Bula do Alprazolam para o Profissional

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alprazolam

Bula para profissional da saúde

Comprimido

1 mg

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Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Embalagens com 30 comprimidos contendo 1 mg de alprazolam.

USO ORAL

USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS DE IDADE

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido contém:

alprazolam...........................................................................................................1 mg

excipientes*................................................................................ q.s.p. 1 comprimido

*Excipientes:

A dose média de alprazolam foi de 5-6 mg/dia em dois destes estudos, e as doses foram fixadas em 2 e 6 mg/dia

no terceiro estudo. Em todos os três estudos clínicos, alprazolam foi superior ao placebo na variável definida

como “o número de pacientes com nenhum ataque de pânico” (37 a 83% dos pacientes alcançaram este critério),

bem como na variável sobre o escore de melhora global. Em dois destes estudos, alprazolam foi superior ao

placebo na mudança do número de ataques de pânico por semana em comparação à linha de base (que variou de

3,3 a 5,2) e também na escala de fobia. Um terceiro subgrupo de pacientes que melhoraram com alprazolam

durante o tratamento de curto prazo continuou em um estudo aberto de até 8 meses, sem perda aparente do

amido, lactose, celulose microcristalina, laurilsulfato de sódio, benzoato de sódio, croscarmelose

sódica e estearato de magnésio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O alprazolam é indicado no tratamento de transtornos de ansiedade.

O alprazolam não deve ser administrado como substituição do tratamento apropriado de psicose.

Os sintomas de ansiedade podem variavelmente incluir: ansiedade, tensão, medo, apreensão, intranquilidade,

dificuldades de concentração, irritabilidade, insônia e/ou hiperatividade neurovegetativa, resultando em

manifestações somáticas variadas.

O alprazolam também é indicado no tratamento dos transtornos de ansiedade associados com outras

manifestações, como a abstinência ao álcool.

O alprazolam também está indicado no tratamento do transtorno do pânico, com ou sem agorafobia, cuja

principal característica é a crise de pânico não esperada, um ataque súbito de apreensão intensa, medo ou terror.

Estudos Clínicos

Transtornos de Ansiedade

O alprazolam foi comparado ao placebo em estudos duplo-cegos (doses de até 4 mg/dia) em pacientes com um

diagnóstico de ansiedade ou ansiedade associada a sintomas de depressão. O alprazolam foi significativamente

melhor do que o placebo para cada período de avaliação destes estudos de 4 semanas, conforme a observação de

vários instrumentos psicométricos, como a Escala de Impressão Clínica Global do Médico, Escala de Hamilton

de Ansiedade, Escala de Impressão Clínica Global do Paciente e Escala de Auto avaliação dos Sintomas.

Transtorno do Pânico

Três estudos de curto prazo (de até 10 semanas), duplo-cegos, controlados por placebo, dão suporte ao uso de

alprazolam no tratamento do transtorno de pânico, conforme diagnóstico estabelecido utilizando-se o critério do

DSM-III-R para este transtorno.

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benefício do medicamento.

Referências bibliográficas:

ELIE, R.; LAMONTAGNE, Y. Alprazolam and Diazepam in the Treatment of Generalized Anxiety. Journal of

Clinical Psychopharmacology, v. 4, n. 3, 1984.

ANDERSCH et al. Efficacy and safety of alprazolam, imipramine and placebo in treating panic disorder. A

Scandinavian multicenter study. Acta Psychiatrica Scandinavica, v. 83, n. 365, p. 18-27, 1984.

SHEEHAN, D. V.; RAJ, A. B.; HARNETT-SHEEHAN, K.; SOTO, S.; KNAPP, E. The relative efficacy of

high-dose buspirone and alprazolam in the treatment of panic disorder: a double-blind placebo-controlled study.

Acta Psychiarica Scandinavica, v. 88, n.1, p. 1-11.

LYDIARD, R.; LESSER, I; BALLENGER, J; RUBIN, R.; LARAIA, M.; DUPONT, R. A Fixed-Dose Study of

Alprazolam 2 mg, Alprazolam 6 mg, and Placebo in Panic Disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology,

v. 12, n. 2, 1992.

Propriedades Farmacodinâmicas

O alprazolam, de nome químico 8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-s-triazolo-(4,3-alfa) (1,4) benzodiazepina, triazolo

análogo da classe de 1,4-benzodiazepínicos que atuam no sistema nervoso central. Esses fármacos,

presumivelmente, exercem seus efeitos através da ligação com receptores estéreo-específicos em vários locais no

sistema nervoso central. O mecanismo de ação exato é desconhecido. Clinicamente, todos os benzodiazepínicos

causam um efeito depressor, relacionado com a dose, que varia de um comprometimento leve do desempenho de

tarefas à hipnose.

Propriedades Farmacocinéticas

Após a administração oral, o alprazolam é rapidamente absorvido. Os picos de concentração plasmática ocorrem

em 1 a 2 horas após a administração. As concentrações plasmáticas são proporcionais às doses administradas;

dentro do intervalo posológico de 0,5 mg a 3,0 mg, foram observados picos de 8,0 a 37 ng/mL. Com a utilização

de uma metodologia de ensaio específico, foi observado que a meia-vida de eliminação plasmática média do

alprazolam é de aproximadamente 11,2 horas (variando entre 6,3 – 26,9 h) em adultos saudáveis.

Os metabólitos predominantes são alfa-hidroxi-alprazolam e uma benzofenona derivada do alprazolam. A

atividade biológica do alfa-hidroxi-alprazolam é aproximadamente metade da atividade biológica do alprazolam.

O metabólito benzofenona é essencialmente inativo. Os níveis plasmáticos desses metabólitos são extremamente

baixos, o que impede a descrição precisa da farmacocinética. Entretanto, suas meias-vidas parecem ter a mesma

ordem de magnitude que a do alprazolam. O alprazolam e seus metabólitos são excretados principalmente

através da urina.

A capacidade do alprazolam de induzir os sistemas de enzimas hepáticas em humanos ainda não foi

determinada.

Entretanto, essa não é uma propriedade dos benzodiazepínicos em geral. Além disso, o alprazolam não afetou os

níveis plasmáticos de protrombina ou varfarina em voluntários do sexo masculino que receberam a varfarina

sódica por via oral.

In vitro, a ligação do alprazolam às proteínas séricas humanas é de 80%.

Foram relatadas alterações na absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos benzodiazepínicos em uma

variedade de doenças, incluindo alcoolismo, insuficiência hepática e insuficiência renal. Também foram

demonstradas alterações em pacientes geriátricos. Em indivíduos idosos sadios, foi observado que a meia-vida

média do alprazolam é de 16,3 horas (variando de 9,0 – 26,9 horas; n=16), comparado a 11,0 horas (variando de

6,6 – 15,8 horas; n= 16) em indivíduos adultos sadios. Em pacientes com doença alcoólica do fígado, a meia-

vida do alprazolam variou de 5,8 – 65,3 horas (média de 19,7 horas; n=17); quando comparado a 6,3 – 26,9

horas em indivíduos sadios (média: 11,4 horas; n=17). Em um grupo de indivíduos obesos a meia-vida do

alprazolam variou entre 9,9 e 40,4 horas (média de 21,8 horas; n=12); quando comparado a indivíduos sadios,

cuja variação foi de 6,3 – 15,8 horas (média de 10,6 horas, n=12).

Devido à semelhança com outros benzodiazepínicos, presume-se que o alprazolam atravesse a placenta e seja

excretado pelo leite materno.

Dados de segurança pré-clínica

Mutagênese, Carcinogênese, Fertilidade e Efeitos Oculares

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O alprazolam não foi mutagênico no teste de micronúcleo em ratos em doses de até 100 mg/kg, que é uma dose

500 vezes a dose diária máxima de 10 mg/dia recomendada para humanos. O alprazolam também não foi

mutagênico no ensaio de eluição alcalina/lesão de DNA ou ensaio de Ames.

Não foram observadas evidências de potencial carcinogênico nos estudos de bioensaio de 2 anos do alprazolam

em ratos que receberam doses de até 30 mg/kg/dia (150 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos

- 10 mg/dia) e em camundongos que receberam doses de até 10 mg/kg/dia (50 vezes a dose diária máxima

recomendada para seres humanos).

O alprazolam não produziu comprometimento da fertilidade em ratos em doses de até 5 mg/kg/dia, que são 25

vezes a dose diária máxima de 10 mg/dia recomendada para humanos.

Quando ratos foram tratados oralmente com alprazolam, 3, 10 e 30 mg / kg / dia (15 a 150 vezes a dose humana

máxima recomendada diária de 10 mg / dia) por dois anos, uma tendência para um aumento no número de

catarata (feminino) e vascularização (machos) dose relacionados foi observado. Estas lesões não aparecem até

depois de 11 meses de tratamento.

O alprazolam é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a esse fármaco, a outros

benzodiazepínicos ou a qualquer componente do produto, e em pacientes portadores de miastenia gravis ou

glaucoma de ângulo estreito agudo.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos de idade.

Gerais

Recomenda-se atenção especial no tratamento de pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Habituação e dependência emocional/física podem ocorrer com benzodiazepínicos, inclusive com alprazolam.

Assim como com todos os benzodiazepínicos, o risco de dependência aumenta com doses maiores e utilização

em longo prazo, e é ainda maior em pacientes com história de alcoolismo ou abuso de drogas.

Sintomas de abstinência ocorreram após diminuição rápida ou descontinuação abrupta de benzodiazepínicos,

inclusive de alprazolam. Esses sintomas podem variar de leve disforia e insônia a uma síndrome mais

importante, que pode incluir cãibras musculares e cólicas abdominais, vômitos, sudorese, tremores e convulsões.

Adicionalmente, crises epilépticas ocorreram com a diminuição rápida ou descontinuação abrupta do tratamento

com alprazolam (vide item 8 - Posologia e Modo de Usar – Descontinuação do Tratamento).

Transtornos do pânico têm sido associados a transtornos depressivos maiores primários e secundários e a relatos

aumentados de suicídio entre pacientes não tratados. Dessa forma, deve-se ter cautela quando doses mais altas de

alprazolam forem utilizadas no tratamento de pacientes com transtornos do pânico, a exemplo do que ocorre no

tratamento de pacientes deprimidos com fármacos psicotrópicos ou naqueles em que há razões para se presumir

planos ou pensamentos suicidas ocultos.

A administração a pacientes suicidas ou gravemente deprimidos deve ser realizada com as devidas precauções e

com a prescrição de doses apropriadas.

Episódios de hipomania e mania têm sido relatados em associação com o uso de alprazolam em pacientes com

depressão.

A utilização de alprazolam não foi estabelecida em certos tipos de depressão (vide item 1 -

Indicações).

Se alprazolam for combinado a outros agentes psicotrópicos ou anticonvulsivantes, deve-se considerar

cuidadosamente a farmacologia dos agentes a serem empregados, particularmente, tratando-se de agentes que

possam potencializar a ação dos benzodiazepínicos (vide item 6 - Interações Medicamentosas).

O médico deve reavaliar periodicamente a utilidade do medicamento para cada paciente.

O alprazolam não deve ser empregado como substituto ao tratamento adequado para psicose (vide item 1 -

Os pacientes devem ser advertidos para não ingerirem simultaneamente bebidas alcoólicas e outros fármacos

depressores do sistema nervoso central durante o tratamento com alprazolam (vide item 6 – Interações

Medicamentosas).

Uso durante a Gravidez

Os dados relacionados à teratogenicidade e aos efeitos sobre o desenvolvimento e o comportamento pós-natais

após tratamento com benzodiazepínicos são inconsistentes. Existem evidências de alguns estudos iniciais com

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outros membros da classe dos benzodiazepínicos em que a exposição in utero pode estar associada a

malformações. Estudos posteriores com fármacos da classe dos benzodiazepínicos não forneceram evidência

clara de qualquer tipo de defeito. Há descrições de crianças expostas a benzodiazepínicos durante o fim do

terceiro trimestre de gestação ou durante o parto que apresentaram tanto a síndrome da criança hipotônica

(floppy infant syndrome) quanto sintomas neonatais de retirada do fármaco. Se alprazolam for utilizado durante a

gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando alprazolam, ela deve ser informada do dano

potencial ao feto.

O alprazolam é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este

medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve

informar imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a Lactação

As concentrações de benzodiazepínicos, inclusive de alprazolam, são baixas no leite materno. No entanto, não se

deve amamentar durante a utilização de alprazolam.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Os pacientes devem ser advertidos sobre o uso de alprazolam durante a condução de veículos ou iniciar outras

atividades perigosas até que seja provado que eles não se tornem debilitados ao receber o medicamento.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e

atenção podem estar prejudicadas.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

A segurança e a eficácia de alprazolam em indivíduos com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Recomenda-se cautela ao tratar pacientes com alteração de função renal ou hepática.

Os pacientes idosos são mais sensíveis aos efeitos dos benzodiazepínicos. Eles apresentam elevadas

concentrações plasmáticas de alprazolam devido à redução do clearance do medicamento quando comparado à

população jovem que recebeu a mesma dose. Recomenda-se que a dose seja limitada à menor dose eficaz para

evitar o desenvolvimento de ataxia ou hipersedação, que pode ser um problema particular em pacientes idosos,

Os benzodiazepínicos, incluindo o alprazolam, produzem efeitos depressores aditivos do sistema nervoso central,

quando coadministrados com álcool ou outros fármacos que produzem depressão do sistema nervoso central.

Podem ocorrer interações farmacocinéticas quando alprazolam é administrado com fármacos que interferem no

seu metabolismo. Compostos que inibem determinadas enzimas hepáticas (particularmente o citocromo P450

3A4) podem aumentar a concentração de alprazolam e acentuar sua atividade. Os dados obtidos a partir de

estudos clínicos com alprazolam, estudos in vitro com alprazolam e estudos clínicos com fármacos

metabolizados similarmente ao alprazolam mostram interações de variados graus e possibilidade de interação

com alprazolam para uma quantidade de fármacos. Baseando-se no grau de interação e no tipo de dados

disponíveis, recomenda-se o seguinte:

- a coadministração de alprazolam com cetoconazol, itraconazol e outros antifúngicos azólicos não é

recomendada;

- recomenda-se cautela e consideração de redução da dose quando alprazolam é coadministrado com nefazodona,

fluvoxamina e cimetidina;

- também se recomenda cautela quando alprazolam é coadministrado com fluoxetina, propoxifeno,

anticoncepcionais orais, diltiazem, ou antibióticos macrolídeos como eritromicina e troleandomicina;

- as interações envolvendo inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir) e alprazolam são complexas e

dependentes do tempo. Baixas doses de ritonavir resultaram em grande alteração do clearance de alprazolam,

prolongaram sua meia-vida de eliminação e aumentaram seus efeitos clínicos. No entanto, sob exposição

prolongada ao ritonavir, a CYP3A compensou essa inibição. Essa interação torna necessário um ajuste de dose

ou descontinuação do alprazolam.

- Aumento nas concentrações de digoxina tem sido reportado quando alprazolam é administrado, especialmente

em idosos (> 65 anos de idade). Pacientes que recebem alprazolam e digoxina devem portanto ser monitorados

em relação à sinais e sintomas relacionados à toxicidade da digoxina.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da umidade.

O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses.

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Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto: comprimido circular, biconvexo, de cor branca, com vinco em um dos lados e liso do

outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Cada comprimido de 1,0 mg deste medicamento contém o equivalente a 1,0 mg alprazolam.

Uso em Adultos

A dose ótima de alprazolam deve ser individualizada com base na gravidade dos sintomas e na resposta

individual do paciente. A dose habitual (vide quadro) é suficiente para as necessidades da maioria dos pacientes.

Nos pacientes que requeiram doses mais elevadas, essas devem ser aumentadas com cautela, a fim de evitar

reações adversas. Em geral, os pacientes que não tenham sido previamente tratados com medicamentos

psicotrópicos necessitarão de doses menores que aqueles previamente tratados com tranquilizantes menores,

antidepressivos ou hipnóticos.

Uso em Crianças

A segurança e a eficácia de alprazolam em indivíduos com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso em Pacientes Idosos ou Debilitados

Recomenda-se usar a menor dose eficaz para os pacientes idosos ou debilitados para evitar sedação excessiva ou

ataxia (vide quadro).

Duração do Tratamento

Os dados disponíveis corroboram a utilização da medicação por até 6 meses para transtornos ansiosos e por até 8

meses no tratamento dos transtornos de pânico.

Descontinuação do Tratamento

Para descontinuar o tratamento com alprazolam, a dose deve ser reduzida lentamente, conforme prática médica

adequada. É sugerido que a dose diária de alprazolam seja reduzida em não mais que 0,5 mg a cada 3 dias.

Alguns pacientes podem necessitar de redução de dose ainda mais lenta (vide item 5 - Advertências e

Precauções).

Dosagem Recomendada

Indicação Dose inicial * Limites da dose habitual

Transtornos de

ansiedade

0,25 mg a 0,5 mg,

administrados 3 vezes/dia

0,5 mg a 4,0 mg ao dia, administrados em doses

divididas.

Transtorno do pânico 0,5 mg a 1,0 mg antes de

dormir ou 0,5 mg,

A dose deve ser ajustada à resposta do paciente. Os

ajustes de dose devem ser aumentados no máximo 1 mg

a cada 3 ou 4 dias. Com alprazolam, doses adicionais

podem ser acrescentadas até que seja alcançada uma

posologia de 3 ou 4 vezes diariamente.

A dose média em um grande estudo multiclínico foi 5,7

± 2,27 mg, com pacientes necessitando, ocasionalmente,

de um máximo de 10 mg diariamente.

Pacientes geriátricos

ou na presença de

condições debilitantes

0,25 mg administrados 2

ou 3 vezes/dia

0,5 mg a 0,75 mg ao dia, administrados em doses

divididas; podem ser gradualmente aumentadas se

necessário e tolerado.

*Se ocorrerem efeitos colaterais, a dose deve ser diminuída.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Dose Omitida

Caso o paciente se esqueça de utilizar alprazolam no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e

utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

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Os eventos adversos de alprazolam, se presentes, geralmente são observados no início do tratamento e

habitualmente desaparecem com a continuidade do tratamento ou diminuição da dose.

Os eventos adversos associados ao tratamento com alprazolam em pacientes participantes de estudos clínicos

controlados e em experiências pós-comercialização são os seguintes:

Tabela de Reações Adversas

Classe de

Sistema de

Órgãos

Muito

Comum

≥ 1/10

≥ 1/100 a <

1/10

Incomum

≥ 1/1 000 a

< 1/100

Raro

≥

1/1000

0 a <

<

1/10000

Frequência

desconhecida (não

pode ser estimada

pelos dados

disponíveis)

Distúrbios

endócrinos

Hiperprolactinemia*

Distúrbios da

nutrição e do

metabolismo

Diminuição

do apetite

psiquiátricos

Depressão Estado de

confusão,

desorientação,

diminuição da

libido,

ansiedade,

insônia,

nervosismo,

aumento da

libido* e

sensação de

cabeça vazia*

Mania* (Vide

item 5. ADVER

TÊNCIAS E

PRECAU

ÇÕES),

alucinações *,

raiva

*, agitação *,

pensamentos

invasivos *

Hipomania*,

agressividade*,

hostilidade*,

pensamento

anormal*, e

hiperatividade

psicomotora*

Distúrbios do

Sistema

nervoso

Sedação,

sonolência.

ataxia,

comprometime

nto da

memória,

disartria,

tontura e

cefaleia

Perturbação

do equilíbrio,

coordenação

anormal,

distúrbios de

atenção,

hipersonia,

letargia e

tremor

Amnésia Desequilíbrio

autonômico do

sistema nervoso * e

distonia*

oculares

Visão turva

gastrointestina

is

Constipação e

boca seca

Náusea Distúrbios

gastrointestinais*

Hepatobiliares

res

Hepatite*, função

hepática anormal* e

icterícia*

pele e tecido

subcutâneo

Dermatite* Angioedema* e

reação de

fotossensibilidade*

Músculo

esquelético,

do tecido

conjuntivo e

Fraqueza

muscular

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dos ossos

urinários e

renais

Incontinência

urinária*

Retenção urinária*

sistema

reprodutivo e

da mama

Disfunção

sexual*

Irregularidades

menstruais*

gerais

Fadiga e

irritabilidade

Edema periférico*

Investigações Diminuição

do peso e

aumento do

peso

Aumento da pressão

intraocular*

* Reações Adversas identificadas pós-comercialização

Em muitos dos relatos de casos espontâneos de efeitos comportamentais adversos, os pacientes estavam

recebendo outros fármacos de ação no sistema nervoso central concomitantemente e/ou tinham doenças

psiquiátricas subjacentes. Pacientes que apresentam um distúrbio de personalidade limítrofe, história prévia de

comportamento violento ou agressivo ou abuso de bebidas alcoólicas ou outras substâncias podem ser pacientes

de risco para esses eventos. Foram relatados casos de irritabilidade, hostilidade e pensamentos invasivos durante

a interrupção da administração de alprazolam em pacientes com distúrbio de estresse pós-traumático.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.