Bula do Altargo produzido pelo laboratorio Glaxosmithkline Brasil Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Altargo
GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Pomada
10mg/g
Altargo®
pomada
Modelo de texto de bula – Profissionais de Saúde
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LEIA ATENTAMENTE ESTA BULA ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Altargo
retapamulina
APRESENTAÇÃO
Pomada a 1% (10 mg/g) em embalagem que contém 5 g.
USO TÓPICO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 9 MESES)
COMPOSIÇÃO
Cada 1 g de pomada contém:
retapamulina ......................................... 10 mg
excipiente*
q.s.p. ................................... 1 g
*
petrolato branco.
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
A retapamulina é indicada para o tratamento tópico de curta duração das seguintes infecções bacterianas da pele
e de suas estruturas:
- impetigo primário;
- lesões traumáticas com infecção secundária, como pequenas lacerações, abrasões e ferimentos suturados.
A suscetibilidade in vitro a antibióticos varia geograficamente e com o tempo. A situação local sempre deve ser
considerada na seleção de um tratamento com antibióticos.
Para obter a lista de microrganismos suscetíveis, ver Propriedades Farmacodinâmicas, na seção Características
Farmacológicas.
Estudos clínicos
Lesões traumáticas com infecção secundária
Em dois estudos clínicos randomizados (2:1), duplo-cegos e duplo-simulados (double-dummy), a eficácia da
retapamulina em pomada tópica a 1%, aplicada duas vezes ao dia durante cinco dias, contra lesões cutâneas
traumáticas com infecção secundária (como lacerações, ferimentos suturados e abrasões de até 10 cm de
extensão ou 100 cm² de área total) foi comparada à da cefalexina oral – nas doses de 500 mg duas vezes ao dia
por dez dias para adultos e adolescentes e 12,5 mg/kg duas vezes ao dia para pacientes pediátricos com menos de
13 anos de idade. No total, 1.904 pacientes foram recrutados nesses dois estudos. O desfecho primário foi a
resposta clínica da população que completou o tratamento (população estudada) sete a nove dias após o seu
término. No primeiro trabalho (Estudo 030A), a eficácia clínica foi de 88,7% (525/592) com a retapamulina e de
91,9% (239/260) com a cefalexina (IC de 95%: -7,4%-0,9% para a diferença entre tratamentos). No segundo
trabalho (Estudo 030B), a eficácia clínica foi de 90,4% (488/540) com a retapamulina e de 92,0% (229/249) com
a cefalexina (IC de 95%: -5,8%-2,6% para a diferença entre tratamentos). As taxas de sucesso microbiológico no
seguimento das populações estudadas foram: no primeiro estudo, de 87,1% (357/415) com a retapamulina e de
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89,4% (158/193) com a cefalexina; no segundo estudo, de 91,7% (266/301) com a retapamulina e de 91,1%
(134/156) com a cefalexina. Nesses estudos, a retapamulina tópica demonstrou não inferioridade em relação à
cefalexina oral. 3, 4
Impetigo
A eficácia da retapamulina em pomada tópica, aplicada duas vezes ao dia durante cinco dias, no tratamento de
impetigo primário (com lesões de até 100 cm² de área total) foi avaliada em dois estudos clínicos. O estudo
TOC103469 foi um estudo clínico randomizado (2:1), duplo-cego, comparativo com placebo (em pomada
tópica). O TOC100224, foi um estudo clínico randomizado (2:1), cego do ponto de vista do observador e
comparativo com fusidato de sódio (em pomada tópica) a 2%. Nos dois estudos clínicos, o desfecho primário foi
a resposta clínica ao final do tratamento (dois dias pós-tratamento). No total, 727 pacientes foram recrutados
nesses estudos.
No TOC103469, as taxas de eficácia clínica da população primária (população com intenção de tratamento, ITT)
foram de 85,6% (119/139) com a retapamulina e de 52,1% (37/71) com placebo (IC de 95%: 20,5%-46,5% para
a diferença entre tratamentos). As taxas de sucesso microbiológico foram de 91,2% (104/114) com a
retapamulina e de 50,9% (29/57) com placebo. Esse estudo demonstrou que a retapamulina tópica foi superior ao
placebo em pomada.
No estudo TOC100224, as taxas de eficácia clínica da população primária (população estudada) foram de 99,1%
(314/317) com a retapamulina e de 94,0% (141/150) com o fusidato de sódio em pomada (IC de 95%: 1,1%-
9,0% para a diferença entre tratamentos). As taxas de sucesso microbiológico foram de 98,3% (250/263) com a
retapamulina e de 93,9% (116/131) com o fusidato de sódio em pomada. Nesse estudo, a retapamulina tópica
demonstrou não inferioridade em relação ao fusidato de sódio. 1, 2
Staphylococcus aureus resistente à meticilina
A experiência clínica no tratamento de infecções por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) é
limitada. Nos estudos de lesões traumáticas com infecção secundária, demonstrou-se que a eficácia clínica contra
algumas cepas de MRSA é mais baixa com a retapamulina do que com a cefalexina oral.
A retapamulina não deve ser utilizada para tratar infecções cuja causa conhecida ou suspeita seja o MRSA. 3, 4.
Pacientes pediátricos
Um total de 899 pacientes entre 9 meses e 17 anos de idade, 588 dos quais receberam pelo menos uma dose de
retapamulina em pomada, foi incluído nos cinco estudos clínicos principais sobre dermatoses e lesões
traumáticas com infecção secundária e impetigo primário. Não houve diferença de eficácia entre pacientes
adultos e pediátricos. 1-5
1. A randomised, double-blind, multicentre, superiority placebo-controlled, Phase III study to assess the efficacy
and safety of topical 1% SB-275833 ointment versus placebo ointment applied twice daily for 5 days in the
treatment of adults and paediatric subjects with impetigo. Study No. TOC103469. Report No.
HM2005/00583/00, 2006
2. A randomised, observer-blind, multi-centre, non-inferiority, comparative, Phase III study of the safety and
efficacy of topical 1% SB-275833 ointment, applied twice daily for 5 days, versus topical 2% sodium fusidate
ointment applied three times daily for 7 days in the treatment of adult and paediatric subjects with impetigo.
Study No. TOC100224. Report No. GM2005/00417/00, 2006
3. Protocol SB-275833/030 – Studies 030A and 030B: Two identical double-blind, double-dummy, multicentre,
comparative Phase III studies of the safety and efficacy of topical 1% SB-275833, applied twice daily, versus
oral cephalexin, 500 mg in adults, or 12.5 mg/kg (250 mg/5 ml) in children, twice daily, in the treatment of
uncomplicated secondarily infected traumatic lesions. Study No. SB-275833/030A. Report No.
ZM2004/00080/00, 2005.
4. Protocol SB-275833/030 – Studies 030A and 030B: Two identical, double-blind, double-dummy, multicenter,
3
uncomplicated secondarily infected traumatic lesions. Study No: SB-275833/030B. Report No.
ZM2005/00069/00, 2005.
5. A randomised, double-blind, double-dummy, multicentre, non-inferiority Phase III study to assess the safety
and efficacy of topical SB-275833 ointment, 1% applied twice daily, versus oral cephalexin, 500mg in adults, or
12.5mg/kg (250mg/5ml) in children, twice daily, in the treatment of secondarily infected dermatoses. Study No.
SB-275833/032. Report No. UM2005/00008/00, 2005.
Propriedades farmacodinâmicas
Microbiologia
Mecanismo de ação
A retapamulina é um derivado semissintético do composto pleuromutilina, isolado por meio de fermentação por
Clitopilus passeckerianus.
A retapamulina inibe, de maneira seletiva, a síntese da proteína bacteriana interagindo com a subunidade 50S do
ribossomo bacteriano, de forma diferente dos sítios de ligação de outros antibióticos que interagem com o
ribossomo.
Os dados indicam que o sítio de ligação envolve a proteína L3 do ribossomo e está na região do sítio P do
ribossomo e do centro da peptidil transferase. Em virtude da ligação a esse sítio, as pleuromutilinas inibem a
transferência de peptidil, bloqueiam parcialmente as interações no sítio P, e impedem a formação normal das
subunidades ativas do ribossomo 50S e, portanto, parecem inibir a síntese da proteína bacteriana por múltiplos
mecanismos.
Devido a esse modo de ação diferenciado, a resistência cruzada específica in vitro com retapamulina e outras
classes de antibióticos é rara.
Efeitos farmacodinâmicos
A retapamulina mostrou-se ativa contra a maioria dos isolados de patógenos comuns da pele e de suas estruturas,
Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, tanto in vitro quanto em estudos clínicos. No entanto, a
retapamulina é clinicamente menos eficaz contra algumas cepas de Staphylococcus aureus resistente à meticilina
(MRSA).
O fármaco também demonstra atividade in vitro contra algumas bactérias gram-positivas, gram-negativas e
anaeróbicas.
A retapamulina é predominantemente bacteriostática contra S. aureus e S. pyogenes. A concentração bactericida
mínima (CBM) contra S. aureus e S. pyogenes foi de 512 a 1.024 vezes mais alta do que a concentração
inibitória mínima (CIM).
Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas sua significância clínica é desconhecida: a retapamulina é
ativa contra a maioria dos isolados de Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus
viridans, Propionibacterium acnes, espécies de Peptostreptococcus, espécies de Prevotella, espécies de
Fusobacterium e espécies de Porphyromonas.
Resistência
Devido a seu modo de ação diferenciado, a resistência cruzada específica in vitro com retapamulina e outras
A redução da atividade in vitro das pleuromutilinas é mediada através de mutações da proteína L3 do ribossomo.
A presença do transportador ABC vgaAv reduz a atividade in vitro da retapamulina. A susceptibilidade a
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pleuromutilinas pode também ser afetada pelo Cfr rRNA metiltransferase, que confere resistência cruzada a
fenicóis, lincosamidas e estreptogramina A no estafilococo.
A retapamulina demonstrou um baixo potencial de desenvolvimento de resistência in vitro. A CIM mais alta de
retapamulina resultante da passagem serial de S. aureus e S. pyogenes na presença de concentrações inibitórias
submínimas (sub-CIMs) de retapamulina foi de 2 μg/mL. Não se observou nenhum desenvolvimento de
resistência durante o tratamento com retapamulina no programa de estudos clínicos do fármaco.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Em um estudo feito com adultos sadios, a retapamulina em pomada a 1% foi aplicada diariamente na pele intacta
e na pele ferida por abrasão sob oclusão por até sete dias. A exposição sistêmica após a aplicação tópica de
retapamulina através da pele intacta foi muito baixa. A média geométrica do valor de Cmáx no plasma após a
aplicação em uma área de 200 cm² de pele lesionada por abrasão foi de 9,75 ng/mL no dia 1 e de 8,79 ng/mL no
dia 7. A exposição sistêmica individual máxima (Cmáx) após aplicação tópica única de retapamulina em pomada a
1% em uma área de 200 cm² de pele lesionada por abrasão foi de 22,1 ng/mL.
Obtiveram-se amostras de plasma de 516 pacientes adultos e pediátricos sob tratamento tópico com retapamulina
duas vezes ao dia para o tratamento de lesões traumáticas com infecção secundária. A maioria das amostras
(89%) ficou abaixo do limite de quantificação inferior (limite de quantificação inferior: 0,5 ng/mL). Das demais
amostras que tinham concentrações mensuráveis (11%), a maioria (90%) apresentou concentrações de
retapamulina inferiores a 2,5 ng/mL. A concentração máxima de retapamulina medida em adultos foi de 10,7
ng/mL, e em pacientes pediátricos (com idade entre 2-17 anos) foi de 18,5 ng/mL
Crianças de até 2 anos de idade
Em um estudo pediátrico em que avaliou-se a farmacocinética de retapamulina em uso tópico, amostras de
plasma foram obtidas de pacientes com idade entre 2 meses a 2 anos de idade. 46% das amostras apresentaram
concentrações mensuráveis de retapamulina (entre 0,52 a 177.3 ng/mL), com a maioria (75%) apresentando
concentrações <5,0 ng/mL.
2 a 9 meses de idade
Concentrações plasmáticas de retapamulina foram mensuráveis em 69% dos pacientes (n=20). Quatro amostras
neste grupo (26,9 , 80,3 , 174,3 , e 177,3 ng/mL) tiveram a concentração mais alta que a maior concentração de
retapamulina vista em pacientes pediátricos com idade entre 2-17 anos (18,5 ng/mL). A retapamulina não é
indicada para pacientes pediátricos com menos de 9 meses de idade. (ver o item Posologia e Modo de Usar)
9 meses a 2 anos de idade
Concentrações plasmáticas de retapamulina foram mensuráveis em 32% dos pacientes (n=16). Uma amostra
neste grupo (95,1 ng/mL) apresentou a concentração mais alta que a maior concentração de retapamulina vista
em pacientes pediátricos com idade entre 2-17 anos (18,5 ng/mL). (ver o item Interações Medicamentosas)
Coadministração com cetoconazol
A coadministração de cetoconazol oral 200 mg duas vezes ao dia aumentou a ASC(0-24) média e a Cmáx em 81%
após aplicação tópica de retapamulina em pomada a 1% sobre a pele, lesionada por abrasão, de homens adultos
sadios. Co-administração de retapamulina e inibidores da CYP3A4 como cetoconazol não foi estudada em
crianças. Devido à baixa exposição sistêmica após aplicação tópica em pacientes adultos e pediátricos com 2 ou
mais anos de idade, ajustes de dose de retapamulina são desnecessários nestes pacientes quando o fármaco é
coadministrado com inibidores de CYP3A4 (ver o item Interações Medicamentosas).
Para crianças com menos de 2 anos de idade, veja o item Interações Medicamentosas
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Distribuição
A distribuição da retapamulina pelos tecidos não foi investigada em seres humanos.
A retapamulina mostra ligação de aproximadamente 94% com as proteínas plasmáticas humanas.
Metabolismo
Investigou-se o metabolismo da retapamulina em seres humanos usando-se apenas metodologias não
quantitativas. Dois metabólitos monoxigenados secundários foram detectados no plasma de indivíduos sadios.
Encontraram-se, na urina, dois metabólitos N-desmetilados e numerosos produtos da monoxigenação, bem como
produtos de oxidação adicionais.
Em estudos sobre hepatócitos humanos in vitro, as principais vias de metabolismo foram a monoxigenação e a
dioxigenação. A principal enzima responsável pelo metabolismo da retapamulina em microssomas hepáticos
humanos é a CYP3A4. Foram geradas, na pele humana recém-excisada, quantidades muito baixas de três
metabólitos monoxigenados.
Eliminação
Não há dados sobre a eliminação da retapamulina em seres humanos.
A retapamulina em pomada é contraindicada para pacientes com hipersensibilidade conhecida ou suspeita a esse
fármaco ou a qualquer componente da fórmula.
Caso ocorra sensibilização ou irritação local intensa com o uso de retapamulina pomada, o tratamento deve ser
descontinuado, a pomada deve ser removida da área de aplicação e um tratamento alternativo apropriado para a
infecção deve ser instituído.
Não use nos olhos. A retapamulina não foi avaliada para uso oftálmico.
Não use em membranas mucosas. A segurança e eficácia de retapamulina em membranas mucosas não foram
avaliadas. Foi relatada a ocorrência de epistaxe após o uso de Altargo via intranasal.
Não ingira.
Assim como com outros agentes antibacterianos, o uso prolongado pode resultar em supercrescimento de
microrganismos não-suscetíveis, incluindo fungos.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Nenhum efeito prejudicial sobre essas atividades está previsto pela farmacologia ou perfil de reações adversas
deste medicamento.
Medidas de higiene recomendadas
Lavar as mãos antes e depois de aplicar a pomada. A área tratada pode ser coberta com uma atadura ou gaze
estéril conforme o desejo do médico ou do paciente.
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Carcinogênese, Mutagênese e Fertilidade
Não foram conduzidos estudos de longa duração com a retapamulina em animais para avaliar o potencial
carcinogênico.
Retapamulina não mostrou nenhuma genotoxicidade in vitro para mutação de genes e/ou efeitos cromossômicos
em um ensaio com linfoma de células de rato, em culturas de linfócitos de sangue periférico humano, ou quando
avaliada para efeitos cromossômicos in vivo, em um teste com micronúcleos de ratos.
Não foi encontrada nenhuma evidência de redução da fertilidade em ratos machos ou fêmeas quando da
administração de 50, 150 ou 450 mg/kg/dia de retapamulina por via oral.
Desenvolvimento embrio-fetal
Foram avaliados os efeitos sobre o desenvolvimento embrio-fetal em ratas gestantes com administração de 50,
150 ou 450 mg/kg/dia por gavagem do sexto ao décimo sétimo dia pós-coito. A toxicidade materna (diminuição
do ganho de peso e do consumo de alimentos) e de toxicidade no desenvolvimento (diminuição do peso corporal
fetal e atraso na ossificação do esqueleto) foram evidenciados com doses ≥ 150 mg/kg/dia. Não houve
tratamento relacionado às más formações observadas nos ratos fetais. Retapamulina foi administrada a coelhas
grávidas como uma infusão intravenosa contínua com doses de 2,4, 7,2 ou 24 mg/kg/dia a partir de 7º até o 19º
dia de gestação. A toxicidade materna (redução do ganho de peso e do consumo de alimentos e os abortos) foi
demonstrada em doses ≥ 7,2 mg/kg/dia (8 vezes superior a exposição humana sistêmica estimada (AUC; 238
ng.h / mL). Não houve tratamento relacionado aos efeitos observados no desenvolvimento embrio-fetal.
Gravidez e lactação
Não há experiência adequada sobre o uso de retapamulina na gravidez humana. Estudos em animais
demonstraram efeitos menores sobre o crescimento fetal após administração oral. O fármaco não foi avaliado
com relação aos efeitos sobre o desenvolvimento pós-natal. Deve-se utilizar a retapamulina em pomada na
gravidez somente se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais associados ao tratamento.
A segurança do uso de retapamulina durante a lactação não foi estabelecida.
Em estudos realizados com animais, não se demonstrou nenhum efeito relacionado ao tratamento com
retapamulina em pomada sobre a fertilidade de machos nem de fêmeas.
Categoria B de risco na gravidez
Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando sem
Não se conhece nenhuma interação medicamentosa clinicamente significativa em adultos.
Não foram conduzidos estudos de interações medicamentosas em crianças. Em crianças com menos de dois anos
de idade, foi observado o aumento da exposição sistêmica de retapamulina. Como inibidores da CYP3A4 podem
também aumentar a exposição sistêmica de retapamulina, é necessário ter cautela se inibidor(es) da CYP3A4
for(em) utilizado(s) concomitantemente com a retapamulina em crianças menores de 2 anos de idade.
Não se estudou o efeito da aplicação concomitante de retapamulina e de outros produtos tópicos sobre a mesma
área da pele, portanto esse procedimento não é recomendável.
Cuidados de armazenamento
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Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). O prazo de validade do medicamento é de
24 meses a partir da data de fabricação.
Após aberto, válido por 7 dias.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto físico/características organolépticas
Pomada esbranquiçada e macia.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Modo de usar
Deve-se lavar as mãos antes e depois de aplicar a pomada.
A área tratada pode ser coberta com atadura ou gaze estéril conforme o desejo do médico ou do paciente.
Não se deve aplicar o medicamento nos olhos. O uso oftálmico da retapamulina não foi avaliado.
Não utilizar o medicamento em membranas mucosas. Não houve avaliação do uso da retapamulina sobre
superfícies mucosas.
Não se deve ingerir o produto.
Posologia
Adultos, crianças e bebês a partir de 9 meses de idade
Deve-se aplicar uma camada fina de pomada na área afetada duas vezes ao dia por cinco dias. A área tratada
pode ser coberta com uma atadura ou gaze estéril conforme o desejo do médico ou do paciente. O médico deve
reavaliar a lesão, se desejado, caso o paciente não mostre uma resposta clínica no período de três ou quatro dias
de tratamento.
A segurança e a eficácia da retapamulina não foram estabelecidas no tratamento de lesões traumáticas, com
infecção secundária, de mais de 10 cm de extensão ou 100 cm² de área de superfície, nem de impetigo primário
que afete áreas de mais de 100 cm² (ou que exceda 2% da área de superfície corporal de pacientes pediátricos).
Em caso de esquecimento de uma aplicação de Altargo®
, o paciente deve usar a pomada assim que se lembrar e
aplicar a dose seguinte no horário normal.
Bebês com menos de 9 meses de idade
A segurança e a eficácia da retapamulina em pomada em pacientes pediátricos com menos de 9 meses de idade
não foram estabelecidas.
Idosos
Nenhum ajuste de dose é necessário.
Insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose é necessário. Tendo em vista a baixa exposição sistêmica à retapamulina após a
aplicação tópica, não se espera que a insuficiência renal resulte em exposição sistêmica clinicamente
significativa.
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Insuficiência hepática
aplicação tópica, não se espera que a insuficiência hepática resulte em exposição sistêmica clinicamente
Dados de estudos clínicos de grande porte serviram de base para determinar a frequência das reações adversas,
usada para classificar esse tipo de reação. As frequências são definidas na tabela abaixo, incluindo-se relatos
isolados.
Reações muito comuns >1/10
Reações comuns >1/100 e <1/10
Reações incomuns >1/1.000 e <1/100
Reações raras >1/10.000 e <1/1.000
Reações muito raras <1/10.000
Dados de pesquisas clínicas
Reação comum (>1/100 e <1/10): irritação.
Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100): prurido, dor, eritema e dermatite de contato.
Dados pós-comercialização
Distúrbios gerais e condições no local da administração:
Frequência desconhecida: irritação no local da aplicação (incluindo ardência)
Distúrbios no sistema Imunológico:
Frequência desconhecida: hipersensibilidade, incluindo angioedema
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e
segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos ao Sistema de Notificações em
Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.