Bula do Amlovasc produzido pelo laboratorio Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Amlovasc®
(besilato de anlodipino)
Sandoz do Brasil Ind. Farm. Ltda.
Comprimidos simples
5 mg e 10 mg
Amlovasc (besilato de anlodipino) 5 mg e 10 mg – comprimidos simples – VPS06
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
besilato de anlodipino
MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA.
APRESENTAÇÕES
Amlovasc® comprimido 5 mg. Embalagem contendo 30 comprimidos.
Amlovasc® comprimido 10 mg. Embalagem contendo 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de 5 mg contém:
besilato de anlodipino ............................................................................................................................ 6,936 mg
(equivalente a 5 mg de anlodipino)
excipientes q.s.p. ............................................................................................................................. 1 comprimido
(celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio)
Cada comprimido de 10 mg contém:
besilato de anlodipino ........................................................................................................................... 13,872 mg
(equivalente a 10 mg de anlodipino)
excipientes q.s.p. ................................................................................................................................ 1 comprimido
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Amlovasc® é indicado como fármaco de primeira linha no tratamento da hipertensão,
podendo ser utilizado na maioria dos pacientes como agente único de controle da pressão sanguínea. Pacientes
que não são adequadamente controlados com um único agente anti-hipertensivo podem ser beneficiados com a
adição de anlodipino, que tem sido utilizado em combinação com diuréticos tiazídicos, alfa-bloqueadores,
agentes beta-bloqueadores adrenérgicos ou inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA).
Amlovasc® é indicado no tratamento da isquemia miocárdica como fármaco de primeira linha, devido tanto à
obstrução fixa (angina estável) como ao vasoespasmo/vasoconstrição (angina de Prinzmetal ou angina variante) da
vasculatura coronária. Amlovasc® pode ser utilizado em situações clínicas sugestivas, mas não confirmadas, de
possível componente vasoespástico/vasoconstritor. Pode ser utilizado isoladamente, como monoterapia, ou em
combinação com outros fármacos antianginosos em pacientes com angina refratária a nitratos e/ou doses adequadas
de beta-bloqueadores.
Amlovasc (besilato de anlodipino) 5 mg e 10 mg – comprimidos simples – VPS06
Uso em Pacientes com Doença Arterial Coronária 1
Os efeitos do anlodipino na morbidade e mortalidade cardiovascular, a progressão de aterosclerose coronária
e aterosclerose carótida foram estudadas no estudo clínico Avaliação Prospectiva Randomizada dos
Efeitos Vasculares de Norvasc® (PREVENT – Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of
Norvasc Trial). Este estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, acompanhou por 3
anos 825 pacientes com doença arterial coronária (DAC) definida angiograficamente. A população incluiu
pacientes com infarto prévio do miocárdio (IM) (45%), angioplastia coronária percutânea transluminal (ACPT)
na linha de base (42%) e história de angina (69%). A gravidade da DAC variou de 1 vaso doente (45%) a 3 ou
mais vasos doentes (21%). Os pacientes com hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica [PAD]
> 95 mmHg) foram excluídos do estudo. Um comitê de avaliação de desfecho avaliou, de modo cego,
os principais eventos cardiovasculares. Embora não tenha existido nenhum efeito demonstrável da velocidade
de progressão das lesões na artéria coronária, a anlodipino impediu a progressão do espessamento da
íntima-média da carótida. Foi observada uma redução significante (- 31%) em pacientes tratados com
anlodipino no desfecho combinado de morte cardiovascular, infarto do miocárdio, derrame, angioplastia
coronária percutânea transluminal (ACPT), revascularização cirúrgica do miocárdio, hospitalização para
angina instável e piora da insuficiência cardíaca congestiva. Uma redução significante (- 42%) nos
procedimentos de revascularização (ACPT e revascularização cirúrgica do miocárdio) também foi observada
em pacientes tratados com anlodipino. Foi observado um número de hospitalizações (- 33%) menor para
angina instável em pacientes tratados quando comparado ao grupo placebo.
Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca2
Estudos hemodinâmicos e estudos clínicos controlados baseados na resposta ao exercício em pacientes portadores
de insuficiência cardíaca classes NYHA II a IV, demonstraram que o anlodipino não levou a uma deterioração
clínica quando avaliada em relação à tolerância ao exercício, fração de ejeção ventricular esquerda e sintomatologia
clínica.
Um estudo placebo-controlado (PRAISE) para avaliar pacientes portadores de insuficiência cardíaca classes NYHA
III e IV recebendo digoxina, diuréticos e inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) demonstrou que o
anlodipino não leva a um aumento no risco da mortalidade ou mortalidade e morbidade combinadas em pacientes
com insuficiência cardíaca.
Em um estudo placebo-controlado com anlodipino, de acompanhamento de longo prazo (PRAISE-2), em pacientes
com insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV, sem sintomas clínicos ou sinais sugestivos de doença isquêmica
preexistente, em doses estáveis de inibidores da ECA, digitálicos e diuréticos, o anlodipino não teve qualquer efeito
na mortalidade total ou cardiovascular. Nesta mesma população, o fármaco foi associado a um aumento de relatos de
edema pulmonar, apesar de não existir qualquer diferença significante na incidência de piora da insuficiência
cardíaca quando comparada ao placebo.
Referência Bibliográfica
1 Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, Riley W. Effect of
amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT
Investigators. 2000;102(13):1503-10.
2 Packer M, O’Connor CM, Ghali JK, Pressler ML, Carson PE, Belkin RN, Miller AB, Neuberg GW, Frid
Amlovasc (besilato de anlodipino) 5 mg e 10 mg – comprimidos simples – VPS06
D, Wertheimer JH, Cropp AB, DeMets DL. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe
chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group.
1996;335(15):1107-14.
Propriedades Farmacodinâmicas
O anlodipino é um inibidor do influxo do íon de cálcio (bloqueador do canal lento de cálcio ou antagonista do
íon cálcio) e inibe o influxo transmembrana do íon cálcio para o interior da musculatura lisa cardíaca e vascular.
O mecanismo da ação anti-hipertensiva deve-se ao efeito relaxante direto na musculatura vascular lisa. O
mecanismo preciso pelo qual o anlodipino alivia a angina não está completamente definido, mas reduz o grau de
isquemia total pelas duas seguintes ações:
- dilata as arteríolas periféricas e, desta maneira, reduz a resistência periférica total (pós-carga) contra o trabalho
cardíaco. Uma vez que a frequência cardíaca permanece estável, esta redução de carga diminui o consumo
de energia miocárdica e a necessidade de oxigênio.
- o mecanismo de ação também envolve, provavelmente, a dilatação das artérias coronárias principais e arteríolas
coronárias, em regiões normais e isquêmicas. Esta dilatação aumenta a liberação de oxigênio no miocárdio
em pacientes com espasmo coronariano arterial (angina de Prinzmetal ou angina variante) e abranda a
vasoconstrição coronariana induzida pelo fumo.
Em pacientes com hipertensão, a dose única diária proporciona reduções clinicamente significantes na
pressão sanguínea durante o intervalo de 24 horas, tanto nas posições supina quanto do indivíduo em pé. Devido
ao lento início de ação, a hipotensão aguda não constitui uma característica da administração de anlodipino.
Em pacientes com angina, a administração de dose única diária de anlodipino aumenta o tempo total de
exercício, tempo de início da angina e tempo para atingir 1 mm de depressão no segmento ST, além de diminuir
a frequência de crises anginosas e o consumo de comprimidos de nitroglicerina.
Os estudos in vitro demonstraram que cerca de 97,5% do anlodipino circulante está ligado às proteínas
plasmáticas.
O anlodipino não foi associado a qualquer efeito metabólico adverso ou alteração nos lípides plasmáticos, sendo
adequada para uso em pacientes com asma, diabetes e gota.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos plasmáticos entre 6 e
12 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 80%. O volume de distribuição é
de aproximadamente 21 L/kg. A absorção não é alterada pela ingestão de alimentos.
Metabolismo/Eliminação
A meia-vida de eliminação terminal plasmática é de cerca de 35 a 50 horas, o que é consistente com a dose
única diária. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio (steady state) são obtidos após 7 a 8 dias
Amlovasc (besilato de anlodipino) 5 mg e 10 mg – comprimidos simples – VPS06
de doses consecutivas. O anlodipino é amplamente metabolizado no fígado em metabólitos inativos, com 10%
do fármaco inalterado e 60% dos metabólitos excretados na urina.
Uso em Pacientes Idosos
O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática do anlodipino é similar para indivíduos jovens
e idosos. Em pacientes idosos, o clearance tende a estar diminuído, resultando em aumentos na área sob a
curva (AUC) e na meia-vida de eliminação plasmática. Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva
(ICC), aumentos na área sob a curva (AUC) e na meia-vida de eliminação ocorreram conforme o esperado
para pacientes com a idade do grupo estudado.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese
Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para
fornecer níveis de dose diária de 0,5; 1,25 e 2,5 mg/kg/dia, não demonstraram nenhuma evidência de
carcinogenicidade. A dose mais alta (similar no caso de camundongos, e o dobro* no caso ratos, à dose clínica
máxima recomendada de 10 mg na base de mg/m2) estava próxima à dose máxima tolerada por camundongos,
mas não por ratos.
Mutagênese
Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco, mesmo em níveis de genes ou
cromossomos.
Distúrbios da Fertilidade
Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes
da reprodução) em doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima recomendada para humanos - 10 mg - na
base de mg/m2).
*baseada em um paciente com peso de 50 kg.
Amlovasc® é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade às diidropiridinas* ou a qualquer
componente da fórmula.
*o anlodipino é um bloqueador do canal de cálcio diidropiridino.
Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca
Em um estudo placebo-controlado de longo prazo com anlodipino (PRAISE-2) em pacientes com insuficiência
cardíaca de etiologia não isquêmica classes III e IV da New York Heart Association (NYHA), o anlodipino foi
associado a um aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir nenhuma diferença significante na
incidência de piora da insuficiência cardíaca quando comparado com o placebo (vide item 3. Características
Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas).
Uso Durante a Gravidez e Lactação
A segurança do anlodipino na gravidez humana ou lactação não está estabelecida. O anlodipino não demonstrou
Amlovasc (besilato de anlodipino) 5 mg e 10 mg – comprimidos simples – VPS06
toxicidade em estudos reprodutivos em animais, a não ser atraso do parto e prolongamento do trabalho de parto
em ratos, em níveis de dose 50 vezes superiores à dose máxima recomendada em humanos. Desta maneira, o uso
na gravidez é recomendado apenas quando não existir alternativa mais segura e quando a doença por si só acarreta
risco maior para a mãe e para o feto. Não houve efeito sobre a fertilidade de ratos tratados com anlodipino (vide item
3. Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-Clínicos).
Amlovasc® é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento
não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Uso em Pacientes na Insuficiência Hepática
Assim como com todos os antagonistas de cálcio, a meia-vida do anlodipino é prolongada em pacientes com
insuficiência hepática e as recomendações posológicas neste caso não estão estabelecidas. Portanto, o fármaco
deve ser administrado com cautela nestes pacientes.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e/ou Operar Máquinas
A experiência clínica com anlodipino indica que é improvável o comprometimento da habilidade de dirigir
ou operar máquinas.
A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso em idosos: as mesmas orientações dadas aos adultos jovens devem ser seguidas pelos pacientes idosos
(vide item 3. Características Farmacológicas – Uso em Pacientes Idosos).
Uso em crianças: a segurança e eficácia do anlodipino não foram estabelecidas para pacientes pediátricos.
Uso na insuficiência cardíaca: vide item 2. Resultados de Eficácia – Uso em Pacientes com Insuficiência
O anlodipino tem sido administrado com segurança com diuréticos tiazídicos, alfa-bloqueadores, beta-
bloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), nitratos de longa ação, nitroglicerina
sublingual, anti-inflamatórios não esteroides, antibióticos e hipoglicemiantes orais.
Dados in vitro de estudos com plasma humano indicam que o anlodipino não afeta a ligação às proteínas dos
fármacos testados (digoxina, fenitoína, varfarina ou indometacina).
sinvastatina: a coadministração de múltiplas doses de 10 mg de anlodipino com 80 mg de sinvastatina resultou
em um aumento de 77% na exposição à sinvastatina em comparação com a sinvastatina isolada. Limitar a dose
de sinvastatina em pacientes utilizando anlodipino 20 mg diariamente.
Suco de grapefruit: a coadministração de 240 mL de suco de grapefruit com uma dose oral única de 10 mg de
anlodipino em 20 voluntários sadios não teve efeito significativo na farmacocinética do anlodipino. O estudo
não permitiu a avaliação do efeito do polimorfismo genético no CYP3A4, a enzima primária responsável
pelo metabolismo do anlodipino; portanto a administração de anlodipino com grapefruit ou suco de grapefruit
não é recomendada uma vez que a biodisponibilidade pode ser aumentada em alguns pacientes resultando em
maiores efeitos de redução da pressão sanguínea.
Amlovasc (besilato de anlodipino) 5 mg e 10 mg – comprimidos simples – VPS06
Inibidores de CYP3A4: a coadministração de uma dose diária de 180 mg de diltiazem com 5 mg de anlodipino
em pacientes idosos hipertensos (69 a 87 anos de idade) resultou em um aumento de 57% na exposição sistêmica
do anlodipino. A coadministração de eritromicina a voluntários sadios (18 a 43 anos de idade) não mudou
significativamente a exposição sistêmica do anlodipino (22% de aumento na área sob a curva de concentração
versus tempo [AUC]). Embora a relevância clínica desses achados seja incerta, as variações farmacocinéticas
podem ser mais pronunciadas em pacientes idosos. Inibidores fortes da CYP3A4 (por ex. cetoconazol,
itraconazol, ritonavir) podem aumentar as concentrações plasmáticas do anlodipino por uma extensão superior ao
diltiazem. O anlodipino deve ser usado com cautela quando administrado com inibidores de CYP3A4.
claritromicina: a claritromicina é um inibidor de CYP3A4. Existe um risco maior de hipotensão em pacientes
recebendo claritromicina com anlodipino. Recomenda-se observação atenta de pacientes quando o anlodipino for
coadministrado com claritromicina.
Indutores de CYP3A4: não há dados disponíveis relacionados ao efeito dos indutores de CYP3A4 sobre o
anlodipino. O uso concomitante de indutores de CYP3A4 (por ex. rifampicina, Hypericum perforatum) pode
diminuir as concentrações plasmáticas de anlodipino. O anlodipino deve ser usado com cautela quando
administrado com indutores de CYP3A4.
Nos estudos listados a seguir, não há alterações significativas na farmacocinética tanto do anlodipino quanto da
outra droga do estudo, quando os mesmos são coadministrados.
Estudos Especiais: Efeito de Outros Agentes sobre o anlodipino
cimetidina: a coadministração de anlodipino com cimetidina não alterou a farmacocinética do anlodipino.
alumínio/magnésio (antiácido): a coadministração de antiácido à base de alumínio/magnésio com uma dose
única de anlodipino não teve efeito significante na farmacocinética do anlodipino.
sildenafila: uma dose única de 100 mg de sildenafila em indivíduos com hipertensão não produziu efeito nos
parâmetros farmacocinéticos do anlodipino. Quando o anlodipino e a sildenafila foram usados em
combinação, cada agente, independentemente, exerceu seu efeito próprio na diminuição da pressão sanguínea.
Estudos Especiais: Efeito do anlodipino sobre Outros Agentes
atorvastatina: a coadministração de doses múltiplas de 10 mg de anlodipino e 80 mg de atorvastatina não
resultou em qualquer mudança significante nos parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio
(steady state) da atorvastatina.
digoxina: a coadministração de anlodipino e digoxina não alterou os níveis séricos ou o clearance renal de
digoxina nos voluntários sadios.
etanol (Álcool): dose única e doses múltiplas de 10 mg de anlodipino não tiveram efeito significante na
farmacocinética do etanol.
varfarina: a coadministração de anlodipino e varfarina não alterou o tempo de resposta de protrombina da
varfarina.
ciclosporina: nenhum estudo de interação medicamentosa foi conduzido com a ciclosporina e o anlodipino em
voluntários saudáveis ou outras populações com exceção dos pacientes com transplante renal. Vários estudos
com os pacientes com transplante renal relataram que a coadministração de anlodipino com ciclosporina afeta as
concentrações mínimas de ciclosporina desde nenhuma alteração até um aumento médio de 40%. Deve-se
considerar o monitoramento dos níveis de ciclosporina em pacientes com transplante renal que recebem
anlodipino.
tacrolimo: existe um risco de aumento nos níveis de tacrolimo no sangue quando coadministrado com
anlodipino. A fim de evitar a toxicidade do tacrolimo, a administração do anlodipino em um paciente tratado com
tacrolimo exige monitoramento dos níveis de tacrolimo no sangue e ajuste da dose do tacrolimo, quando
apropriado.
Interações medicamento/Testes laboratoriais: desconhecidas.
Amlovasc® comprimidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da luz
e umidade, e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças
Características do produto:
Amlovasc® 5 mg: comprimido branco circular, biconvexo, liso em ambas as faces.
Amlovasc® 10 mg: comprimido branco circular, biconvexo, liso em ambas as faces.
Amlovasc® deve ser ingerido com quantidade de líquido suficiente para deglutição, com ou sem
alimentos.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
POSOLOGIA
Cada comprimido de Amlovasc® 6,936 mg contém equivalente a 5 mg de anlodipino base.
Cada comprimido de Amlovasc® 1 3 , 8 7 2 mg contém equivalente a 10 mg de anlodipino base.
No tratamento da hipertensão e da angina, a dose inicial usual de Amlovasc® é de 5 mg 1 vez ao dia, podendo
ser aumentada para uma dose máxima de 10 mg, dependendo da resposta individual do paciente.
Amlovasc (besilato de anlodipino) 5 mg e 10 mg – comprimidos simples – VPS06
Não é necessário ajuste de dose de Amlovasc® na administração concomitante com diuréticos tiazídicos, beta-
bloqueadores e inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA).
Uso em Pacientes Idosos
Amlovasc® utilizado em doses semelhantes em idosos e jovens é igualmente bem tolerado. Desta maneira, são
recomendados os regimes posológicos habituais.
Uso em Crianças
A eficácia e segurança de Amlovasc® em crianças não foram estabelecidas.
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática
Vide item 5. Advertências e Precauções.
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal
Amlovasc® pode ser empregado nas doses habituais em pacientes com insuficiência renal. Alterações nas
concentrações plasmáticas do anlodipino não estão relacionadas ao grau de insuficiência renal. O anlodipino não é
dialisável.
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça de administrar Amlovasc® no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que
lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose
esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses
esquecidas.
O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
O besilato de anlodipino é bem tolerado. Em estudos clínicos placebo-controlados envolvendo pacientes com
hipertensão ou angina, os efeitos colaterais mais comumente observados foram:
Classificação por Sistema Orgânico
(MedDRA)
Efeitos Indesejáveis
Sistema Nervoso dores de cabeça, tontura, sonolência
Cardíaco palpitações
Vascular rubor
Gastrintestinal dor abdominal, náusea
Geral edema, fadiga
Nestes estudos clínicos não foram observados quaisquer tipos de anormalidades clinicamente significantes nos
exames laboratoriais relacionados ao anlodipino.
Os efeitos colaterais menos comumente observados com a difusão do uso no mercado incluem:
Amlovasc (besilato de anlodipino) 5 mg e 10 mg – comprimidos simples – VPS06
Sanguíneo e Sistema Linfático leucopenia, trombocitopenia
Metabolismo e Nutrição hiperglicemia
Psiquiátrico insônia, humor alterado
Sistema Nervoso hipertonia, hipoestesia/parestesia, neuropatia
periférica, síncope, disgeusia, tremor, transtorno
extrapiramidal
Olhos deficiência visual
Ouvido e Labirinto tinido
Vascular hipotensão, vasculite
Respiratório, Torácico e Mediastinal tosse, dispneia, rinite
Gastrintestinal Mudança da função intestinal, boca seca, dispepsia
(incluindo gastrite), hiperplasia gengival, pancreatite,
vômito
Pele e Tecido Subcutâneo alopecia, hiperidrose, púrpura, alteração da cor da
pele, urticária
Músculo-esquelético e Tecido Conjuntivo artralgia, dor nas costas, espasmos musculares, mialgia
Renal e Urinário polaciúria, distúrbios miccionais, noctúria
Sistema Reprodutivo e Mamas ginecomastia, disfunção erétil
Geral astenia, mal estar, dor
Investigações aumento/redução de peso
Os eventos raramente relatados foram as reações alérgicas, incluindo prurido, rash, angioedema e eritema
multiforme.
Foram raramente relatados casos de hepatite, icterícia e elevações da enzima hepática (a maioria compatível
com colestase). Alguns casos graves requerendo hospitalização foram relatados em associação ao uso do
anlodipino. Em muitos casos, a relação de causalidade é incerta.
Assim como com outros bloqueadores do canal de cálcio, os seguintes eventos adversos foram raramente
relatados e não podem ser distinguidos da história natural da doença de base: infarto do miocárdio, arritmia
(incluindo bradicardia, taquicardia ventricular e fibrilação atrial) e dor torácica.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária
Estadual ou Municipal.