Bula do Alenthus xr produzido pelo laboratorio Medley Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
ALENTHUS XR
Medley Indústria Farmacêutica Ltda.
cápsula gelatinosa dura de liberação controlada
37,5 mg, 75 mg, 150 mg
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ALENTHUS®
XR
cloridrato de venlafaxina
APRESENTAÇÕES
Cápsulas de liberação controlada de 37,5 mg: embalagens com 7, 15 ou 30 cápsulas.
Cápsulas de liberação controlada de 75 mg: embalagens com 15 ou 30 cápsulas.
Cápsulas de liberação controlada de 150 mg: embalagens com 15 ou 30 cápsulas.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada cápsula de liberação controlada contém:
cloridrato de venlafaxina .................. 42,4 mg(1)
....................... 84,8 mg(2)
................. 169,6 mg(3)
excipientes q.s.p. ............................... 1 cápsula ....................... 1 cápsula .................. 1 cápsula
(sacarose, amido, talco, hipromelose, etilcelulose, triacetina)
(1)
correspondente a 37,5 mg de venlafaxina
(2)
correspondente a 75 mg de venlafaxina
(3)
correspondente a 150 mg de venlafaxina
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Depressão
A eficácia das cápsulas de venlafaxina de liberação prolongada para o tratamento da depressão, incluindo depressão associada com
ansiedade, foi estabelecida em dois estudos de curto prazo controlados por placebo.
As populações em ambos os ensaios consistiam em pacientes ambulatoriais atendendo aos critérios DSM III-R ou DSM-IV para
depressão maior.
O primeiro estudo comparou venlafaxina de liberação prolongada 75 a 150 mg/dia, venlafaxina de liberação imediata 75 a 150
mg/dia e placebo por 12 semanas. A venlafaxina de liberação prolongada mostrou vantagem significativa com relação ao placebo
iniciando na 2ª semana de tratamento na Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAM-D) e HAM-D Item Humor
Deprimido, na 3ª semana na Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS) total, e na 4ª semana na Escala
de Impressão Clínica Global (CGI) para Gravidade da Doença. Todas as vantagens foram mantidas até o final do tratamento. A
venlafaxina de liberação prolongada também mostrou vantagem significativa com relação à venlafaxina de liberação imediata na 8ª
e na 12ª semana nas escalas HAM-D total e CGI Gravidade da Doença e na 12ª semana para todas as variáveis de eficácia.
O segundo estudo comparou o tratamento com venlafaxina de liberação prolongada 75 a 225 mg/dia e placebo por até 8 semanas.
Melhora estatística mantida com relação ao placebo foi observada na 2ª semana para a escala CGI para Gravidade da Doença,
começando na 4ª semana para HAM-D total e MADRS total, e começando na 3ª semana para HAM-D Item Humor Deprimido.
Distúrbio de Ansiedade Generalizada
A eficácia das cápsulas de venlafaxina de liberação prolongada como tratamento para Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG)
foi estabelecida em dois estudos de dose fixa, curto prazo (8 semanas) e controlados por placebo, um estudo de dose fixa, longo
prazo (6 meses) e controlado por placebo e um estudo de dose flexível, longo prazo (6 meses) e controlado por placebo em pacientes
ambulatoriais que atendem aos critérios DSM-IV para TAG.
Um estudo de curto prazo que avaliou doses de 75, 150 e 225 mg/dia de venlafaxina de liberação prolongada e placebo mostrou que
a dose de 225 mg/dia apresentou mais efeito que o placebo no escore total da Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton
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(HAM-A), nos itens HAM-A de ansiedade e tensão e a escala CGI. Embora houvesse evidência de superioridade com relação ao
placebo para doses de 75 e 150 mg/dia, estas doses não foram consistentemente eficazes como a dose maior.
Um segundo estudo de curto prazo que avaliou doses de 75 e 150 mg/dia de venlafaxina de liberação prolongada e placebo mostrou
que ambas as doses foram mais eficazes que o placebo em alguns dos mesmos resultados, entretanto, a dose de 75 mg/dia foi
consistentemente mais eficaz que a dose de 150 mg/dia. Dois estudos de longo prazo (6 meses), um com doses de 37,5, 75 e 150
mg/dia de venlafaxina de liberação prolongada e outro avaliando doses de 75 a 225 mg/dia, mostraram que doses de 75 mg ou
superior foram mais eficazes que placebo na HAM-A total e nos itens de ansiedade e tensão, na escala CGI após tratamento de curto
prazo (8 semanas) e longo-prazo (6 meses).
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Propriedades farmacodinâmicas
A venlafaxina e a O-desmetilvenlafaxina (ODV), seu metabólito ativo, são inibidores potentes da recaptação neuronal de serotonina
e norepinefrina e inibidores fracos da recaptação da dopamina. Acredita-se que a atividade antidepressiva da venlafaxina esteja
relacionada à potencialização da atividade neurotransmissora no Sistema Nervoso Central (SNC). A venlafaxina e a ODV não têm
afinidade significante in vitro por receptores muscarínicos, histaminérgicos ou α1-adrenérgicos. A atividade nesses receptores pode
estar potencialmente relacionada com vários efeitos anticolinérgicos, sedativos e cardiovasculares observados com outros
medicamentos psicotrópicos.
Em modelos pré-clínicos com roedores, a venlafaxina demonstrou atividade preditiva de ações ansiolíticas e antidepressivas e
propriedades de aprimoramento cognitivo.
Farmacocinética
Absorção
Após a administração de venlafaxina cápsulas de liberação controlada, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e
ODV foram alcançadas em 5,5 horas e 9 horas, respectivamente.
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Distribuição
As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da venlafaxina e da ODV são atingidas em 3 dias de tratamento em dose
múltipla com venlafaxina de liberação imediata. Ambas apresentam cinética linear no intervalo de dose de 75 a 450 mg/dia após
administração a cada 8 horas. As respectivas taxas de ligação às proteínas plasmáticas humanas da venlafaxina e da ODV são de
aproximadamente 27% e 30%. Como essa ligação não depende das respectivas concentrações do fármaco até 2.215 e 500 ng/mL,
tanto a venlafaxina como a ODV apresentam baixo potencial de interações medicamentosas significantes que envolvem
deslocamento do fármaco das proteínas séricas. O volume de distribuição da venlafaxina no estado de equilíbrio é de 4,4 + 1,9 L/kg
após a administração intravenosa.
Metabolismo
A venlafaxina sofre extenso metabolismo hepático. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina é biotransformada no seu
principal metabólito ativo, a ODV, pela isoenzima CYP2D6 do P450. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina é
metabolizada em um metabólito secundário, menos ativo, a N-desmetilvenlafaxina, pela CYP3A4. Embora a atividade relativa da
CYP2D6 possa ser diferente entre os pacientes, não há necessidade de modificação do esquema posológico da venlafaxina. A
exposição ao fármaco (AUC) e a variação nos níveis plasmáticos da venlafaxina e da ODV foram equivalentes após a administração
de doses diárias iguais em esquemas 2x/dia ou 3x/dia de venlafaxina de liberação imediata.
Eliminação
A venlafaxina e seus metabólitos são excretados principalmente pelos rins. Aproximadamente 87% da dose de venlafaxina é
recuperada na urina em até 48 horas como venlafaxina inalterada (5%), ODV não conjugada (29%), ODV conjugada (26%) ou
outros metabólitos secundários inativos (27%).
Efeito dos alimentos
Os alimentos não exercem efeito significante sobre a absorção da venlafaxina ou a formação da ODV.
Pacientes com insuficiência hepática
Ocorre alteração significante da disposição farmacocinética da venlafaxina e da ODV em alguns pacientes com cirrose hepática
compensada (dano hepático moderado) após dose única oral de venlafaxina. Em pacientes com insuficiência hepática, os valores da
depuração plasmática média da venlafaxina e da ODV diminuem em aproximadamente 30% a 33%, e de meia-vida média de
eliminação aumentam, no mínimo, 2 vezes em comparação aos indivíduos normais.
Em um segundo estudo, a venlafaxina foi administrada por via oral e por via intravenosa a indivíduos normais (n = 21) e indivíduos
Child-Pugh A (n = 8) e Child-Pugh B (n = 11),indivíduos com insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente. A
biodisponibilidade por via oral aproximadamente dobrou em pacientes com insuficiência hepática em comparação aos indivíduos
normais. Nos pacientes com insuficiência hepática, a meia-vida de eliminação da venlafaxina oral foi aproximadamente duas vezes
maior e o clearance por via oral foi reduzido em mais da metade em comparação aos valores dos indivíduos normais. Em pacientes
com insuficiência hepática que receberam a droga por via oral, a meia-vida de eliminação da ODV foi prolongada em cerca de 40%
ao passo que o clearance da ODV foi semelhante ao de indivíduos normais. Observou-se um grau elevado de variabilidade
interindividual.
Pacientes com insuficiência renal
As meias-vidas de eliminação da venlafaxina e da ODV aumentam com o aumento do grau de comprometimento da função renal. A
meia-vida de eliminação aumentou aproximadamente 1,5 vezes em pacientes com insuficiência renal moderada e aproximadamente
2,5 e 3 vezes em pacientes com doença renal em estágio terminal.
Efeitos de idade e sexo sobre a farmacocinética
Uma análise de farmacocinética populacional com 404 pacientes tratados com venlafaxina de liberação imediata em dois estudos
com esquemas de administração de duas vezes ao dia e três vezes ao dia demonstrou que os níveis plasmáticos mínimos de
venlafaxina ou ODV, normalizados pela dose, não foram alterados por diferenças de idade ou sexo.
Dados pré-clínicos de segurança
Carcinogênese
A venlafaxina foi administrada por gavagem a camundongos por 18 meses em doses de até 120 mg/kg por dia, 1,7 vezes a dose
humana máxima recomendada em uma relação mg/m2
. A venlafaxina também foi administrada a ratos por gavagem por 24 meses
em doses de até 120 mg/kg por dia. Em ratos que receberam a dose de 120 mg/kg, as concentrações plasmáticas de venlafaxina na
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necropsia eram 6 vezes (ratos fêmeas) e 1 vez (rato machos as concentrações plasmáticas de pacientes que receberam a dose humana
máxima recomendada. Os níveis plasmáticos de ODV foram inferiores em ratos quando comparados aos pacientes que receberam a
dose máxima recomendada.
Tumores não foram aumentados pelo tratamento com venlafaxina em camundongos ou ratos.
Mutagênese
A venlafaxina e ODV não foram mutagênicas no teste de Ames de mutação reversa com Salmonella ou teste de ovário de hamster
chinês/ hipoxantina guanina fosforibosil transferase (HGPRT) de mutação genética de célula de mamíferos. A venlafaxina também
não foi mutagênica ou clastogênica no ensaio in vitro BALB/c-3T3 de transformação de célula de camundongo, no teste de troca
entre cromátides irmãs em células de ovários de hamster chinês, ou teste in vivo de aberração cromossômica em medula óssea
murídea. A ODV não foi clastogênica no ensaio in vitro de aberração cromossômica em células de ovários de hamster chinês, ou em
ensaio in vivo de aberração cromossômica em medula óssea murídea.
Prejuízo à fertilidade
Os estudos de reprodução e fertilidade em ratos não mostraram nenhum efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina em doses
orais de até 8 vezes a dose humana máxima recomendada diariamente, em uma base de mg/kg, ou de até 2 vezes numa base de
mg/m².
Observou-se redução da fertilidade em um estudo em que ratos machos e fêmeas foram expostos ao principal metabólito de
venlafaxina (ODV). Esta exposição a ODV foi aproximadamente 2 a 3 vezes a da dose humana de 225 mg/dia de venlafaxina. A
relevância desta descoberta sobre humanos é desconhecida.
Teratogenicidade
A venlafaxina não causou malformações na prole de ratos ou coelhos quando administrada em doses até 11 vezes (ratos) ou 12
vezes (coelhos) a dose humana de 375 mg/dia de venlafaxina em uma base de mg/kg, ou 2,5 vezes (ratos) e 4 vezes (coelhos) a dose
humana de 375 mg/dia de venlafaxina, em uma relação mg/m2
.
Hipersensibilidade à venlafaxina ou a qualquer componente da fórmula.
Uso concomitante da venlafaxina e de qualquer inibidor da monoaminoxidase (IMAO).
O tratamento com a venlafaxina não deve ser iniciado no período de, no mínimo, 14 dias após a descontinuação do tratamento com
um IMAO; um intervalo menor pode ser justificado se o IMAO for do tipo reversível (vide informação de prescrição de IMAO do
tipo reversível). A venlafaxina deve ser descontinuada por, no mínimo, 7 dias antes do início do tratamento com qualquer IMAO
(vide “Interações Medicamentosas”).
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.
Suicídio/Pensamentos suicidas ou agravamento clínico
Todos os pacientes tratados com venlafaxina devem ser apropriadamente monitorados e atentamente observados quanto à piora
clínica e risco de suicídio. Os pacientes, seus familiares e cuidadores devem ser orientados a ficar alertas quanto ao aparecimento de
ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (agitação
psicomotora), hipomania, mania, outras alterações incomuns de comportamento, piora da depressão e ideação suicida,
principalmente no início do tratamento ou durante qualquer alteração de dose ou esquema posológico.
O risco de tentativa de suicídio deve ser considerado principalmente nos pacientes com depressão. Visando reduzir o risco de
superdosagem, deve-se fornecer a menor quantidade possível do medicamento, consistente com o bom manejo do paciente (vide
“Reações Adversas”).
O suicídio é um risco conhecido da depressão e de outros distúrbios psiquiátricos, estes distúrbios por si só são fortes predisponentes
ao risco de suicídio. As análises associadas de estudos clínicos placebo-controlados de curta duração com medicamentos
antidepressivos (inibidores seletivos da receptação de serotonina [ISRSS] e outros) mostraram que estes medicamentos aumentam o
risco de suicídio em crianças, adolescentes e jovens (entre 18 – 24 anos de idade) com depressão maior e outros distúrbios
psiquiátricos. Estudos de curta duração não demonstraram um crescimento no risco de suicídio com antidepressivos comparado com
placebo em adultos com mais de 24 anos de idade; houve uma redução no risco de suicídio com antidepressivos comparado com
placebo em adultos com 65 anos ou mais.
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Fraturas ósseas
Estudos epidemiológicos mostraram um risco aumentado de fraturas ósseas em pacientes que utilizam inibidores da recaptação da
serotonina (IRS), incluindo venlafaxina. O mecanismo que leva a este risco não é inteiramente conhecido.
Uso em crianças e adolescentes
A eficácia em menores de 18 anos de idade não foi estabelecida.
Reações de Síndrome Neuroléptica Maligna (SMN)
Como com outros agentes serotoninérgicos, a síndrome serotoninérgica, uma condição potencialmente fatal, ou reações como a
Síndrome Neuroléptica Maligna (SMN), pode ocorrer com o tratamento com a venlafaxina, particularmente com o uso concomitante
de outros fármacos serotoninérgicos (incluindo SSRIs, SNRIs e triptanos, fentanila, dextrometorfano, tramadol, tapentadol,
meperidina, metadona e pentazocina), com drogas que prejudicam o metabolismo da serotonina (incluindo IMAOs, por exemplo
azul de metileno), ou com antipsicóticos ou outros antagonistas da dopamina. Sintomas da síndrome serotonérgica podem incluir
alterações do estado mental (ex.: agitação, alucinações e coma), instabilidade autonômica (ex.: taquicardia, oscilação da pressão
arterial e hipertermia), aberrações neuromusculares (ex.: hiperreflexia, falta de coordenação) e/ou sintomas gastrointestinais (ex.:
náusea, vômito e diarreia). A síndrome serotoninérgica, em sua forma mais grave, pode assemelhar-se à SMN, que inclui
hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autonômica com possíveis flutuações rápidas dos sinais vitais e alterações do estado
mental (vide “Interações medicamentosas”).
Se o tratamento com venlafaxina concomitante a outros agentes que possam afetar o sistema neurotransmissor serotoninérgico ou
dopaminérgico for autorizado pelo médico responsável, é aconselhada observação cuidadosa do paciente, particularmente no início
do tratamento ou aumento da dose.
O uso concomitante de venlafaxina com precursores da serotonina tais como suplementos de triptofano não é recomendado.
Midríase
Pode ocorrer midríase associada ao tratamento com a venlafaxina. Recomenda-se monitorização rigorosa dos pacientes com pressão
intraocular elevada ou com risco de glaucoma agudo de ângulo estreito (glaucoma de ângulo fechado).
Sistema cardiovascular
A venlafaxina ainda não foi avaliada em pacientes com história recente de infarto do miocárdio ou doença cardíaca instável.
Portanto, deve ser utilizada com cautela nesses pacientes.
Há relatos de aumento da pressão arterial relacionado à dose em alguns pacientes tratados com a venlafaxina. Casos de pressão
arterial elevada requerendo tratamento imediato foram relatados na experiência pós- comercialização. Recomenda-se a determinação
da pressão arterial nos pacientes tratados com a venlafaxina. Hipertensão preexistente deve ser controlada antes do tratamento com
venlafaxina. Deve-se ter cautela em pacientes com condições subjacentes que possam ser comprometidas por aumentos da pressão
arterial.
Pode ocorrer aumento da frequência cardíaca, particularmente nas doses mais altas. Deve-se ter cautela em pacientes com doenças
subjacentes que podem ser comprometidas pelo aumento da frequência cardíaca.
Casos de prolongamento do intervalo QTc, torsade de pointes (TdP), taquicardia ventricular e morte súbita foram relatados durante
o uso pós-comercialização da venlafaxina. A maioria dos relatos ocorreu em associação com superdosagem ou em pacientes com
outros fatores de risco para prolongamento do intervalo QTc/torsade de pointes. Portanto, a venlafaxina deve ser usada com
precaução em pacientes com fatores de risco para prolongamento do intervalo QTc.
Convulsões
Podem ocorrer convulsões com o tratamento com a venlafaxina. Assim como ocorre com todos os antidepressivos, o tratamento
com a venlafaxina deve ser introduzido com cautela em pacientes com história de convulsões.
Mania/Hipomania
Pode ocorrer mania/hipomania em uma pequena parcela de pacientes com distúrbios de humor que receberam antidepressivos,
incluindo a venlafaxina. Assim como ocorre com outros antidepressivos, a venlafaxina deve ser usada com cautela em pacientes
com história pessoal ou familiar de transtorno bipolar.
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Agressividade
Pode ocorrer agressividade em uma pequena proporção de pacientes que receberam antidepressivos, incluindo tratamento com a
venlafaxina, redução de dose ou descontinuação. Assim como os outros antidepressivos, a venlafaxina deve ser usada com cautela
em pacientes com história de agressividade.
Hiponatremia
Casos de hiponatremia e/ou Síndrome da Secreção Inapropriada do Hormônio Anti-Diurético (SIADH) podem ocorrer com a
venlafaxina, usualmente em pacientes com depleção de volume ou desidratados. Pacientes idosos, pacientes fazendo uso de
diuréticos e pacientes com depleção de volume, podem ter risco aumentado para esse evento.
Sangramento
Medicamentos que inibem a recaptação de serotonina podem ocasionar anormalidades na agregação plaquetária. Existem relatos de
anormalidades de sangramento com a venlafaxina, desde sangramento cutâneo e das membranas mucosas e hemorragia
gastrointestinal, inclusive com risco de morte. Como ocorre com outros inibidores da recaptação da serotonina (IRSs), deve-se ter
cuidado ao administrar a venlafaxina em pacientes predispostos a sangramentos, incluindo pacientes que fazem uso de
anticoagulantes e inibidores plaquetários.
Redução de peso
A segurança e a eficácia da terapia com a venlafaxina em associação a agentes redutores de peso, incluindo a fentermina, ainda não
foram estabelecidas. Não se recomenda a administração concomitante do cloridrato de venlafaxina com agentes redutores de peso.
O cloridrato de venlafaxina não é indicado para redução de peso nem em monoterapia nem em associação com outros produtos.
Colesterol sérico
Observou-se aumento clinicamente relevante do colesterol sérico em 5,3% dos pacientes tratados com a venlafaxina e 0,0% nos que
receberam placebo por no mínimo 3 meses em estudos clínicos controlados por placebo. A determinação dos níveis de colesterol
sérico deve ser considerada durante o tratamento em longo prazo.
Descontinuação
Efeitos da descontinuação do medicamento são bem conhecidos com antidepressivos, portanto, recomenda-se que a dose de
qualquer das formulações da venlafaxina seja descontinuada gradativamente e que o paciente seja monitorado (vide “Posologia e
Modo de usar”).
Abuso e dependência
Estudos clínicos não evidenciaram comportamento de busca por drogas (lícitas ou ilícitas), desenvolvimento de tolerância ou
elevação indevida de dose da venlafaxina durante o período de uso.
Estudos in vitro revelaram que a venlafaxina praticamente não tem afinidade com opiáceos, benzodiazepínicos, a fenciclidina (PCP)
ou receptores de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA). Não foi demonstrado que a venlafaxina apresenta qualquer atividade
estimulante do sistema nervoso central (SNC) significativa em roedores. Em estudos de discriminação do medicamento com
primatas, a venlafaxina não mostrou nenhum risco significativo de abuso por efeitos estimulantes ou depressores. Em um estudo de
auto administração, macacos rhesus auto administraram a venlafaxina intravenosamente.
Gravidez e lactação
A segurança da venlafaxina durante a gravidez em humanos ainda não foi estabelecida. A venlafaxina deve ser administrada a
mulheres grávidas apenas se os benefícios esperados superarem os riscos possíveis. Se a venlafaxina for usada até o nascimento ou
um pouco antes do nascimento, os efeitos da descontinuação no recém- nascido devem ser considerados. Alguns neonatos expostos
à venlafaxina no final do terceiro trimestre da gestação desenvolveram complicações que requereram alimentação enteral, suporte
respiratório ou hospitalização prolongada. Essas complicações podem surgir imediatamente após o parto.
Quando a venlafaxina foi administrada por via oral em ratas prenhas ao longo de toda a gestação e lactação, houve diminuição no
peso dos filhotes, aumento no número de natimortos e aumento no número de mortes das crias durante os primeiros 5 dias da
lactação, quando a administração da dosagem foi iniciada durante a gravidez e continuou até o desmame. A causa da morte não é
conhecida. Estes efeitos ocorreram com doses 10 vezes (numa base mg/kg) ou 2,5 vezes (numa base mg/m2
) a dose diária humana
de 375 mg de venlafaxina. A dose sem efeito sobre a mortalidade da prole de ratos foi 1,4 vezes a dose humana, em uma base
mg/kg, ou 0,25 vezes a dose humana, em uma base mg/m2
.
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Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica
ou do cirurgião-dentista.
A venlafaxina e a ODV são excretadas no leite materno; portanto, deve-se decidir entre não amamentar ou descontinuar o uso de
venlafaxina.
Uso em idosos
Não há recomendação específica para ajuste de dose da venlafaxina de acordo com a idade do paciente.
Alteração na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Em voluntários saudáveis, a venlafaxina não alterou o desempenho psicomotor, cognitivo ou comportamental complexo. No
entanto, qualquer psicofármaco pode comprometer o julgamento, o raciocínio e a capacidade motora. Portanto, os pacientes devem
ser alertados quanto aos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas perigosas.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar
prejudicadas.
Álcool
A administração da venlafaxina em um esquema estável não intensificou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo
etanol. No entanto, como com todos os medicamentos ativos no SNC, os pacientes devem ser aconselhados a evitar o consumo de
álcool durante o uso de venlafaxina.
Cimetidina
No estado de equilíbrio, a cimetidina resultou na inibição do metabolismo de primeira passagem hepática da venlafaxina; no entanto
a a cimetidina não teve nenhum efeito na farmacocinética da ODV. Está previsto que a atividade global da venlafaxina mais ODV
aumente apenas discretamente na maioria dos pacientes. Em idosos e em pacientes com disfunção hepática esta interação pode ser
mais acentuada.
Diazepam
O diazepam não pareceu alterar a farmacocinética da venlafaxina ou da ODV. A venlafaxina também não apresentou nenhum efeito
sobre a farmacocinética e farmacodinâmica do diazepam ou de seu metabólito ativo (desmetildiazepam) nem alterou os efeitos
psicomotores e psicométricos induzidos pelo diazepam.
Haloperidol
A venlafaxina administrada sob condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia a 24 indivíduos saudáveis diminuiu a
depuração da dose oral total (Cl/F) de uma dose única de 2 mg de haloperidol em 42%, o que resultou em aumento de 70% da AUC
do haloperidol. Além disso, a Cmáx do haloperidol aumentou 88% quando administrado concomitantemente à venlafaxina, porém a
meia-vida (t1/2) de eliminação do haloperidol permaneceu inalterada. O mecanismo que explica esse achado é desconhecido.
Lítio
Não houve alteração da farmacocinética do estado de equilíbrio da venlafaxina e ODV coadministrada com lítio. A venlafaxina não
teve efeito sobre a farmacocinética do lítio (vide “Interações Medicamentosas – Medicamentos ativos no Sistema Nervoso
Central (SNC)”).
Medicamentos com alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas
A venlafaxina não apresenta alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas (27%); assim, a administração de ALENTHUS XR a um
paciente que toma outro medicamento com alta taxa de ligação a proteínas não deve provocar aumento das concentrações livres do
outro medicamento.
Cetoconazol
Um estudo farmacocinético com cetoconazol em metabolizadores rápidos (MR) e metabolizadores fracos (MF) do CYP2D6
resultou em concentrações plasmáticas mais elevadas tanto de venlafaxina quanto de ODV nos indivíduos após a administração de
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cetoconazol. A Cmáx da venlafaxina aumentou em 26% em indivíduos MR e 48% em indivíduos MF. Os valores de Cmáx para ODV
aumentaram em 14% e 29% em indivíduos MR e MF, respectivamente. A AUC da venlafaxina aumentou em 21% em indivíduos
MR e 70% em indivíduos MF. Valores de AUC para ODV aumentaram em 23% e 33% em indivíduos MR e MF, respectivamente
(vide “Interações Medicamentosas – Potencial de outras drogas afetarem a venlafaxina”).
Medicamentos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450
CYP2D6: os estudos indicam que a venlafaxina é um inibidor relativamente fraco da CYP2D6. A venlafaxina não inibiu in vitro
CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C9. Isto foi confirmado em estudos in vivo com os seguintes medicamentos: alprazolam (CYP3A4),
cafeína (CYP1A2), carbamazepina (CYP3A4), diazepam (CYP3A4 e CYP2C19) e tolbutamida (CYP2C9).
Imipramina
A venlafaxina não alterou a farmacocinética da imipramina e da 2-OH-imipramina. No entanto, a AUC, a Cmáx e a Cmín da
desipramina aumentaram cerca de 35% na presença da venlafaxina. A AUC da 2-OH- desipramina aumentou 2,5 vezes e 4,5 vezes.
A imipramina não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. . Isso deve ser considerado para pacientes tratados
concomitantemente com imipramina e venlafaxina.
Metoprolol
A administração concomitante da venlafaxina (50 mg a cada 8 horas por 5 dias) e metoprolol (100 mg a cada 24 horas por 5 dias) a
voluntários saudáveis em um estudo de interação farmacocinética dos dois medicamentos resultou em aumento de 30-40% das
concentrações plasmáticas do metoprolol sem alterar as concentrações plasmáticas do seu metabólito ativo, o alfa-
hidroximetoprolol. A venlafaxina pareceu diminuir o efeito redutor da pressão arterial do metoprolol nesse estudo em voluntários
saudáveis. A relevância clínica dessa observação em pacientes hipertensos é desconhecida. O metoprolol não alterou o perfil
farmacocinético da venlafaxina nem de seu metabólito ativo, a ODV. Deve-se ter cautela com a administração concomitante da
venlafaxina com o metoprolol.
Risperidona
A venlafaxina aumentou aproximadamente 32% da AUC da risperidona, mas não alterou significantemente o perfil farmacocinético
da porção ativa total (risperidona mais 9-hidroxirisperidona). A significância clínica desta interação não é conhecida.
Indinavir
Em um estudo de farmacocinética com indinavir, resultou em diminuição de 28% da área sob a curva de concentração versus tempo
(AUC) e diminuição de 36% da Cmáx do indinavir. O indinavir não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. É
desconhecida a significância clínica desse achado.
Inibidores da monoaminoxidase
Foram relatadas reações adversas graves em pacientes que interromperam recentemente o tratamento com um inibidor da
monoaminoxidase (IMAO) e iniciaram o tratamento com a venlafaxina, ou que recentemente interromperam a terapia com a
venlafaxina antes do início do tratamento com um IMAO (vide “Contraindicações”). Essas reações incluíram: tremores, mioclonia,
diaforese, náuseas, vômitos, rubor, tontura, hipertermia com quadro semelhante à síndrome neuroléptica maligna, convulsões e
óbito.
Medicamentos ativos no Sistema Nervoso Central (SNC)
O risco do uso da venlafaxina em associação a outros medicamentos ativos no SNC ainda não foi sistematicamente avaliado.
Consequentemente, recomenda-se cautela caso seja necessária a administração concomitante da venlafaxina e desses medicamentos.
Síndrome da serotonina
Como com outros agentes serotoninérgicos, a síndrome da serotonina, uma condição potencialmente de risco de vida, pode ocorrer
durante o tratamento com a venlafaxina, particularmente com o uso concomitante de outros agentes que podem afetar o sistema
neurotransmissor serotoninérgico (como os triptanos, os ISRSs*, outros IRSNs**, o lítio, a sibutramina, fentanila e seus análogos,
tramadol, dextrometorfano, tapentadol, meperidina, metadona, pentazocina ou a erva de São João [Hypericum perforatum]), com
medicamentos que comprometem o metabolismo da serotonina (como os IMAOs, incluindo a linezolida [um antibiótico que é um
IMAO não seletivo reversível] e azul de metileno), ou com precursores da serotonina (como suplementos de triptofano).
Se o tratamento concomitante da venlafaxina com um ISRS*, um IRSN** ou um agonista de receptor da 5-hidroxitriptamina
(triptano) for clinicamente justificado, recomenda-se observação cuidadosa do paciente, especialmente no início do tratamento e no
9
caso de aumento da dose. O uso concomitante da venlafaxina com precursores da serotonina (como suplementos de triptofano) não é
recomendado (vide “Advertências e Precauções”).
* ISRS = inibidor seletivo da recaptação de serotonina
** IRSN = inibidor da recaptação de serotonina e de norepinefrina
Drogas que prolongam o intervalo QT
O risco de prolongamento do intervalo QTc e/ou de arritmias ventriculares (por exemplo, torsade de pointes) aumenta com o uso
concomitante de outros medicamentos que prolongam o intervalo QTc (por exemplo, alguns antipsicóticos e antibióticos) (vide
“Advertências e Precauções”).
Potencial de outras drogas afetarem a venlafaxina
As vias de metabolização da venlafaxina incluem CYP2D6 e CYP3A4. A venlafaxina é primariamente metabolizada no seu
metabólito ativo, ODV, pela enzima CYP2D6 do citocromo P450. CYP3A4 é a via secundária de metabolização quando comparada
com CYP2D6 no metabolismo da venlafaxina.
Inibidores de CYP2D6
O uso concomitante de inibidores de CYP2D6 e da venlafaxina pode reduzir a metabolização da venlafaxina à ODV, resultando em
aumento das concentrações plasmáticas da venlafaxina e decréscimo das concentrações plasmáticas de ODV. Como venlafaxina e
ODV são farmacologicamente ativas, não é necessário ajuste de dose quando a venlafaxina é coadministrada com inibidores da
CYP2D6.
Inibidores de CYP3A4
O uso concomitante de inibidores de CYP3A4 e da venlafaxina pode aumentar os níveis de venlafaxina e de ODV (vide “Interações
medicamentosas”). Portanto, recomenda-se cautela se o tratamento de um paciente incluir um inibidor da CYP3A4 e a venlafaxina
concomitantemente.
Inibidores de CYP2D6 e CYP3A4
Não foi estudado o uso concomitante da venlafaxina com medicamento(s) que potencialmente inibe(m) tanto a CYP2D6 quanto a
CYP3A4, enzimas metabolizadoras primárias da venlafaxina. Entretanto, no uso concomitante se pode esperar um aumento das
concentrações plasmáticas de venlafaxina. Portanto, recomenda-se cautela se o tratamento de um paciente incluir qualquer agente
que produza inibição simultânea desses dois sistemas enzimáticos.
Terapia eletroconvulsiva
Não há dados clínicos que estabeleçam o benefício da terapia eletroconvulsiva combinada ao tratamento com venlafaxina.
Interação com drogas de testes laboratoriais
Falsos-positivos em urina nos testes de imunoensaio de fenciclidina (PCP) e anfetaminas têm sido relatados em pacientes que
tomam venlafaxina devido à falta de especificidade dos testes. Resultados falsos-positivos podem ser esperados durante vários dias
após interrupção da terapêutica com a venlafaxina. Os testes confirmatórios, tais como cromatografia gasosa / espectrometria de
massas, vai distinguir a venlafaxina de PCP e anfetaminas.
Relatos espontâneos pós-comercialização de interação medicamentosa
Vide “Reações Adversas – Relatos Pós-comercialização”.
ALENTHUS XR deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da umidade.
Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas
ALENTHUS XR 37,5 mg: cápsula gelatinosa dura de corpo azul claro e tampa azul escuro contendo microgrânulos.
ALENTHUS XR 75 mg: cápsula gelatinosa dura de corpo branco e tampa vermelha contendo microgrânulos.
10
ALENTHUS XR 150 mg: cápsula gelatinosa dura de cor marfim contendo microgrânulos.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Recomenda-se a administração de venlafaxina cápsulas de liberação controlada junto com alimentos, aproximadamente no mesmo
horário todos os dias. As cápsulas devem ser tomadas inteiras com algum líquido e não devem ser divididas, trituradas, mastigadas
ou dissolvidas, ou podem ser administradas cuidadosamente abrindo-se a cápsula e espalhando todo o conteúdo em uma colher de
purê de maçã. Esta mistura de medicamento/alimento deve ser engolida imediatamente sem mastigar, e deve ser seguida de um copo
de água para assegurar a completa deglutição do princípio ativo.
Depressão Maior
A dose inicial recomendada para venlafaxina em cápsulas de liberação controlada é de 75 mg, administrada uma vez por dia
(1x/dia). Os pacientes que não respondem à dose inicial de 75 mg/dia podem beneficiar-se com o aumento da dose até, no máximo,
225 mg/dia.
Transtorno de Ansiedade Generalizada
A dose inicial recomendada para venlafaxina em cápsula de liberação controlada é de 75 mg, administrada uma vez por dia (1x/dia).
Os pacientes que não respondem à dose inicial de 75 mg/dia podem beneficiar-se com o aumento da dose até, no máximo, 225
mg/dia.
Fobia Social
(1x/dia). Não há evidências de que doses maiores proporcionem algum benefício adicional.
Transtorno do Pânico
Recomenda-se que a dose de 37,5 mg/dia de cloridrato de venlafaxina seja usada por 7 dias. A dose deve ser aumentada para 75
mg/dia. Os pacientes que não respondem à dose inicial de 75 mg/dia podem beneficiar-se com o aumento da dose até, no máximo,
Descontinuando a venlafaxina
Recomenda-se a redução gradativa da dose ao descontinuar o tratamento com a venlafaxina (vide “Advertências e Precauções” e
“Reações Adversas”). Em estudos clínicos com venlafaxina cápsulas de liberação controlada, o medicamento foi descontinuado
gradativamente reduzindo-se a dose diária até 75 mg a cada semana. O período necessário para a descontinuação gradativa pode
depender da dose, da duração do tratamento e de cada paciente individualmente.
Uso em pacientes com insuficiência renal
A dose diária total da venlafaxina deve ser reduzida em 25% a 50% nos pacientes com insuficiência renal com Taxa de Filtração
Glomerular (TFG) de 10 a 70 mL/min.
A dose diária total da venlafaxina deve ser reduzida em até 50% nos pacientes em hemodiálise.
Devido à variabilidade individual no clearance nesses pacientes, doses individuais podem ser aconselhadas.
Uso em pacientes com insuficiência hepática
A dose diária total da venlafaxina deve ser reduzida em até 50% em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Em
alguns pacientes, reduções maiores que 50% podem ser adequadas.
Devido à variabilidade individual no clearance, doses individuais podem ser aconselhadas.
Uso em crianças e adolescentes
Não há experiência suficiente com o uso de venlafaxina em pacientes com menos de 18 anos de idade (vide “Advertências e
Precauções” e “Reações Adversas”).
Uso em idosos
Não há recomendação específica para ajuste da dose da venlafaxina de acordo com a idade do paciente.
11
Este medicamento não deve ser partido, aberto#
ou mastigado.
#
vide recomendações de administração descritas no início do item “Posologia e Modo de usar”.
Na experiência pós-comercialização, a superdosagem com venlafaxina ocorreu predominantemente em associação a álcool e/ou
outros medicamentos. Os eventos mais frequentemente relatados em superdosagem incluem taquicardia, alterações do nível de
consciência (variando de sonolência a coma), midríase, convulsão e vômitos. Outros eventos relatados incluem alterações no
eletrocardiograma (por exemplo, prolongamento do intervalo QT, bloqueio de ramo, prolongamento do complexo QRS), taquicardia
ventricular, bradicardia, hipotensão, vertigem e morte.
Estudos retrospectivos publicados relatam que a superdosagem com a venlafaxina pode estar associada a um aumento do risco de
resultados fatais em comparação ao observado com os antidepressivos ISRS, mas inferiores aos relacionados aos antidepressivos
tricíclicos. Estudos epidemiológicos demonstraram que os pacientes tratados com a venlafaxina apresentam mais fatores de risco de
suicídio do que os tratados com ISRS. Não se sabe ao certo qual o grau em que a observação de risco aumentado de resultados fatais
pode ser atribuída à toxicidade da venlafaxina na superdosagem em oposição a algumas características dos pacientes tratados com a
13
venlafaxina. Para diminuir o risco de superdosagem, as prescrições de venlafaxina devem ser feitas na menor quantidade de
medicamento consistente com o bom manejo do paciente.
Tratamento recomendado
Recomenda-se medidas gerais de suporte e tratamento sintomático, além de monitorização do ritmo cardíaco e dos sinais vitais. Não
se recomenda a indução de vômitos quando houver risco de aspiração. Pode haver indicação para lavagem gástrica caso essa
lavagem seja realizada logo após a ingestão ou em pacientes sintomáticos. A administração de carvão ativado também pode limitar a
absorção do fármaco. É provável que diurese forçada, diálise, hemoperfusão e ex-sanguíneo transfusão não apresentem benefícios.
Não são conhecidos antídotos específicos da venlafaxina.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
VPS
37,5 MG CAP GEL DURA LIB
CONTROL CT BL AL PLAS INC X 15
CONTROL CT BL AL PLAS INC X 30
75 MG CAP GEL DURA LIB CONTROL
CT BL AL PLAS INC X 15
CT BL AL PLAS INC X 30
150 MG CAP GEL DURA LIB
12/02/2015
Gerado no
momento do
protocolo
10450 –
SIMILAR–
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula –
RDC 60/12
19/12/2014 1141785/14-4
10451 -
MEDICAMENTO
NOVO - Notificação
de Alteração de Texto
de Bula – RDC 60/12
19/12/2014
3. CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS
5. ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES
6. INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS
8. POSOLOGIA E MODO DE
USAR
VPS
37,5 MG CAP GEL DURA LIB
CONTROL CT BL AL PLAS INC X 7
CONTROL CT BL AL PLAS INC X 15
CONTROL CT BL AL PLAS INC X 30
75 MG CAP GEL DURA LIB CONTROL
CT BL AL PLAS INC X 15
CT BL AL PLAS INC X 30
150 MG CAP GEL DURA LIB