoint Tabela v 2.0, válido 2012-01

01www.eucast.org/.../EUCAST.../Breakpoint_table_v_2.0_120221.pdf

Espectro antibacteriano:

A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente e com tempo para espécies selecionadas e

informações locais sobre a resistência são desejáveis, particularmente no tratamento de infecções graves. Se necessário

o especialista deve ser avisado quando a prevalência local de resistência é tão grande que a utilidade do agente em pelo

menos alguns tipos de infecções é questionável.

A azitromicina demonstra resistência cruzada com isolados Gram-positivos resistentes à eritromicina. Como

anteriormente discutido, algumas modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada com outras classes de

antibióticos cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (Incluindo a

clindamicina), e estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina /

dalfopristina). Foi observada a diminuição da susceptibilidade do macrolídeo ao longo do tempo, em particular para

Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, e também foi observado em estreptococos viridans e em

Streptococcus agalactiae.

Os organismos que comumente são sensíveis à azitromicina incluem:

Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas (isolados sensíveis à eritromicina): S. aureus, Streptococcus

agalactiae*, S. pneumoniae* e Streptococcus pyogenes*, outros estreptococos β -hemolíticos (Grupos C, F, G), e

estreptococos do grupo viridans. Isolados resistentes aos macrolídeos são encontrados com relativa frequência entre as

bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas, em particular entre S. aureus resistente à meticilina (MRSA) e S.

pneumoniae resistente à penicilina (PRSP).

Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-negativas: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*,

Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae* Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria

gonorrhoeae*. As Pseudomonas spp. e a maioria das Enterobacteriaceae são inerentemente resistentes à azitromicina,

embora a azitromicina tenha sido utilizada para tratar infecções por Salmonella enterica.

Anaeróbios: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.

Outras espécies bacterianas: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma

pneumoniae*, Treponema pallidum e Ureaplasma urealyticum.

Patógenos oportunistas associados com infecção pelo HIV: MAC*, e os micro-organismos eucarióticos Pneumocystis

jirovecii e Toxoplasma gondii.

* A eficácia da azitromicina contra as espécies indicadas tem sido demonstrada em estudos clínicos.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral em humanos, a azitromicina é amplamente distribuída pelo corpo; a biodisponibilidade é de

aproximadamente 37%. A azitromicina administrada sob a forma de cápsulas após uma refeição substanciosa tem a

biodisponibilidade reduzida no mínimo em 50%. O tempo necessário para alcançar os picos de concentração plasmática

é de 2 a 3 horas.

Distribuição

Em estudos animais, foram observadas altas concentrações de azitromicina nos fagócitos. Em modelos experimentais,

maiores concentrações de azitromicina são liberadas durante a fagocitose ativa do que pelos fagócitos não estimulados.

Em modelos animais, isto resulta em altas concentrações de azitromicina sendo liberadas para os locais de infecção.

Os estudos de farmacocinética em humanos demonstraram níveis acentuadamente maiores de azitromicina nos tecidos

do que no plasma (até 50 vezes a concentração máxima observada no plasma), indicando que o fármaco se liga

fortemente aos tecidos. A concentração nos tecidos-alvo, assim como pulmões, amígdalas e próstata excede a CIM90

para a maioria dos patógenos após dose única de 500mg.

Após administração oral de doses diárias de 600mg de azitromicina a concentração plasmática média (Cmáx) foi de

0,33µg/mL e 0,55µg/mL nos dias 1 e 22, respectivamente. O pico médio de concentração observado em leucócitos, no

maior local de disseminação da Mycobacterium avium-intracellulare, foi de 252µg/mL (± 49%) e acima de 146µg/mL

(± 33%) em 24 horas no estado de equilíbrio.

Eliminação

A meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a meia-vida de depleção tecidual de 2 a 4 dias.

Aproximadamente 12% da dose administrada intravenosamente é excretada na urina em até 3 dias como fármaco

inalterado, sendo a maior parte nas primeiras 24 horas. A excreção biliar constitui a principal via de eliminação da

azitromicina como fármaco inalterado após a administração oral. Concentrações muito altas de azitromicina inalterada

foram encontradas na bile de seres humanos, juntamente com 10 metabólitos formados por N- e O-desmetilação, por

hidroxilação dos anéis de desosamina e aglicona e pela clivagem do conjugado de cladinose. A comparação das análises

cromatográficas (HPLC) e microbiológicas nos tecidos sugere que os metabólitos não participam da atividade

microbiológica da azitromicina.

Farmacocinética em Pacientes do Grupo de Risco

Idosos

Em voluntários idosos (> 65 anos) foi observado um leve aumento nos valores da área sob a curva (AUC) após um

regime de 5 dias quando comparado ao de voluntários jovens (< 40 anos), mas este aumento não foi considerado

clinicamente significativo, sendo que neste caso o ajuste de dose não é recomendado.

Insuficiência Renal

A farmacocinética da azitromicina em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular

10 – 80mL/min) não foi afetada quando administrada em dose única de 1g de azitromicina de liberação imediata.

Diferenças estatisticamente significativas na AUC0-120 (8,8µg.h/mL vs 11,7µg.h/mL), Cmáx (1,0µg/mL vs 1,6µg/mL) e

clearance renal (2,3mL/min/kg vs 0,2mL/min/kg) foram observadas entre o grupo com insuficiência renal grave (taxa

de filtração glomerular < 10mL/min) e o grupo com função renal normal.

Insuficiência Hepática

Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A) a moderado (classe B), não há evidência de uma

alteração acentuada na farmacocinética sérica da azitromicina quando comparada a pacientes com a função hepática

normal. Nestes pacientes o clearance de azitromicina na urina parece estar aumentado, possivelmente para compensar o

clearance hepático reduzido.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Foi observada fosfolipidose (acúmulo intracelular de fosfolípides) em vários tecidos (por ex. olhos, gânglios da raiz

dorsal, fígado, bexiga, rins, baço e/ou pâncreas) de ratos, camundongos e cachorros após doses múltiplas de

azitromicina. A fosfolipidose foi observada em um grau similar nos tecidos de ratos e cachorros neonatos. Foi

demonstrado que o efeito é reversível após descontinuação do tratamento com azitromicina. A significância da

descoberta para animais e para humanos não é conhecida.

Zitrobiol é contraindicado a indivíduos com hipersensibilidade à azitromicina, eritromicina, a qualquer antibiótico

macrolídeo, cetolídeo ou a qualquer componente da fórmula.

Geral

Hipersensibilidade

Assim como ocorre com a eritromicina e outros macrolídeos, foram relatadas reações alérgicas graves incluindo

angioedema e anafilaxia (raramente fatal), e reações dermatológicas incluindo a Síndrome de Stevens Johnson e

necrólise epidérmica tóxica (raramente fatal). Algumas destas reações observadas com o uso da azitromicina resultaram

em sintomas recorrentes e necessitaram de um período maior de observação e tratamento. Se ocorrer alguma reação

alérgica, o uso do medicamento deve ser descontinuado e deve ser administrado tratamento adequado. Os médicos

devem estar cientes que os sintomas alérgicos podem reaparecer quando o tratamento sintomático é descontinuado.

Hepatoxicidade

Uma vez que a principal via de eliminação da azitromicina é o fígado, Zitrobiol deve ser utilizado com cautela em

pacientes com disfunção hepática significativa. Foram relatadas alteração da função hepática, hepatite, icterícia

colestática, necrose hepática e insuficiência hepática, algumas das quais resultaram em morte.

Azitromicina deve ser descontinuada imediatamente se ocorrerem sinais e sintomas de hepatite.

Derivados de ergotamina

Em pacientes recebendo derivados do ergô, o ergotismo tem sido acelerado pela coadministração de alguns antibióticos

macrolídeos. Não há dados a respeito da possibilidade de interação entre ergô e azitromicina.

Entretanto, devido a possibilidade teórica de ergotismo, Zitrobiol e derivados do ergô não devem ser coadministrados.

Superinfecção

Assim como com qualquer preparação de antibiótico, é recomendável a constante observação dos sinais de crescimento

de organismos não suscetíveis, incluindo fungos.

Diarreia associada a Clostridium difficile

Foi relatada diarreia associada à Clostridium difficile com a maioria dos agentes antibacterianos, incluindo azitromicina,

que pode variar de diarreia leve a colite fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon

permitindo o crescimento de C difficile.

A C. difficile produz toxinas A e B que contribuem para o desenvolvimento de diarreia associada. Hipertoxinas

produzidas por cepas de C. difficile causaram aumento da morbidade e mortalidade, uma vez que estas infecções podem

ser refratárias a tratamento antimicrobiano e podem necessitar de colectomia. A diarreia associada a C. difficile deve ser

considerada em todos os pacientes que apresentam diarreia seguida do uso de antibióticos.

Houve relatos de diarreia associada a C. difficile até 2 meses após a administração de agentes antibacterianos.

Nestes casos é necessário cuidado médico.

Insuficiência renal

V.02_11/2014

Em pacientes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10mL/min) foi observado um aumento de

33% na exposição sistêmica à azitromicina (vide item 3. Características Farmacológicas).

Prolongamento do Intervalo QT

Repolarização cardíaca e intervalo QT prolongados, risco de desenvolvimento de arritmia cardíaca e Torsades de

Pointes foram observados nos tratamentos com macrolídeos incluindo azitromicina, (vide item 9. Reações

Adversas). O médico deverá considerar o risco de prolongamento do intervalo QT, que pode ser fatal, ao pesar os riscos

e benefícios de azitromicina para grupos de risco, incluindo:

• Pacientes com prolongamento do intervalo QT documentado ou congênito;

• Pacientes atualmente recebendo tratamento com outros medicamentos que prolongam o intervalo QT, tais como

antiarrítmicos das classes IA e III, agentes antipsicóticos, antidepressivos e fluoroquinolonas;

• Pacientes com distúrbios eletrolíticos, principalmente em casos de hipocalemia e hipomagnesemia;

• Pacientes com bradicardia, arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca clinicamente relevante;

• Pacientes idosos: pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos droga-associados no intervalo QT.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Não há evidências de que Zitrobiol possa afetar a habilidade do paciente de dirigir ou operar máquinas.

Uso Durante a Gravidez e Lactação

Gravidez

Estudos reprodutivos em animais foram realizados com doses até a concentração moderadamente tóxica para a mãe.

Nestes estudos não foram encontradas evidências de danos ao feto devido à azitromicina. No entanto, não existem

estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução em animais não podem

sempre prever a resposta humana, Zitrobiol só deve ser usado durante a gravidez se houver clara necessidade.

Lactação

Foi relatado que a azitromicina pode ser secretada no leite materno, mas não existem estudos clínicos adequados e bem

controlados em mulheres que estão amamentando que caracterizam a farmacocinética da excreção da azitromicina no

leite materno.

Fertilidade

Em estudos de fertilidade realizados em ratos, foram observados redução das taxas de gravidez após a administração de

azitromicina. A relevância desta descoberta para os seres humanos é desconhecida.

Zitrobiol é um medicamento classificado na categoria B de risco na gravidez. Portanto, este medicamento não

deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso em Idosos: vide item 8. Posologia e Modo de Usar.

Uso em Crianças: vide item 8. Posologia e Modo de Usar.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal: vide item 8. Posologia e Modo de Usar.

antiácidos: um estudo de farmacocinética avaliou os efeitos da administração simultânea de antiácidos e

azitromicina, não sendo observado qualquer efeito na biodisponibilidade total; embora o pico de concentração

plasmática fosse reduzido em aproximadamente 24%. Em pacientes que estejam recebendo azitromicina e

antiácidos, os mesmos não devem ser administrados simultaneamente.

V.02_11/2014

cetirizina: em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina em um regime de 5 dias com 20mg de

cetirizina no estado de equilíbrio não resultou em interação farmacocinética nem em alterações significativas no

intervalo QT.

didanosina (dideoxinosina): a coadministração de 1200mg/dia de azitromicina com 400mg/dia de didanosina

em 6 indivíduos HIV-positivos parece não ter afetado a farmacocinética do estado de equilíbrio da didanosina, quando

esta foi comparada ao placebo.

digoxina: Tem sido relatado que a administração concomitante de antibióticos macrolídeos incluindo azitromicina

com substratos de P-glicoproteína, tais como digoxina, resultam em um aumento dos níveis séricos do substrato P-

glicoproteina. Portanto, se a azitromicina e substratos P-gp, como digoxina, são administrados concomitantemente, deve

ser considerada a possibilidade de elevadas concentrações de digoxina no soro. São necessárias a monitoração clínica

dos níveis de digoxina no soro durante o tratamento com azitromicina e após a sua descontinuação.

ergô: existe uma possibilidade teórica de interação entre azitromicina e derivados do ergô (vide item 5. Advertências e

Precauções).

zidovudina: doses únicas de 1000mg e doses múltiplas de 1200mg ou 600mg de azitromicina tiveram um pequeno

efeito na farmacocinética plasmática ou na excreção urinária da zidovudina ou de seu metabólito glicuronídeo.

Entretanto, a administração de azitromicina aumentou as concentrações do metabólito clinicamente ativo, a zidovudina

fosforilada, nas células mononucleares do sangue periférico. O significado clínico deste resultado ainda não foi

elucidado, porém pode beneficiar os pacientes.

A azitromicina não interage significativamente com o sistema do citocromo P450 hepático. Acredita-se que não há

participação da azitromicina nas interações farmacocinéticas medicamentosas como observado com a eritromicina e

outros macrolídeos. A indução ou inativação do citocromo P450 hepático via complexo citocromo-metabólito não

ocorre com a azitromicina.

Foram conduzidos estudos farmacocinéticos entre a azitromicina e os seguintes fármacos conhecidos por participarem

significativamente no metabolismo mediado pelo citocromo P450:

atorvastatina: a coadministração de atorvastatina (10mg diários) e azitromicina (500mg diários) não alterou as

concentrações plasmáticas da atorvastatina (baseado em testes de inibição de HMG-CoA redutase). No entanto, em

experiência pós-comercialização tem sido relatados casos de rabdomiólise em pacientes recebendo azitromicina com

estatinas.

carbamazepina: em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, não foram observados efeitos

significativos nos níveis plasmáticos da carbamazepina ou de seus metabólitos ativos em pacientes que receberam

azitromicina concomitantemente.

cimetidina: foi realizado um estudo de farmacocinética para avaliar os efeitos de dose única de cimetidina administrada

duas horas antes da azitromicina. Neste estudo não foram observadas quaisquer alterações na farmacocinética da

azitromicina.

anticoagulantes orais do tipo cumarínicos: em um estudo de interação farmacocinética, a azitromicina não

alterou o efeito anticoagulante de uma dose única de 15mg de varfarina, quando administrada a voluntários

sadios. No período pós-comercialização foram recebidos relatos de potencialização da anticoagulação, subsequente à

coadministração de azitromicina e anticoagulantes orais do tipo cumarínicos. Embora uma relação causal não tenha sido

estabelecida, deve-se levar em consideração a frequência com que é realizada a monitoração do tempo de protrombina

quando a azitromicina é utilizada em pacientes recebendo anticoagulantes orais do tipo cumarínicos.

ciclosporina: em um estudo de farmacocinética com voluntários sadios que receberam doses orais de 500mg/dia de

azitromicina, por 3 dias e, então dose única oral de de 10mg/kg de ciclosporina, a Cmáx resultante de

ciclosporina e a AUC0-5 foram considerados significativamente elevados. Consequentemente, deve-se ter cuidado

antes de considerar o uso concomitante destes fármacos. Se for necessária a coadministração, os níveis de ciclosporina

devem ser monitorados e a dose deve ser ajustada adequadamente.

efavirenz: a coadministração de uma dose única de 600mg de azitromicina e 400mg diários de efavirenz durante 7 dias

não resultou em interações farmacocinéticas clinicamente significativas. Nenhum ajuste de dose é necessário quando a

azitromicina for coadministrada com efavirenz.

fluconazol: a coadministração de uma dose única de 1200mg de azitromicina não alterou a farmacocinética de uma

dose única de 800mg de fluconazol. A exposição total e a meia-vida da azitromicina não foram alteradas pela

coadministração de fluconazol, porém foi observada uma diminuição clinicamente insignificante na Cmáx (18%) da

azitromicina. Nenhum ajuste de dose é necessário quando estes fármacos forem coadministrados.

indinavir: a coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina não produziu efeito clinicamente

significativo na farmacocinética do indinavir quando administrado em doses de 800mg, 3 vezes ao dia, durante 5 dias.

Nenhum ajuste de dose é necessário quando a azitromicina for coadministrada com indinavir.

metilprednisolona: em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, a azitromicina não produziu

efeito significativo na farmacocinética da metilprednisolona.

midazolam: em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500mg/dia por 3 dias não causou alterações

clinicamente significativas na farmacocinética e na farmacodinâmica de uma dose única de 15mg de midazolam.

nelfinavir: a coadministração de azitromicina (1200mg) e nelfinavir no estado de equilíbrio (750mg, a cada 8 horas)

resultou num aumento da concentração de azitromicina. Nenhum evento adverso clinicamente significativo foi

observado e nenhum ajuste de dose é necessário.

rifabutina: a coadministração da azitromicina com a rifabutina não afetou as concentrações séricas dos fármacos.

Foi observada neutropenia em indivíduos tratados com azitromicina e rifabutina concomitantemente. Embora a

neutropenia tenha sido relacionada ao uso da rifabutina, uma relação causal não foi estabelecida para o uso da

combinação da rifabutina com a azitromicina (vide item 9. Reações Adversas).

sildenafila: em voluntários masculinos normais e sadios não houve evidência de efeito da azitromicina (500mg diários

por 3 dias) na AUC e na Cmáx da sildenafila ou do seu principal metabólito circulante.

terfenadina: estudos farmacocinéticos não demonstraram evidência de interação entre a azitromicina e a terfenadina.

Foram relatados raros casos em que a possibilidade dessa interação não poderia ser totalmente excluída; contudo, não

existem evidências consistentes de que tal interação tenha ocorrido.

teofilina: não há evidência de interação farmacocinética clinicamente significativa quando a azitromicina e a

teofilina são coadministradas em voluntários sadios.

triazolam: em 14 voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500mg no dia 1 e 250mg no dia 2 com

0,125mg de triazolam no dia 2, não produziu efeito significativo em qualquer variável farmacocinética do

triazolam comparada ao triazolam e placebo.

trimetoprima/sulfametoxazol: a coadministração de trimetoprima e sulfametoxazol (160mg/800mg) durante 7

dias com 1200mg de azitromicina não produziu efeito significante nos picos de concentrações, na exposição total ou

excreção urinária tanto de trimetoprima quanto de sulfametoxazol no 7° dia de tratamento. As concentrações séricas

de azitromicina foram similares àquelas observadas em outros estudos. Nenhum ajuste de dose é necessário.

Zitrobiol deve ser mantido em temperatura ambiente (15°C a 30°C), protegido da luz e umidade.

Pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.

V.02_11/2014

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o e sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

Zitrobiol apresenta-se na forma de comprimidos revestidos, oblongo semiabaulado com vinco e coloração branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Zitrobiol pode ser administrado com ou sem alimentos (vide item 3. Características Farmacológicas).

Cada comprimido revestido de Zitrobiol 500mg contém 524,10mg de azitromicina di-hidratada, equivalente a 500mg

de azitromicina base.

Zitrobiol deve ser administrado em dose única diária. A posologia de acordo com a infecção está descrita abaixo e

pode ser administrado com ou sem alimentos.

Uso em Adultos

Para o tratamento de doenças sexualmente transmissíveis causadas por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi

ou Neisseria gonorrhoeae suscetível, a dose é de 1000mg em dose oral única.

Para todas as outras indicações nas quais é utilizada a formulação oral, uma dose total de 1500mg deve ser administrada

em doses diárias de 500mg, durante 3 dias. Como alternativa, a mesma dose total pode ser administrada durante 5 dias,

em dose única de 500mg no primeiro dia e 250mg, 1 vez ao dia, do segundo ao quinto dia.

Uso em Crianças

A dose máxima total recomendada para qualquer tratamento em crianças é de 1500mg.

Em geral, a dose total em crianças é de 30mg/kg. No tratamento para faringite estreptocócica pediátrica deveria ser

administrada sob diferentes esquemas posológicos (vide a seguir).

A dose total de 30mg/kg deve ser administrada em dose única diária de 10mg/kg, durante 3 dias, ou a mesma dose total

pode ser administrada durante 5 dias, em dose única de 10 mg/kg no primeiro dia e 5 mg/kg, 1 vez ao dia, do segundo

ao quinto dia.

Uma alternativa para o tratamento de crianças com otite média aguda é dose única de 30mg/kg.

Para o tratamento da faringite estreptocócica em crianças, foi demonstrada a eficácia da azitromicina administrada

em dose única diária de 10mg/kg ou 20mg/kg por 3 dias; entretanto não se deve exceder a dose diária de 500mg. Em

estudos clínicos comparativos, utilizando esses dois regimes de doses, foi observada uma eficácia clínica similar.

Porém, a erradicação bacteriológica foi maior e mais evidente com a dose de 20mg/kg/dia. Entretanto, a penicilina é

geralmente o fármaco escolhido para o tratamento da faringite causada pelo Streptococcus pyogenes, incluindo a

profilaxia da febre reumática.

Zitrobiol deve ser administrado somente em crianças pesando mais que 45kg.

Uso em Pacientes Idosos

A mesma dose utilizada em pacientes adultos pode ser utilizada em pacientes idosos. Pacientes idosos podem ser mais

susceptíveis ao desenvolvimento de arritmias Torsades de Pointes do que pacientes mais jovens (vide item 5.

Advertências e Precauções).

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

V.02_11/2014

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular 10 –

80mL/min). No caso de insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10mL/min) Zitrobiol deve ser

administrado com cautela (vide item 5. Advertências e Precauções e item 3. Características Farmacológicas).

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

As mesmas doses que são administradas a pacientes com a função hepática normal podem ser utilizadas em pacientes

com insuficiência hepática leve a moderada (vide item 5. Advertências e Precauções).

Posologia para pacientes que iniciaram tratamento com azitromicina IV - Substituição do tratamento

intravenoso pelo tratamento oral.

A dose recomendada de azitromicina IV, pó para solução para infusão, para o tratamento de pacientes adultos com

pneumonia adquirida na comunidade causada por organismos sensíveis é de 500mg, em dose única diária, por via

intravenosa, durante no mínimo, 2 dias. O tratamento intravenoso deve ser seguido por azitromicina, via oral, em dose

única diária de 500mg até completar um ciclo terapêutico de 7 a 10 dias. A substituição do tratamento intravenoso pelo

tratamento oral deve ser estabelecida a critério médico, de acordo com a resposta clínica.

doença inflamatória pélvica causada por organismos sensíveis é de 500mg, em dose única diária, por via intravenosa,

durante 1 ou 2 dias. O tratamento intravenoso deve ser seguido por azitromicina, via oral, em dose única diária de

250mg até completar um ciclo terapêutico de 7 dias. A substituição do tratamento intravenoso pelo tratamento oral deve

ser estabelecida a critério médico, de acordo com a resposta clínica.

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça de administrar Zitrobiol no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a

próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento

da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Zitrobiol é bem tolerado, apresentando baixa incidência de efeitos colaterais.

Em estudos clínicos foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:

Sanguíneo e Linfático: episódios transitórios de uma leve redução na contagem de neutrófilos foram ocasionalmente

observados nos estudos clínicos.

Ouvido e Labirinto: disfunções auditivas, incluindo perda de audição, surdez e/ou tinido, foram relatados por pacientes

recebendo azitromicina. Muitos desses eventos foram associados ao uso prolongado de altas doses em estudos clínicos.

Nos casos em que informações de acompanhamento estavam disponíveis, foi observado que a maioria desses eventos

foi reversível.

Gastrintestinal: náusea, vômito, diarreia, fezes amolecidas, desconforto abdominal (dor/cólica) e flatulência.

Hepatobiliar: disfunção hepática.

Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo rash e angioedema.

Em experiência pós-comercialização, foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:

Infecções e Infestações: monilíase e vaginite.

Sanguíneo e Linfático: trombocitopenia.

Sistema Imunológico: anafilaxia (raramente fatal) (vide item 5. Advertências e Precauções).

Metabolismo e Nutrição: anorexia.

Psiquiátrico: reação agressiva, nervosismo, agitação e ansiedade.

V.02_11/2014

Sistema Nervoso: tontura, convulsões, cefaleia, hiperatividade, hipoestesia, parestesia, sonolência e desmaio.

Casos raros de distúrbio de paladar/ olfato e/ou perda foram relatados.

Ouvido e Labirinto: surdez, zumbido, alterações na audição, vertigem.

Cardíaco: palpitações e arritmias incluindo taquicardia ventricular foram relatados. Há relatos raros de prolongamento

QT e Torsades de Pointes. (vide item 5. Advertências e Precauções).

Vascular: hipotensão.

Gastrintestinal: vômito/diarreia (raramente resultando em desidratação), dispepsia, constipação, colite

pseudomembranosa, pancreatite e raros relatos de descoloração da língua.

Hepatobiliar: hepatite e icterícia colestática foram relatadas, assim como casos raros de necrose hepática e

insuficiência hepática, a qual resultou em morte (vide item 5. Advertências e Precauções).

Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo prurido, rash, fotossensibilidade, edema, urticária e

angioedema. Foram relatados raros casos de reações dermatológicas graves, incluindo eritema multiforme, síndrome de

Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Musculoesquelético e Tecido Conjuntivo: artralgia.

Renal e Urinário: nefrite intersticial e disfunção renal aguda.

Geral: foi relatado astenia, cansaço, mal-estar.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.