Bula do Zynvir para o Profissional

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Zynvir

(aciclovir sódico)

Novafarma Indústria

Farmacêutica Ltda.

Pó para solução injetável

250mg

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aciclovir sódico

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Zynvir

Nome genérico: aciclovir sódico

APRESENTAÇÃO

Zynvir (aciclovir sódico) 250mg

Caixa com 50 frascos-ampola de vidro transparente.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: EXCLUSIVAMENTE PARA USO INTRAVENOSO

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola contém:

274,42mg de aciclovir sódico equivalente a 250mg de aciclovir base.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Zynvir (aciclovir sódico) é indicado para:

- Tratamento de infecções pelo vírus Herpes simplex em recém-nascidos, crianças e adultos;

- Tratamento de infecções pelo vírus Varicella zoster;

- Profilaxia de infecções por Herpes simplex em pacientes imunocomprometidos;

- Profilaxia de infecções pelo citomegalovírus (CMV) em pacientes transplantados de medula óssea. Demonstrou-se que

elevadas doses de aciclovir sódico intravenoso reduzem a incidência e retardam o início da infecção pelo CMV. Quando

elevadas doses de aciclovir sódico intravenoso são administradas após seis meses de tratamento com elevadas doses de

aciclovir oral, a mortalidade e a incidência de viremia também são reduzidas;

- Tratamento de meningoencefalite herpética.

Aciclovir injetável, quando administrado a pacientes com infecção mucocutânea por Herpes simplex, resultou em

cicatrização das lesões (p < 0,004) e resolução da dor (p < 0,01) mais rápidas.1

O uso intravenoso de aciclovir é capaz de reduzir a mortalidade da meningoencefalite herpética em 71,5%.2

Referências Bibliográficas:

1. MEYERS, JD. et al. Multicenter collaborative trial of intravenous acyclovir for treatment of mucocutaneous Herpes

simplex virus infection in the immunocompromised host. Am J Med, 73(1A): 229-235, 1982.

2. Kennedy PG. Viral encephalitis. J Neurol. 2005 Mar;252(3):268-72. Epub 2005 Mar 11.

Características Químicas

O aciclovir sódico é um análago nucleosídico sintético da purina relacionado estruturalmente com a guanina. Possui

fórmula molecular C8H10N5NaO3 e peso molecular 247,2.

Mecanismo de ação

O aciclovir possui atividade inibitória in vitro e in vivo contra os vírus da família herpesvírus, incluindo o vírus Herpes

simplex (VHS), tipos 1 e 2; vírus Varicella zoster (VVZ), vírus Epstein Barr (VEB) e Citomegalovírus (CMV). Em

culturas celulares, o aciclovir tem maior atividade antiviral contra VHS-1, seguido (em ordem decrescente de potência) por

VHS-2, VVZ, VEB e CMV.

A atividade inibitória do aciclovir sobre VHS-1, VHS-2, VVZ e VEB é altamente seletiva. Uma vez que a enzima timidina

quinase (TQ) de células normais, não infectadas, não utiliza o aciclovir como substrato, a toxicidade do aciclovir para

células do hospedeiro mamífero é baixa. Entretanto, a TQ codificada pelos VHS, VVZ e VEB converte o aciclovir em

monofosfato de aciclovir, um análogo nucleosídeo que é, então, convertido em difosfato e, finalmente, em trifosfato por

enzimas celulares. O trifosfato de aciclovir interfere com a DNA-polimerase viral e inibe a replicação do DNA viral,

resultando na terminação da cadeia seguida da incorporação do DNA viral.

Propriedades farmacodinâmicas

A administração prolongada ou repetida de aciclovir em pacientes seriamente imunocomprometidos pode resultar na

seleção de cepas de vírus com sensibilidade reduzida, que podem não responder ao tratamento contínuo com aciclovir.

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A maioria das cepas com sensibilidade reduzida, isoladas clinicamente, mostrou-se relativamente deficiente em TQ viral.

No entanto, também foram relatadas cepas com TQ viral ou DNA-polimerase alteradas. A exposição do VHS isolado

clinicamente ao aciclovir, in vitro, também pode levar ao aparecimento de cepas menos sensíveis. A relação entre a

sensibilidade do VHS isolado clinicamente, determinada in vitro, e a resposta clínica ao tratamento com aciclovir não está

bem definida.

Todos os pacientes devem ser orientados, a fim de evitar a potencial transmissão do vírus, particularmente quando há

lesões ativas presentes.

Propriedades farmacocinéticas

- Absorção

Em adultos, as concentrações médias plasmáticas máximas (Cmáx) após infusão por uma hora de 2,5mg/kg; 5mg/kg;

10mg/kg ou 15mg/kg foram 22,7 M (5,1 g/mL); 43,6 M (9,8 g/mL); 92 M (20,7 g/mL); 105 M (23,6 g/mL),

respectivamente. Os níveis mínimos equivalentes (Cmín), sete horas mais tarde, foram de 2,2 M (0,5 g/mL); 3,1 M

(0,7 g/mL); 10,2 M (2,3 g/mL); 8,8 M (2,0 g/mL), respectivamente.

Em crianças com mais de 1 ano de idade, foram observados níveis médios de pico (Cmáx) e mínimos (Cmín) semelhantes

quando uma dose de 250mg/m2

foi substituída por 5mg/kg e uma dose de 500mg/m2

foi substituída por 10mg/kg. Em

recém-nascidos (0 - 3 meses de vida) tratados com doses de 10mg/kg, administradas por um período de infusão de uma

hora a cada oito horas, a Cmáx verificada foi de 61,2 M (13,8 g/mL), e a Cmin de 10,1 M (2,3 g/mL).

- Distribuição

Os níveis de aciclovir no fluido cerebroespinhal são de aproximadamente 50% dos níveis plasmáticos correspondentes. A

ligação do aciclovir às proteínas plasmáticas é relativamente baixa (9 a 33%). Não estão previstas interações

medicamentosas que envolvam deslocamento do sítio de ligação.

- Eliminação

Em adultos, a meia-vida plasmática final do aciclovir, após administração de Zynvir (aciclovir sódico) por infusão, é de

aproximadamente 2,9 horas. A maior parte do fármaco é excretado inalterado pelos rins. O clearance renal do aciclovir é

substancialmente superior ao da creatinina, indicando que a secreção tubular, além de filtração glomerular, contribui para a

eliminação renal do fármaco. A 9-carboximetoximetilguanina é o único metabólito significativo do aciclovir, responsável

por 10 - 15% da dose excretada na urina. Quando o aciclovir é administrado uma hora após 1g de probenecida, a meia-vida

final e a área sob a curva de tempo da concentração plasmática estendem-se para 18% e 40%, respectivamente.

Em recém-nascidos (0 a 3 meses de idade) tratados com 10mg/kg administrados por infusão por um período de uma hora a

cada oito horas, o tempo de meia-vida terminal foi de 3,8 horas.

- Populações de pacientes especiais

Em pacientes com insuficiência renal crônica, verificou-se que a meia-vida final foi de 19,5 horas. A meia-vida média do

aciclovir durante a hemodiálise foi de 5,7 horas. Os níveis plasmáticos de aciclovir caíram aproximadamente 60% durante

a diálise.

Em idosos, o clearance corporal total cai com o aumento da idade, associado à diminuições no clearance da creatinina,

apesar de haver pouca alteração na meia-vida plasmática final.

O uso de Zynvir (aciclovir sódico) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao aciclovir ou

valaciclovir.

Em pacientes que estejam recebendo Zynvir (aciclovir sódico) em doses mais altas (por exemplo, para meningoencefalite

herpética), deve-se tomar cuidado específico em relação à função renal, principalmente quando os pacientes estiverem

desidratados ou apresentarem algum nível de comprometimento renal.

Zynvir (aciclovir sódico) reconstituído tem pH de aproximadamente 11,0 e não deve ser administrado por via oral.

Crianças

A dose de Zynvir (aciclovir sódico) para crianças com idade entre 3 meses e 12 anos é calculada com base na área da

superfície corporal (ver item “POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

Uso durante gravidez e lactação

O uso comercial de aciclovir em seres humanos tem produzido registros de uso durante a gravidez e os achados não

demonstraram aumento no número de defeitos congênitos nos indivíduos expostos a Zynvir (aciclovir sódico), quando

comparados à população em geral. E nenhum desses defeitos mostrou um padrão único e consistente que pudesse sugerir

uma causa comum. O uso de Zynvir (aciclovir sódico) deve ser considerado apenas quando o benefício potencial for maior

que o risco potencial para o feto.

Após administração oral de 200mg, cinco vezes ao dia, aciclovir foi detectado no leite materno em concentrações variando

entre 0,6 a 4,1 vezes dos níveis plasmáticos correspondentes. Esses níveis poderiam, potencialmente, expor os lactentes a

doses de aciclovir de até 0,3mg/kg/dia. Deve-se tomar cuidado caso Zynvir (aciclovir sódico) seja administrado em

mulheres que estejam amamentando.

Categoria B de risco na gravidez.

“Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.”

Fertilidade

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Não há relatos sobre o efeito do aciclovir na fertilidade feminina humana quando administrado por via oral ou por via

intravenosa. Em um estudo com 20 homens com contagem normal de espermatozoides, aciclovir foi administrado por via

oral em doses de até 1g ao dia por um período de até seis meses. Esse estudo mostrou que o aciclovir não teve efeitos

clínicos significativos na contagem, na motilidade ou na morfologia dos espermatozoides.

Efeitos adversos na espermatogênese, largamente reversíveis, em associação à toxicidade global em ratos e cachorros

foram relatados somente com doses de aciclovir muito superiores às empregadas terapeuticamente.

Dois estudos de geração em camundongos não revelaram nenhum efeito do aciclovir na fertilidade quando administrado

por via oral.

Mutagenicidade

Os resultados de uma ampla gama de testes de mutagenicidade in vitro e in vivo indicam que é pouco provável que

aciclovir apresente risco genético ao homem.

Aciclovir não se apresentou carcinogênico em estudos de longo prazo realizados em ratos e camundongos.

Teratogenicidade

A administração sistêmica do aciclovir em testes padronizados, reconhecidos internacionalmente, não produziu efeitos

embriotóxicos ou teratogênicos em coelhos, ratos e camundongos. Em um teste não padronizado em ratos, foram

observadas anormalidades fetais, mas apenas doses subcutâneas muito altas produziram toxicidade materna. O significado

clínico desses resultados é incerto.

Uso em pacientes com insuficiência renal e pacientes idosos (acima de 65 anos)

O aciclovir é eliminado por via renal. Por isso, a dose tem que ser reduzida em pacientes com insuficiência renal e ajustada

de acordo com o clearance de creatinina (ver item “POSOLOGIA E MODO DE USAR”). É comum pacientes idosos

terem a função renal reduzida e, assim, um ajuste da dose de aciclovir deve ser considerado nesses pacientes (ver item

“POSOLOGIA E MODO DE USAR”). Tanto os idosos quanto os pacientes com insuficiência renal apresentam risco

elevado de desenvolver efeitos adversos neurológicos, e devem ser monitorados em relação a esses eventos. Em casos

descritos, essas reações foram geralmente reversíveis com a descontinuação do tratamento (ver item “REAÇÕES

ADVERSAS”).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Aciclovir sódico para infusão é geralmente utilizado em pacientes hospitalizados. Portanto, dados sobre a habilidade de

dirigir e operar máquinas não são, usualmente, relevantes. Não existem estudos investigativos sobre o efeito do aciclovir

Nenhuma interação clinicamente significativa foi identificada.

O aciclovir é eliminado inalterado na urina, via secreção tubular renal ativa. Qualquer fármaco administrado

concomitantemente, que afete esse mecanismo, pode aumentar a concentração plasmática do aciclovir. A probenecida e a

cimetidina aumentam a área sob a curva (ASC) do aciclovir por esse mecanismo, e reduzem seu clearance renal.

Entretanto, nenhum ajuste na dose é necessário, devido ao largo índice terapêutico do aciclovir.

Em pacientes recebendo Zynvir (aciclovir sódico), deve-se ter cuidado com a administração de fármacos que possam

competir com o aciclovir pela eliminação, uma vez que existe o potencial de aumentar a concentração plasmática de um ou

ambos os fármacos ou seus metabólitos. Aumentos nas ASCs plasmáticas do aciclovir e do metabólito inativo de

micofenolato de mofetila, agente imunossupressor usado em pacientes transplantados, foram demonstrados quando os

fármacos foram administrados concomitantemente.

Recomenda-se cautela (com o monitoramento da função renal) ao se administrar Zynvir (aciclovir sódico) com fármacos

que afetem outros aspectos da fisiologia renal, como, por exemplo, ciclosporina e tacrolimo.

Zynvir (aciclovir sódico) deve ser mantido em sua embalagem original, protegido da luz e umidade, devendo ser

conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C). O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da

data de fabricação (vide frasco-ampola e/ou rótulo externo).

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”

“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”

“Após reconstituição a solução é estável em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) por até 12 horas, não

devendo ser refrigerado.”

Atenção: Frequentemente os hospitais reconstituem produtos injetáveis utilizando agulha 40 x 1,2mm. Pequenos

fragmentos de rolha podem ser levados para dentro do frasco durante o procedimento. Deve-se, portanto, inspecionar

cuidadosamente os produtos antes da administração, descartando-os se contiverem partículas. Agulhas 25 x 0,8mm,

embora dificultem o processo de reconstituição, têm menor probabilidade de carregarem partículas de rolhas para dentro

dos frascos.

No preparo e administração das soluções parenterais, devem ser seguidas as recomendações da Comissão de Controle de

Infecção em Serviços de Saúde quanto a: desinfecção do ambiente e de superfícies, higienização das mãos, uso de EPIs

(Equipamentos de Proteção Individual) e desinfecção de ampolas, frascos, pontos de adição dos medicamentos e conexões

das linhas de infusão.

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Como Zynvir (aciclovir sódico) não possui conservantes antimicrobianos, a reconstituição e a diluição devem ser

realizadas em condições de total assepsia, imediatamente antes do uso. Qualquer solução não utilizada deverá ser

descartada.

Caso apareça qualquer turvação ou cristalização na solução, antes ou durante a infusão, a preparação deverá ser descartada.

A rolha de borracha do frasco-ampola não contém látex.

Zynvir (aciclovir sódico) apresenta-se na forma de pó branco a quase branco.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

Modo de uso

A dose necessária de Zynvir (aciclovir sódico) deve ser administrada por infusão intravenosa lenta, pelo período de uma

hora. Cada frasco-ampola de Zynvir (aciclovir sódico) deve ser reconstituído por meio da adição de 10mL de água para

injetáveis ou infusão intravenosa de cloreto de sódio (0,9% p/v).

Frasco-ampola de Zynvir (aciclovir

sódico)

Volume final

Concentração final

aproximada

250mg 10,1mL 24,75mg/mL

Para reconstituição de cada frasco-ampola, adicionar o volume recomendado do fluido de infusão e agitar levemente, até

que o conteúdo esteja completamente dissolvido.

Após a reconstituição, Zynvir (aciclovir sódico), pode ser injetado por meio de uma bomba de infusão controlada.

Alternativamente, a solução obtida após a reconstituição de Zynvir (aciclovir sódico) pode ser diluída, resultando numa

concentração de aciclovir não superior a 5mg/mL (0,5% p/v) para administração por infusão. O volume necessário da

solução reconstituída de Zynvir (aciclovir sódico) deve ser adicionado ao fluido de infusão de escolha, e a mistura deve ser

bem agitada para garantir sua homogeneização.

Para crianças e recém-nascidos, nos quais é aconselhável manter o volume de infusão mínimo, é recomendado que a

diluição ocorra com 4mL de solução reconstituída (100mg de aciclovir) para 20mL de fluido de infusão.

Para adultos, é recomendado que as bolsas contendo 100mL do fluido de infusão sejam utilizadas, mesmo quando se

obtém uma concentração de aciclovir menor que 0,5% p/v. Assim, uma bolsa de infusão contendo 100mL pode ser usada

para qualquer dose entre 250 e 500mg de aciclovir (10 e 20mL de solução reconstituída). Uma segunda bolsa de infusão

deve ser usada para doses entre 500 e 1.000mg.

Quando diluído de acordo com os esquemas recomendados, Zynvir (aciclovir sódico) é compatível com os fluidos de

infusão descritos abaixo:

- Infusão intravenosa de cloreto de sódio (0,45% e 0,9% p/v);

- Infusão intravenosa de cloreto de sódio (0,18% p/v) e glicose (4% p/v);

- Infusão intravenosa de cloreto de sódio (0,45% p/v) e glicose (2,5% p/v);

- Infusão intravenosa de lactato de sódio composto (Solução de Hartmann).

Posologia

- Recém-nascidos

A dose de Zynvir (aciclovir sódico) em recém-nascidos é calculada com base no peso corporal. Recém-nascidos com

infecção pelo vírus Herpes simplex devem receber doses de 10mg/kg de peso corporal de Zynvir (aciclovir sódico), por

infusão, a cada oito horas.

- Crianças

A dose de Zynvir (aciclovir sódico) para crianças com idade entre 3 meses e 12 anos é calculada com base na área da

superfície corporal.

Crianças com infecções por Herpes simplex (exceto meningoencefalite herpética) ou com infecções por Varicella zoster

devem receber Zynvir (aciclovir sódico) em doses de 250mg/m2

de área de superfície corporal, a cada oito horas.

Em crianças imunocomprometidas com infecções por Varicella zoster ou com meningoencefalite herpética, Zynvir

(aciclovir sódico) deve ser administrado por infusão em doses de 500mg/m2

de área de superfície corporal, a cada oito

horas, desde que a função renal não esteja comprometida. Dados limitados sugerem que, para a profilaxia da infecção pelo

CMV em crianças acima de 2 anos de idade e transplantadas de medula óssea, pode-se administrar a dose de adultos.

Crianças com função renal comprometida necessitam de uma dose apropriadamente modificada, de acordo com o grau de

comprometimento.

- Adultos

Os pacientes com infecções por Herpes simplex (exceto meningoencefalite herpética) ou com infecções pelo Varicella

zoster devem receber Zynvir (aciclovir sódico) em doses de 5mg/kg a cada oito horas.

Pacientes imunocomprometidos com infecção pelo Varicella zoster ou pacientes com meningoencefalite herpética devem

receber Zynvir (aciclovir sódico) em doses de 10mg/kg, a cada oito horas, desde que a função renal não esteja

comprometida.

Para a profilaxia da infecção pelo CMV em pacientes transplantados de medula óssea, deve-se administrar,

intravenosamente, 500mg/m2

de Zynvir (aciclovir sódico), três vezes ao dia, com intervalos de aproximadamente oito

horas. Nesses pacientes, a duração do tratamento recomendada é de 5 a 30 dias após o transplante.

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Pacientes obesos devem ter sua dose calculada com base no peso ideal, e não no peso encontrado.

- Idosos

A possibilidade de insuficiência renal em pacientes idosos deve ser considerada, e a dosagem deve ser ajustada. É preciso

garantir hidratação adequada a esses pacientes.

- Pacientes com comprometimento renal

Zynvir (aciclovir sódico) deve ser administrado com cautela neste grupo. Hidratação adequada deve ser garantida. Para

esses pacientes, sugerem-se os seguintes ajustes de doses:

Clearance da creatinina Dose

25 - 50mL/min

A dose recomendada (5 ou 10mg/kg peso corporal ou 500mg/m2

) deve ser

administrada a cada 12 horas.

10 - 25mL/min

administrada a cada 24 horas.

0 (anúrico) - 10mL/min

Em pacientes sob diálise peritoneal ambulatorial contínua, a dose recomendada (5 ou

10mg/kg peso corporal ou 500mg/m2

) deve ser dividida e administrada a cada 24

horas. Em pacientes sob hemodiálise, a dose recomendada acima (5 ou 10mg/kg peso

corporal ou 500mg/m2

) deve ser dividida e administrada a cada 24 horas e após a

diálise.

A duração usual do tratamento com Zynvir (aciclovir sódico) é de cinco dias, mas pode ser ajustada conforme as condições

do paciente e sua resposta ao tratamento. O tratamento para meningoencefalite herpética aguda e infecções pelo vírus

Herpes simplex em recém-nascidos deve se prolongar por 10 dias.

A duração da administração profilática de Zynvir (aciclovir sódico) é determinada pela duração do período de risco.

As categorias de frequência associadas com as reações adversas abaixo são estimadas. Para a maioria dos eventos, não

estão disponíveis dados adequados para estimar a incidência. Além disso, eventos adversos podem variar sua incidência

dependendo da indicação.

Reações comuns (> 1/100 e < 1/10): Flebite; náusea e vômitos; aumento reversível de enzimas hepáticas; prurido,

urticária e erupções (incluindo fotossensibilidade); aumento dos níveis plasmáticos de ureia e creatinina.

Podem ocorrer rápido aumento nos níveis plasmáticos de ureia e creatinina em pacientes que tenham recebido aciclovir

sódico. Acredita-se que isso esteja relacionado aos níveis de pico plasmático e ao estado de hidratação do paciente. Para

evitar esse efeito, quando administrado por via intravenosa, o medicamento não deve ser administrado na forma de bolus

intravenoso, mas por infusão pelo período de uma hora.

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): Decréscimos nos índices hematológicos (anemia, trombocitopenia e leucopenia).

Reações muito raras (< 1/10.000): Anafilaxia, dispneia, angioedema; cefaleia, tonteira, agitação, confusão, tremor,

ataxia, disartria, alucinações, sintomas psicóticos, convulsões, sonolência, encefalopatia e coma. Esses eventos são

geralmente reversíveis e observados em pacientes com insuficiência renal ou outros fatores predisponentes (ver item

“ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Diarreia e dor abdominal; aumentos reversíveis da bilirrubina, icterícia e hepatite; insuficiência renal, insuficiência renal

aguda, dor renal. Hidratação adequada deve ser mantida. A insuficiência renal geralmente responde rapidamente à

reidratação do paciente e/ou redução da dose ou suspensão do medicamento. No entanto, pode ocorrer progressão para

insuficiência renal aguda, em casos excepcionais. Dor renal pode estar associada à insuficiência renal.

Fadiga, febre, reações inflamatórias locais. Reações inflamatórias locais graves, algumas vezes com destruição cutânea

ocorrem quando aciclovir sódico foi infundido erroneamente de forma extravascular (no tecido subcutâneo, por exemplo).

“Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.”

Sinais e sintomas

A superdosagem de aciclovir resulta na elevação de creatinina sérica, ureia nitrogenada no sangue e subsequente

insuficiência renal. Efeitos neurológicos, incluindo confusão, alucinações, agitação, convulsões e coma também foram

descritos.

Tratamento

Os pacientes devem ser observados cuidadosamente quanto aos sinais de toxicidade. A hemodiálise acelera

significativamente a remoção do aciclovir do sangue e pode ser considerada uma opção para o tratamento da

superdosagem sintomática.

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

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Registro MS 1.1402.0065

Farmacêutico Responsável: Walter F. da Silva Junior

CRF-GO: 5497

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

USO RESTRITO A HOSPITAIS

ME - 003453

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Anexo B

Histórico de Alteração para Bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

Nº expediente Assunto

Nº

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

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05/11/2014 -

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Notificação de

Alteração de Texto de

bula - RDC 60/12

NA NA NA NA

APRESENTAÇÕES

COMPOSIÇÃO

REAÇÕES ADVERSAS