Bula do Actilyse para o Profissional

Abcd

ACTILYSE®

Boehringer Ingelheim

Pó liofilizado injetável

10 mg/10 mL

20 mg/20 mL

50 mg/50 mL

ACTILYSE PROFISSIONAL abcd

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Actilyse®

alteplase

APRESENTAÇÃO

Pó liofilizado injetável frasco-ampola com 10 mg + diluente, ou 20 mg + diluente, ou 50 mg + diluente

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

ACTILYSE 10 mg/10 mL: cada frasco-ampola contém 10 mg de alteplase e 10 mL de água para injetaveis

ACTILYSE 20 mg/20 mL: cada frasco-ampola contém 20 mg de alteplase e 20 mL de água para injetaveis

ACTILYSE 50 mg/50 mL: cada frasco-ampola contém 50 mg de alteplase e 50 mL de água para injetaveis

Cada mL da solução reconstituída contém: 1 mg de alteplase e excipientes arginina, ácido fosfórico, polissorbato 80 e

água para injetaveis

ACTILYSE é indicado para o:

 Tratamento fibrinolítico do infarto agudo do miocárdio

 Tratamento trombolítico da embolia pulmonar aguda maciça com instabilidade hemodinâmica

 Tratamento trombolítico do acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico agudo.

Pacientes com infarto agudo do miocárdio (IAM): foram estudados dois regimes posológicos de ACTILYSE em

pacientes com infarto do miocárdio. A eficácia comparativa desses dois regimes posológicos não foi avaliada.

Infusão acelerada em pacientes com IAM: a infusão acelerada de ACTILYSE foi avaliada em um estudo internacional

multicêntrico (GUSTO) que randomizou 41.020 pacientes com infarto agudo do miocárdio para quatro regimes

terapêuticos trombolíticos. A administração de 100 mg de ACTILYSE em 90 minutos, com infusão concomitante de

heparina I.V., levou a uma menor mortalidade após 30 dias (6,3%) em comparação à administração de estreptoquinase,

1,5 milhão UI em 60 minutos, com heparina S.C. ou I.V. (7,3%)1

. A diminuição absoluta de 1% na mortalidade em 30

dias para ACTILYSE em comparação a estreptoquinase foi estatisticamente significativa (p = 0,001).

Os pacientes tratados com ACTILYSE tiveram melhores taxas de permeabilidade dos vasos relacionados com o infarto

em 60 e 90 minutos após a trombólise do que os pacientes tratados com estreptoquinase. Não se observaram diferenças

nas taxas de permeabilidade após 180 minutos ou mais.

Um grande estudo, ASSENT 2, com cerca de 17.000 pacientes, mostrou que alteplase e tenecteplase são

terapeuticamente equivalentes na redução da mortalidade (6,2% para ambos os tratamentos em 30 dias). O uso de

tenecteplase foi associado a uma incidência significativamente mais baixa de sangramentos não intracranianos em

comparação ao alteplase (26,4% em comparação a 28,9%, p = 0,0003). A redução do risco a sangramento está

provavelmente relacionada com a maior especificidade do tenecteplase pela fibrina, e seu regime posológico, adaptado

ao peso.

Infusão de 3 horas em pacientes com IAM: em um estudo duplo-cego, randomizado (5.013 pacientes) que comparou

ACTILYSE com placebo (estudo ASSET), os pacientes que receberam infusão de ACTILYSE dentro de 5 horas do

início dos sintomas de infarto agudo do miocárdio tiveram melhor sobrevida de 30 dias que os tratados com placebo. Em

1 mês, as taxas gerais de mortalidade foram 7,2% para o grupo tratado com ACTILYSE e 9,8% para o grupo tratado com

placebo (p = 0,001). Este benefício foi mantido por 6 meses para os pacientes tratados com ACTILYSE (10,4%) em

comparação aos tratados com placebo (13,1%, p = 0,008).

Em um estudo clínico duplo-cego, randomizado (721 pacientes) que comparou ACTILYSE com placebo, pacientes que

receberam infusão de ACTILYSE dentro de 5 horas do início dos sintomas tiveram melhor função ventricular 10-22 dias

após o tratamento quando comparados com o grupo placebo, quando a fração de ejeção global foi medida por

ventriculografia com contraste (50,7% em comparação a 48,5%, p = 0,01). Pacientes tratados com ACTILYSE tiveram

uma redução de 19% no tamanho do infarto, medido pela liberação de atividade de HBD (alfa-hidroxibutirato-

ACTILYSE PROFISSIONAL abcd

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desidrogenase) em comparação aos pacientes tratados no grupo placebo (p = 0,001). Pacientes tratados com ACTILYSE

tiveram significativamente menos episódios de choque cardiogênico (p = 0,02), fibrilação ventricular (p <0,04) e

pericardite (p = 0,01) comparados aos pacientes tratados com placebo. A mortalidade em 21 dias nos pacientes tratados

com ACTILYSE foi reduzida para 3,7% em comparação a 6,3% nos pacientes tratados com placebo (p = 0,05 unilateral).

Embora estes dados não demonstrem claramente uma redução significativa da mortalidade para este estudo, indicam uma

tendência, que é confirmada pelos resultados do estudo ASSET.

Em um estudo controlado com placebo (LATE) com 5.711 pacientes com IAM com início dos sintomas entre 6 e 24

horas, a infusão de 100 mg de ACTILYSE durante 3 horas foi comparada ao placebo. Uma redução não significativa de

14,1% (IC95% 0-28,1%, p >0,05) na mortalidade de 30 dias foi observada com ACTILYSE. Em uma análise pré-

especificada da sobrevida em pacientes tratados dentro de 12 horas do início dos sintomas, foi observada uma redução

significativa de 25,6% na mortalidade favorável a ACTILYSE (IC95% 6,3-45%, p = 0,023).

Pacientes com embolia pulmonar: em um estudo comparativo randomizado de alteplase com uroquinase, em 63

pacientes com embolia pulmonar maciça aguda angiograficamente documentada, ambos os grupos de tratamento tiveram

uma redução significativa na hipertensão pulmonar induzida por embolia pulmonar. A hemodinâmica pulmonar

melhorou significativamente mais rápido com ACTILYSE do que com uroquinase2

.

Pacientes com AVC isquêmico agudo: foram realizados diversos estudos em AVC isquêmico agudo. O estudo NINDS

é o único estudo sem um limite superior de idade, isto é, que também incluiu pacientes acima dos 80 anos. Todos os

demais estudos randomizados excluíram os pacientes com mais de 80 anos de idade. Portanto, as decisões terapêuticas

para este grupo de pacientes requerem precauções particulares individuais.

Dois estudos controlados com placebo e duplos-cegos (NINDS t-PA Stroke Trial, Parte 1 e Parte 2) incluíram pacientes

com déficit neurológico mensurável que conseguiram concluir a triagem e iniciar o tratamento do estudo dentro de 3

horas do início dos sintomas. Os pacientes foram randomizados para receber ACTILYSE 0,9 mg/kg (máximo de 90 mg),

ou placebo. ACTILYSE foi administrado como bolo inicial de 10% em 1 minuto seguido por infusão contínua

intravenosa do restante em 60 minutos.

O estudo inicial (NINDS – Parte 1, n = 291) avaliou a melhora neurológica em 24 horas após o início do AVC. O

objetivo primário, a proporção de pacientes com melhora de 4 ou mais pontos na pontuação pelo National Institutes of

Health Stroke Scale (NIHSS) ou com recuperação completa (pontuação NIHSS = 0), não foi significativamente diferente

entre os grupos de tratamento. Uma análise secundária sugeriu melhora na evolução em 3 meses associada ao tratamento

com ACTILYSE usando as seguintes escalas de avaliação do AVC: Índice Barthel, Escala Modificada de Rankin

(mRS), Escala Glasgow de evolução e NIHSS. Um segundo estudo (NINDS – Parte 2, n = 333) avaliou a evolução

clínica em 3 meses como evolução primária. Um resultado favorável foi definido como incapacidade mínima ou ausente

utilizando as quatro escalas de avaliação de AVC: Índice Barthel (pontuação > 95), Escala Modificada de Rankin

(pontuação <1), Escala Glasgow de evolução (pontuação = 1) e NIHSS (pontuação <1). A tendência de risco de evolução

favorável no grupo com ACTILYSE foi 1,7 (IC95%: 1,2-2,6). Em comparação ao placebo, houve um aumento absoluto

de 13% no número de pacientes com incapacidade mínima ou ausente (mRS 0–1) (OR 1,7; IC95% 1,1-2,6). Houve

também um benefício consistente observado com ACTILYSE em outras escalas neurológicas e de incapacidade.

Análises secundárias mostraram uma melhora funcional e neurológica consistente dentro das quatro escalas de AVC,

conforme indicado pelas pontuações medianas. Estes resultados são altamente coerentes com os efeitos do tratamento na

evolução em 3 meses observada na Parte 1 do estudo. As incidências de mortalidade por todas as causas em 90 dias,

HICS e novo AVC isquêmico após o tratamento com ACTILYSE em comparação ao placebo indicam um aumento

significativo em HICS sintomática (segundo a definição do NINDS) após o tratamento com ACTILYSE dentro de 36

horas (ACTILYSE 6,4%; placebo 0,65%). Em pacientes tratados com ACTILYSE não ocorreram aumentos em

comparação ao placebo nas incidências de mortalidade em 90 dias ou incapacidade grave (ACTILYSE 20,5%; placebo

17,3%).

Uma análise combinada de 2.775 pacientes de seis grandes estudos clínicos randomizados (NINDS partes 1 e 2, dois

estudos ECASS e ATLANTIS partes A e B) avaliou a incapacidade nos pacientes tratados com ACTILYSE ou placebo.

Nesta análise, a tendência de um resultado favorável aos 3 meses aumentou à medida que o tempo até o tratamento com

ACTILYSE diminuiu. Foi observada uma taxa de HICS em 5,9% dos pacientes tratados com ACTILYSE em

comparação a 1,1% nos controles (p <0,0001) que foi associada à idade, e não ao tempo para o tratamento. Esta análise

confirma fortemente que o rápido tratamento com ACTILYSE está associado a melhores resultados em 3 meses. Ela

também fornece evidências de que a janela terapêutica pode se estender até 4,5 horas.

Em um grande estudo observacional (SITS-MOST: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring

Study), a segurança e eficácia de ACTILYSE no tratamento do AVC agudo dentro de 3 horas em um ambiente clínico

rotineiro foram avaliadas e comparadas com os resultados de estudos clínicos randomizados (RCTs). Todos os pacientes

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deviam atender às características do resumo de características do produto ACTILYSE na Europa. Foram coletados os

dados de tratamento e evolução de 6.483 pacientes de 285 centros em 14 países europeus. Os parâmetros primários

foram hemorragia intracraniana sintomática dentro de 24 horas e mortalidade em 3 meses. A taxa de HICS encontrada no

SITS-MOST foi comparável com a taxa de HICS relatada em estudos randomizados de 7,3% (IC95% 6,7-8,0) no SITS-

MOST comparado com 8,6% (IC95% 6,1-11,1) nos RCTs. A mortalidade foi de 11,3% (IC95% 10,5-12,1) no SITS-

MOST em comparação a 17% (IC95% 13,9-20,7) nos RCTs. Os resultados do SITS-MOST indicam que o uso clínico

rotineiro de ACTILYSE dentro de 3 horas do início do AVC é tão seguro quanto o relatado em estudos clínicos

randomizados.

O estudo ECASS III3

foi um estudo clínico controlado com placebo, duplo-cego, realizado em pacientes com AVC

agudo em uma janela de tempo de 3 a 4,5 horas. O estudo incluiu pacientes com déficit neurológico mensurável em

conformidade com o resumo de características do produto (SPC) europeu, exceto quanto à janela de tempo. Após a

exclusão de hemorragia cerebral ou infarto maior por tomografia computadorizada, os pacientes com AVC isquêmico

agudo foram randomizados de forma duplo-cega em uma proporção 1:1 para alteplase por via intravenosa (0,9 mg/kg de

peso corpóreo) ou placebo. O parâmetro primário foi incapacidade aos 90 dias, dicotomizada em evolução favorável

(escala modificada de Rankin mRS 0 a 1) ou desfavorável (mRS 2 a 6). O parâmetro secundário principal foi análise da

evolução global de quatro pontuações neurológicas e de incapacidade combinadas. Os parâmetros de segurança

incluíram mortalidade, HICS e eventos adversos sérios. Foram randomizados 821 pacientes (418 alteplase/403 placebo).

Mais pacientes obtiveram resultados favoráveis com alteplase (52,4%) do que com placebo (45,2%; odds ratio [OR]

1,34; IC95% 1,02-1,76; p = 0,038). Na análise global, ocorreu também melhora da evolução (OR 1,28; IC95% 1,00-

1,65; p = 0,048). A incidência de qualquer HIC/HICS foi maior com alteplase do que com placebo (qualquer HIC 27,0%

contra 17,6%; p = 0,0012; HICS segundo definição do NINDS 7,9% contra 3,5%; p = 0,006); HICS segundo definição

no ECASS III 2,4% contra 0,2%, p = 0,008). A mortalidade foi baixa e não foi significativamente diferente entre

alteplase (7,7%) e placebo (8,4%; p = 0,681). Os resultados do ECASS III mostram que o uso de ACTILYSE entre 3 e

4,5 horas após o início dos sintomas melhora significativamente os resultados clínicos em pacientes com acidente

vascular cerebral isquêmico.

A segurança e eficácia de ACTILYSE no tratamento do AVC isquêmico iniciado em até 4,5 horas foram avaliadas em

um estudo epidemiológico de AVC isquêmico (SITS-AVCR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke

registry). Os dados do parâmetro primário e mortalidade de 15.294 pacientes dentro da janela de tempo de 0 a 3 horas

foram comparados aos dados de 947 pacientes tratados entre 3 e 4,5 horas após o início do AVC isquêmico agudo. Aos 3

meses, a incidência de hemorragia intracerebral sintomática (segundo a definição do NINDS) foi identificada como

ligeiramente maior na janela de tempo entre 3 e 4,5 horas (9,13; IC95% 7,38-11,24) em comparação à janela até 3 horas

(7,49%; IC 7,07-7,93). As taxas de mortalidade foram similares quando se comparou a janela de tempo entre 3 e 4,5

horas (12,4%) com a de 0 a 3 horas (12,3%).

1. Topol E. An international, randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial

infarction. N Engl J Med 1993;329(10):673-682.

2. Meyer G, Sors H, Charbonnier B, Kasper W, Bassand JP, Kerr IH, Lesaffre E, Vanhove P, Verstraete M. Effects

of intravenous urokinase versus alteplase on total pulmonary resistance in acute massive pulmonary embolism:

A European multicenter double-blind trial. J Am Coll Cardiol 1992;19(2):239-245.

3. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Davalos A, Guidetti D, Larrue V, Lees KR, Medeghri Z, Machnig

T, Schneider D, Kummer R von, Wahlgren N, Toni D, ECASS Investigators. Thrombolysis with alteplase 3 to

4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008;359(13):1317-1329.

Farmacodinâmica

A substância ativa de ACTILYSE é o alteplase, um ativador de plasminogênio tecidual humano recombinante, uma

glicoproteína que ativa o plasminogênio diretamente para plasmina. Quando administrado por via intravenosa,

ACTILYSE permanece relativamente inativo no sistema circulatório. Uma vez ligada à fibrina, a substância é ativada,

induzindo a conversão de plasminogênio em plasmina, que, por sua vez, promove a dissolução da fibrina do coágulo.

Devido à especificidade relativa de ACTILYSE pela fibrina, uma dose de 100 mg promove uma modesta diminuição nos

níveis de fibrinogênio circulante, para cerca de 60% em 4 horas, o que é geralmente revertido para mais de 80% após 24

horas. O plasminogênio e a alfa-2-antiplasmina diminuem para cerca de 20% e 35%, respectivamente, após 4 horas, e

aumentam novamente para mais de 80% em 24 horas. Uma diminuição acentuada e prolongada no nível de fibrinogênio

circulante é observada somente em alguns pacientes.

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ACTILYSE_Bula Profissional 20120904/ I15-00 4

Farmacocinética

Quanto à farmacocinética, ACTILYSE é rapidamente eliminado da corrente sanguínea e metabolizado principalmente

pelo fígado (depuração plasmática 550-680 mL/min). A meia-vida plasmática t1/2-alfa é de 4 a 5 minutos. Isto significa

que, após 20 minutos, menos de 10% da dose inicial está presente no plasma. Foi determinada uma meia-vida t1/2-beta de

aproximadamente 40 minutos para uma quantidade residual remanescente num compartimento profundo.

ACTILYSE não deve ser administrado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao princípio ativo, à gentamicina

(resíduo do processo de fabricação) ou a qualquer componente da fórmula, em qualquer indicação. Assim como todos os

agentes trombolíticos, de maneira geral e em todas as indicações, ACTILYSE não deve ser usado nos casos em que

houver alto risco de hemorragia, tais como:

 distúrbio hemorrágico significativo no momento ou nos últimos 6 meses, diátese hemorrágica conhecida

 pacientes recebendo tratamento anticoagulante oral efetivo (por exemplo, varfarina sódica; INR >1,3 – vide

Advertências e Precauções – hemorragia);

 histórico de danos ao sistema nervoso central (por exemplo, neoplasia, aneurisma, cirurgia intracraniana ou espinhal);

 histórico, evidência ou suspeita de hemorragia intracraniana, incluindo hemorragia subaracnoidea;

 hipertensão arterial grave não controlada;

 cirurgia de grande porte ou traumatismo grave nos últimos 10 dias (inclusive traumatismo associado ao infarto agudo

do miocárdio, traumatismos recentes na cabeça ou crânio);

 ressuscitação cardiopulmonar prolongada ou traumática (>2 minutos), parto nos últimos 10 dias, punção recente de um

vaso sanguíneo não compressível (por exemplo, na veia jugular ou subclávia);

 hepatopatias graves, incluindo insuficiência hepática, cirrose, hipertensão portal (varizes esofágicas) e hepatite ativa;

 endocardite bacteriana, pericardite;

 pancreatite aguda;

 doença ulcerativa gastrintestinal relatada nos últimos 3 meses;

 aneurisma arterial, malformações arteriais/venosas;

 neoplasia com alto risco de sangramento.

Nos casos de infarto agudo do miocárdio e embolia pulmonar, é contraindicado:

 acidente vascular cerebral hemorrágico ou acidente vascular cerebral de origem desconhecida a qualquer hora;

 acidente vascular cerebral isquêmico ou ataque isquêmico transitório (AIT) nos 6 meses anteriores, exceto acidente

vascular cerebral isquêmico agudo corrente nas últimas 4,5 horas.

Nos casos de acidente vascular cerebral isquêmico agudo, é contraindicado:

 aparecimento dos sintomas da isquemia há mais de 4,5 horas antes do início da infusão ou momento do aparecimento

dos sintomas desconhecido;

 sintomas do acidente vascular cerebral isquêmico agudo que estejam melhorando rapidamente ou que sejam apenas

leves, antes do início da infusão;

 acidente vascular cerebral grave demonstrado clinicamente (p. ex. NIHSS >25) e/ou por técnicas de imagem

apropriadas;

 crise convulsiva no início do acidente vascular cerebral;

 histórico de acidente vascular cerebral prévio ou traumatismo craniano grave nos últimos 3 meses;

 combinação de acidente vascular cerebral anterior e diabetes mellitus;

 administração de heparina dentro de 48 horas antes do acidente vascular cerebral, com aumento do tempo de ativação

parcial de tromboplastina;

 contagem de plaquetas menor que 100.000/mm3

 pressão sistólica >185 mm Hg, pressão diastólica >110 mm Hg ou necessidade de terapêutica agressiva (medicação

i.v.) para reduzir a pressão arterial a esses limites;

 glicemia <50 ou >400 mg/dL.

ACTILYSE não está indicado para a terapêutica de acidente vascular cerebral em crianças e adolescentes abaixo de 18

anos ou adultos acima de 80 anos.

Precauções para o tratamento de infarto agudo do miocárdio, embolia pulmonar aguda e acidente vascular

cerebral isquêmico agudo:

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ACTILYSE_Bula Profissional 20120904/ I15-00 5

ACTILYSE deve ser utilizado por médicos com experiência em terapêutica trombolítica e com o equipamento necessário

para monitorar seu uso. Assim como outros trombolíticos, recomenda-se que no momento de sua administração estejam

disponíveis equipamento e medicação padrão para ressuscitação em todas as circunstâncias.

hipersensibilidade: não foi observada formação de anticorpos para a molécula de alteplase após o tratamento. Não há

experiência sistemática com a readministração de ACTILYSE. Reações anafilactoides associadas à administração de

ACTILYSE são raras e podem ser causadas por hipersensibilidade ao alteplase, à gentamicina (resíduo do processo de

fabricação) ou a qualquer um dos excipientes. O lacre do frasco com o pó liofilizado é de borracha natural (um derivado

do látex), que pode causar reações alérgicas. Se ocorrer reação anafilactoide, a injeção deve ser interrompida e deve ser

iniciado tratamento apropriado.

Recomenda-se monitorização principalmente de pacientes que estejam recebendo concomitantemente inibidores da

enzima conversora de angiotensina (ECA, vide Reações Adversas).

hemorragia: o problema mais comum encontrado durante o tratamento com ACTILYSE é hemorragia. O uso

concomitante do anticoagulante heparina pode contribuir para o surgimento de hemorragia. Pode ocorrer hemorragia em

locais de punções recentes, pois a fibrina é lisada durante o tratamento com ACTILYSE. Assim sendo, o tratamento

trombolítico requer cuidadosa atenção a todos os locais de possíveis hemorragias (incluindo pontos de inserção de

cateteres, punções arteriais e venosas e picada de agulha). Durante o tratamento deve-se evitar o uso de cateteres rígidos,

injeções intramusculares e movimentação desnecessária do paciente.

Caso ocorra hemorragia grave, em particular hemorragia cerebral, o tratamento fibrinolítico deve ser descontinuado e a

administração concomitante de heparina deve ser interrompida imediatamente. Caso heparina tenha sido administrada

nas últimas 4 horas antes do início da hemorragia deve-se considerar a administração de protamina. Aos poucos

pacientes que não responderem a essas medidas preventivas, pode-se indicar o uso prudente de elementos de transfusão.

A transfusão de crioprecipitado, plasma fresco congelado e plaquetas, deve ser considerada mediante reavaliação clínica

e laboratorial após cada administração. É desejável atingir um nível de 1 g/L de fibrinogênio com a infusão de

crioprecipitado. Agentes antifibrinolíticos também devem ser considerados.

Não se devem administrar doses superiores a 100 mg de ACTILYSE no tratamento de infarto agudo do miocárdio, bem

como de embolia pulmonar, nem doses superiores a 90 mg no tratamento de acidente vascular cerebral isquêmico agudo,

porque estão associadas com aumento de hemorragia intracraniana.

Como com todos os trombolíticos, o benefício terapêutico esperado deve ser avaliado individual e cuidadosamente

contra o possível risco de hemorragia, especialmente em pacientes:

 com injeções intramusculares recentes ou traumas pequenos e recentes, tais como biópsias, punção de vasos maiores e

massagem cardíaca para reanimação;

 com condições de alto risco de hemorragia que não foram mencionadas no item Contraindicações.

 em tratamento com anticoagulante oral: o uso de ACTILYSE pode ser considerado se teste(s) apropriado(s) da

atividade anticoagulante não mostrarem ação clinicamente relevante para o produto em questão.

Nos casos de infarto agudo do miocárdio e embolia pulmonar aguda, deve-se observar ainda:

 pressão sistólica >160 mm Hg;

 apesar do risco de hemorragia intracerebral ser maior nos pacientes idosos, o benefício terapêutico também é maior

nesses pacientes; portanto, deve-se avaliar cuidadosamente a relação entre os riscos e os benefícios.

Nos casos de infarto agudo do miocárdio, deve-se observar ainda:

 arritmias: a trombólise coronariana pode gerar arritmia de reperfusão. A arritmia de reperfusão pode levar à parada

cardíaca, ser fatal e pode requerer tratamento antiarrítmico convencional.

 antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa: o uso concomitante de antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa aumenta o risco

de hemorragia.

 tromboembolismo: o uso de trombolíticos pode aumentar o risco de tromboembolia em pacientes com trombose no

lado esquerdo do coração, como estenose mitral ou fibrilação atrial.

Nos casos de acidente vascular cerebral isquêmico agudo, deve-se observar ainda:

O tratamento deve ser realizado sob responsabilidade de um médico com experiência em atendimento neurológico. Para

confirmar a indicação de tratamento, medidas de diagnóstico remoto podem ser consideradas apropriadas (vide

Indicações – Tratamento trombolítico do AVC isquêmico agudo).

ACTILYSE_Bula Profissional 20120904/ I15-00 6

Ao comparar o uso de ACTILYSE nas diferentes indicações, verifica-se que os pacientes que sofreram acidente vascular

cerebral isquêmico apresentam maior risco de hemorragia intracraniana, pois a hemorragia ocorre predominantemente na

área infartada. Isso ocorre principalmente nos seguintes casos:

 todas as situações listadas no item Contraindicações e, em geral, todas as situações que envolvam alto risco de

hemorragia;

 pequenos aneurismas de vasos cerebrais assintomáticos;

 início tardio do tratamento;

 pacientes pré-tratados com ácido acetilsalicílico (AAS) têm um risco maior de hemorragia intracraniana,

principalmente se o tratamento com ACTILYSE for tardio. Devido ao maior risco de hemorragia cerebral, não se deve

administrar mais do que 0,9 mg de alteplase por kg de peso corpóreo (máximo de 90 mg);

O tratamento não deve ser iniciado depois de 4,5 horas após o início dos sintomas devido à relação risco/benefício

desfavorável, baseado nos seguintes dados:

 os resultados positivos do tratamento diminuem com o passar do tempo;

 a taxa de mortalidade aumenta em particular para pacientes previamente tratados com AAS;

 risco aumentado de hemorragia sintomática.

É necessária a monitorização da pressão arterial durante e até 24 horas após a administração do tratamento. Se a pressão

sistólica ultrapassar 180 mm Hg ou a diastólica ultrapassar 105 mm Hg, recomenda-se terapêutica anti-hipertensiva i.v.

Em pacientes que sofreram acidente vascular cerebral anterior ou que tenham diabetes não controlada, o benefício

terapêutico é reduzido. A relação risco/benefício é considerada menos favorável, mas ainda é positiva nesses pacientes.

Em pacientes com acidente vascular cerebral leve, os riscos ultrapassam os benefícios esperados, e eles não devem ser

tratados com ACTILYSE. Pacientes com acidente vascular cerebral grave têm alto risco de hemorragia intracerebral e

morte, não devendo ser tratados com ACTILYSE.

Pacientes com infarto em áreas extensas têm maior risco de resultados adversos como hemorragia grave e morte. Nesses

pacientes, a relação risco/benefício deve ser cuidadosamente analisada.

Para pacientes que sofreram acidente vascular cerebral, a probabilidade de obter resultados positivos diminui com a

idade, com a maior gravidade do acidente vascular cerebral e níveis elevados de glicose no sangue enquanto a

probabilidade de grave deficiência, morte ou hemorragia intracraniana relevante aumenta independentemente do

tratamento. Pacientes acima de 80 anos, pacientes com acidente vascular cerebral grave (demonstrado clinicamente e/ou

por técnicas de imagem apropriadas) e pacientes com níveis basais de glicemia <50 mg/dL ou >400 mg/dL não devem

ser tratados com ACTILYSE.

A reperfusão da área isquêmica pode induzir edema cerebral na zona do infarto. Devido ao risco aumentado de

hemorragia, tratamento com inibidores de agregação plaquetária não deve ser iniciado nas primeiras 24 horas após

trombólise com alteplase.

Até o momento, a experiência do uso de ACTILYSE em crianças é limitada.

Fertilidade, gravidez e lactação

Fertilidade: os dados clínicos sobre a fertilidade não estão disponíveis para ACTILYSE. Estudos pré-clínicos realizados

com alteplase não mostraram efeito adverso sobre a fertilidade.

Gravidez: existem dados limitados com o uso de ACTILYSE em mulheres grávidas.

Estudos pré-clínicos realizados com alteplase em doses maiores do que as doses humanas exibiram imaturidade fetal

e/ou embriotoxicidade, secundária à atividade farmacológica conhecida do fármaco. O alteplase não é considerado

teratogênico.

Nos casos de doenças agudas com risco à vida, deve-se avaliar a relação risco/benefício.

Lactação: não se sabe se o alteplase é excretado no leite humano.

ACTILYSE está classificado na categoria de risco C na gravidez.

ACTILYSE PROFISSIONAL abcd

ACTILYSE_Bula Profissional 20120904/ I15-00 7

Não foram realizados estudos específicos de interação entre ACTILYSE e medicamentos normalmente administrados em

pacientes com infarto agudo do miocárdio.

Medicamentos que afetam a coagulação ou alteram a função plaquetária podem aumentar o risco de hemorragia antes,

durante ou após o tratamento com ACTILYSE.

Tratamento concomitante com inibidores da ECA pode aumentar o risco de ocorrência de reação anafilática, pois nos

casos em que ocorreram tais reações um número proporcionalmente alto de pacientes estava recebendo inibidores da

ECA ao mesmo tempo.

Manter em temperatura ambiente (15 °C a 30 °C), protegido da luz. O prazo de validade de ACTILYSE é de 24 meses a

partir da data de fabricação.

Após preparo manter em geladeira por até 24 horas, ou por até 8 horas fora da geladeira, sob temperaturas

abaixo de 30 ºC. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente após a

reconstituição. Caso não seja usado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento até o momento da

utilização são de responsabilidade do usuário e não devem ultrapassar 24 horas a 2-8 ºC.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O pó liofilizado é branco a amarelo-claro. A solução reconstituída é límpida de incolor a amarelo-claro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Inspecionar visualmente quanto a partículas e coloração.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Preparo da solução

Dissolver o conteúdo de um frasco de ACTILYSE liofilizado (10 mg ou 20 mg ou 50 mg) com água para injetaveis

esterilizada (10 mL ou 20 mL ou 50 mL, respectivamente) em condições assépticas, para obter uma concentração final

de 1 mg de alteplase por mL, utilizando a cânula de transferência que está incluída na embalagem de ACTILYSE 20

mg/20 mL e 50 mg/50 mL, ou uma seringa estéril para ACTILYSE 10 mg/10 mL.

Frasco de ACTILYSE 10 mg 20 mg 50 mg

Volume de diluição (água para

injetaveis)

10 mL 20 mL 50 mL

Concentração final 1 mg/1 mL 1 mg/1 mL 1 mg/1 mL

Ao reconstituir o produto com a respectiva quantidade de pó e solvente, a mistura só deve ser levemente agitada até sua

completa dissolução, devendo-se evitar qualquer agitação vigorosa para impedir a formação de espuma.

A solução pode ser posteriormente diluída com solução estéril de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) para injeção até uma

concentração mínima de 0,2 mg/mL, já que a ocorrência de turbidez da solução reconstituída não pode ser evitada.

Não se recomenda a diluição da solução reconstituída com água para injeção esterilizada ou, em geral, o uso de soluções

de carboidratos para infusão, por exemplo, soro glicosado, devido ao aumento de formação de turbidez da solução

reconstituída.

ACTILYSE não deve ser administrado concomitantemente com outras drogas, nem no mesmo frasco de infusão,

nem no mesmo acesso venoso (nem mesmo com heparina).

Posologia

Deve-se administrar ACTILYSE, logo que possível, após o início dos sintomas.

Tratamento de infarto agudo do miocárdio (IAM)

a) Regime de administração acelerada durante 90 minutos para pacientes que sofreram infarto do miocárdio,

nos quais o tratamento possa ser iniciado dentro de 6 horas após o início dos sintomas:

 Pacientes com peso corpóreo maior ou igual a 65 kg: administrar uma dose de 15 mg como bolo intravenoso,

seguida de dose de 50 mg em infusão intravenosa durante os primeiros 30 minutos, seguida de infusão intravenosa

de 35 mg durante os 60 minutos seguintes, até a dose máxima de 100 mg.

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 Pacientes com peso corpóreo abaixo de 65 kg: administrar uma dose de 15 mg como bolo intravenoso, seguida de

infusão de 0,75 mg/kg de peso corpóreo (até o máximo de 50 mg) durante os 30 minutos, seguida por uma infusão

de 0,5 mg/kg de peso corpóreo (até o máximo de 35 mg) durante os 60 minutos seguintes.

b) Regime de administração durante 3 horas para pacientes nos quais o tratamento possa ser iniciado entre 6 e

12 horas após o início dos sintomas: deve-se administrar uma dose de 10 mg em bolo intravenoso. A seguir,

administrar a dose de 50 mg por infusão intravenosa durante a primeira hora, seguida por infusão de dose de 10 mg

durante 30 minutos até a dose máxima de 100 mg no total nas próximas 3 horas.

Em pacientes com peso abaixo de 65 kg, a dose total não deve exceder 1,5 mg/kg.

A dose máxima permitida para ACTILYSE no tratamento de infarto agudo do miocárdio é de 100 mg de alteplase.

Terapêutica adjunta no IAM: está recomendada de acordo com os consensos internacionais de manuseio de pacientes

com infarto do miocárdio com elevação do segmento ST.

Tratamento de embolia pulmonar (EP)

Quando possível, o diagnóstico deve ser confirmado por meio de testes objetivos, tais como angiografia pulmonar ou

procedimentos não invasivos, como cintilografia pulmonar. Deve-se administrar uma dose total de 100 mg em 2 horas. A

maior experiência disponível é com o seguinte regime de administração:

 10 mg como bolo intravenoso durante 1-2 minutos;

 90 mg como infusão intravenosa durante 2 horas.

A dose total não deve exceder 1,5 mg/kg em pacientes com peso corpóreo abaixo de 65 kg.

Terapêutica adjunta na EP: após tratamento com ACTILYSE, o tratamento com heparina deve ser iniciado (ou

retomado) quando os valores de TTPa forem menores que o dobro do valor máximo do limite normal. A infusão deve ser

ajustada para manter a TTPa entre 50-70 segundos (1,5 a 2,5 vezes do valor de referência).

Tratamento de AVC isquêmico agudo

A dose recomendada é de 0,9 mg/kg (dose máxima de 90 mg) infundida durante 60 minutos, com 10% da dose total

administrada como bolo inicial intravenoso. O tratamento deve ser iniciado o mais precocemente possível em até 4,5

horas após o início dos sintomas de AVC e após exclusão de hemorragia intracraniana por técnicas apropriadas de

imagem (por exemplo, tomografia computadorizada do crânio ou outro método de diagnóstico por imagem sensível à

presença de hemorragia). O efeito do tratamento é tempo-dependente. Assim, o tratamento mais precoce aumenta a

probabilidade de uma evolução favorável.

Terapêutica adjunta no AVC isquêmico agudo: a segurança e a eficácia deste regime com administração

concomitante de heparina e ácido acetilsalicílico durante as primeiras 24 horas após o início dos sintomas ainda não

foram suficientemente investigadas. Por isso, deve-se evitar a administração intravenosa de heparina ou ácido

acetilsalicílico nas primeiras 24 horas após o tratamento com ACTILYSE. Caso seja necessário administrar heparina por

via subcutânea para outras indicações (por exemplo, prevenção de trombose em vasos profundos), a dose não deve

exceder 10.000 UI por dia.

A reação adversa mais frequente associada ao ACTILYSE é a hemorragia (>1:100, ≤1:10: maiores sangramentos, >1:10:

qualquer hemorragia), produzindo queda dos níveis de hematócrito e/ou hemoglobina. Hemorragia de qualquer local ou

cavidade corpórea pode ocorrer e resultar em situações de risco de vida, incapacidade permanente ou morte.

As hemorragias associadas à terapêutica trombolítica podem ser divididas em duas grandes categorias:

 hemorragia superficial, normalmente devida a punções ou a vasos sanguíneos danificados;

 hemorragia interna em qualquer local ou cavidade corpórea.

Sintomas neurológicos hemorrágicos intracranianos como sonolência, afasia, hemiparesia e convulsão podem estar

associados.

A classificação embolia gordurosa, que não foi observada em estudos clínicos, foi baseada em relatos espontâneos.

O número de pacientes com embolia pulmonar e acidente vascular cerebral isquêmico tratados (no intervalo de tempo de

0-4,5 horas) em estudos clínicos é muito pequeno em comparação com o número indicado acima para infarto do

miocárdio. Por isso, pequenas diferenças numéricas observadas em comparação com os números para infarto do

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miocárdio foram presumivelmente atribuíveis ao pequeno tamanho da amostra. Com exceção de hemorragia

intracraniana como reação adversa na indicação acidente vascular cerebral, bem como arritmias associadas à reperfusão

na indicação infarto do miocárdio, não há razões médicas para assumir que os perfis qualitativo e quantitativo das

reações adversas do ACTILYSE para as indicações embolia pulmonar e acidente vascular cerebral isquêmico agudo

sejam diferentes dos perfis para a indicação infarto do miocárdio.

Náuseas e vômitos também podem ocorrer como sintomas do infarto do miocárdio.

 Reações muito comuns (>1/10): hemorragia, como hematoma. Especificamente no tratamento do acidente vascular

cerebral isquêmico agudo: hemorragia intracraniana, como hemorragia cerebral e subaracnoidea, hematoma cerebral e

intracraniano, acidente vascular hemorrágico, transformação hemorrágica de acidente vascular cerebral.

 Reações comuns (>1/100 e <1/10): hemorragia gastrintestinal, como hemorragia gástrica, hemorragia de úlcera

gástrica, hemorragia retal, hematêmese, melena, hemorragia bucal, equimose; hemorragia urogenital, como hematúria,

hemorragia do trato urinário; hemorragia no local da injeção, hemorragia no local da punção, como hemorragia e

hematoma no local do cateter. Especificamente no tratamento do infarto agudo do miocárdio e embolia pulmonar:

hemorragia intracraniana, como hemorragia cerebral e subaracnoidea, hematoma cerebral e intracraniano, acidente

vascular hemorrágico, transformação hemorrágica de acidente vascular cerebral.

 Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): hemorragia do trato respiratório, como hemorragia faríngea, hemoptise,

epistaxis; sangramento gengival; hipotensão. Especificamente no tratamento do infarto agudo do miocárdio: arritmias de

reperfusão, como arritmia, extrassístole, fibrilação atrial, bloqueio atrioventricular de primeiro grau a total, bradicardia,

taquicardia, arritmia ventricular, fibrilação ventricular, taquicardia ventricular (ocorre em relação temporal próxima ao

tratamento com ACTILYSE).

 Reações raras (>1/10.000 e <1.000): reações anafilactoides (que geralmente são leves, mas podem causar risco de

vida em casos isolados), podem aparecer como rash, urticária, broncoespasmo, edema angioneurótico, hipotensão,

choque ou qualquer outro sintoma associado à hipersensibilidade; caso ocorram, deve-se iniciar terapêutica convencional

antialérgica; uma parcela relativamente grande desses pacientes estava recebendo concomitantemente inibidores da

ECA; não são conhecidas reações anafiláticas mediadas por IgE com o uso de ACTILYSE (em casos raros foi observada

formação transitória de baixas concentrações de anticorpos ao ACTILYSE, porém a relevância clínica desse achado não

foi estabelecida); hemorragia ocular; hemorragia pericárdica; embolia que pode levar às correspondentes consequências

nos órgãos envolvidos, sangramento de órgãos parenquimatosos, como hemorragia hepática, hemorragia pulmonar;

náusea, hemorragia retroperitoneal, como hematoma retroperitoneal.

 Reações com frequência desconhecida: vômitos; aumento da temperatura corpórea (febre); embolia gordurosa que

pode levar às correspondentes consequências nos órgãos envolvidos; transfusão.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.