Bula do Anastrolibbs produzido pelo laboratorio Libbs Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Anastrolibbs
Libbs Farmacêutica Ltda.
Comprimidos revestidos
1 mg
Ve.: ANAS_V.10-14
ANASTROLIBBS
anastrozol
APRESENTAÇÃO
Comprimido revestidos contendo 1 mg de anastrozol em embalagem blíster calendário com 30 comprimidos revestidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém 1 mg de anastrozol.
Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, povidona, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio,
dióxido de titânio, hipromelose, macrogol.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Tratamento do câncer de mama inicial em mulheres na pós-menopausa. Os benefícios do tratamento com Anastrolibbs
foram observados em pacientes com tumores receptor hormonal positivos.
Redução da incidência de câncer de mama contralateral em pacientes recebendo Anastrolibbs como tratamento
adjuvante para câncer de mama inicial.
Tratamento do câncer de mama avançado em mulheres na pós-menopausa.
Um programa extenso de estudos clínicos de fase III mostrou que anastrozol é um tratamento eficaz do câncer de mama
inicial e do câncer de mama avançado, adequado para terapia endócrina, em mulheres na pós-menopausa.
Tratamento adjuvante primário no câncer de mama inicial
Em um estudo amplo de fase III, conduzido em 9366 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama operável tratadas
por 5 anos, foi demonstrado que anastrozol é estatisticamente superior ao tamoxifeno quanto à sobrevida livre de doença.
Uma maior magnitude dos benefícios foi observada para sobrevida livre de doença a favor de anastrozol vs. tamoxifeno
na população receptor-hormonal positiva prospectivamente definida.
Anastrozol foi estatisticamente superior ao tamoxifeno em relação ao tempo até a recorrência. A diferença foi de maior
magnitude que a sobrevida livre de doença para ambas as populações de Intenção de Tratamento (IDT) e receptor
hormonal positiva.
Anastrozol foi estatisticamente superior ao tamoxifeno em termos de tempo até a recorrência à distância. Existe também
uma tendência numérica a favor do anastrozol para sobrevida livre de doença à distância.
A incidência de câncer de mama contralateral foi estatisticamente reduzida para anastrozol comparado com tamoxifeno.
O benefício da sobrevida global do tamoxifeno foi mantido com anastrozol. Uma análise adicional do tempo até o óbito
após a recorrência mostrou uma tendência numérica em favor de anastrozol comparada com tamoxifeno.
Em geral o anastrozol foi bem tolerado. Os eventos adversos a seguir foram reportados independentes da causalidade.
Pacientes recebendo anastrozol tiveram uma diminuição dos fogachos, sangramento vaginal, corrimento vaginal, câncer
endometrial, eventos venosos tromboembólicos e eventos cerebrovasculares isquêmicos comparados com pacientes que
receberam tamoxifeno. Pacientes recebendo anastrozol tiveram um aumento nos distúrbios articulares (incluindo artrites,
artroses e artralgia) e fraturas comparadas com pacientes recebendo tamoxifeno. Uma taxa de fratura de 22 para 1000
pacientes por ano foi observada com anastrozol e 15 para 1000 pacientes por ano com o grupo de tamoxifeno em um
seguimento mediano de 68 meses. A taxa de fraturas para anastrozol foi menor que a média de fraturas reportadas na
população pós-menopáusica de idade semelhante. A combinação de anastrozol e tamoxifeno não demonstrou benefício
em relação à eficácia em comparação com tamoxifeno em todas as pacientes como também na população receptor
hormonal positiva. Este braço de tratamento foi descontinuado do estudo.
Tratamento adjuvante do câncer de mama inicial para pacientes em tratamento com tamoxifeno
Em um estudo de fase III (ABCSG 8), conduzido em 2579 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama inicial
receptor hormonal positivo, as pacientes que estavam em tratamento adjuvante com tamoxifeno tiveram uma sobrevida
livre de doença superior quando substituíram o tratamento para anastrozol comparado com as que permaneceram com
tamoxifeno.
O tempo para qualquer recorrência, o tempo para recorrência local ou a recorrência à distância e o tempo até a
recorrência à distância, confirmaram uma vantagem estatística para o anastrozol, consistente com os resultados de
sobrevida livre de doença. A incidência de câncer de mama contralateral foi muito baixa nos dois braços de tratamento,
com uma vantagem numérica para o anastrozol. A sobrevida global foi similar nos dois grupos de tratamento.
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Outros dois estudos similares (GABG/ARNO95 e ITA) com anastrozol, assim como uma análise combinada do ABCSG
8 e GABG/ARNO 95, suportam estes resultados.
O perfil de segurança de anastrozol nestes três estudos foi consistente com o perfil de segurança conhecido estabelecido
em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama inicial receptor hormonal positivo.
Estudo de anastrozol com o bifosfonado, risedronato (SABRE)
Densidade Mineral Óssea (DMO)
No estudo SABRE de fase III / IV, 234 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama inicial com receptor-hormonal
positivo foram tratadas com anastrozol e estratificadas em grupos de risco baixo, moderado e alto de fratura. Todas as
pacientes receberam tratamento com vitamina D e cálcio. As pacientes do grupo de baixo risco receberam somente
anastrozol, as pacientes do grupo de risco moderado foram randomizadas para receber anastrozol mais bifosfonado ou
anastrozol mais placebo e as pacientes do grupo de alto risco receberam anastrozol mais bifosfonado. A análise principal
de 12 meses demonstrou que as pacientes que já possuíam risco moderado a alto de fratura tiveram sua saúde óssea
(avaliada pela DMO e marcadores de formação e de reabsorção óssea) controlada com sucesso usando anastrozol em
combinação com um bifosfonado. Além disso, não foram observadas alterações na DMO no grupo de baixo risco tratado
somente com anastrozol e vitamina D e cálcio. Estes resultados foram espelhados na mudança da variável de eficácia
secundária a partir dos parâmetros iniciais da DMO total do quadril em 12 meses. Este estudo fornece evidências de que
mulheres na pós-menopausa com câncer de mama inicial com programação de tratamento com anastrozol devem ter sua
condição óssea controlada de acordo com as diretrizes de tratamento disponíveis para mulheres na pós-menopausa em
risco semelhante de fratura.
Lipídeos
No estudo SABRE, houve um efeito neutro sobre os lipídeos no plasma tanto nas pacientes tratadas apenas com
anastrozol quanto nas pacientes tratadas com anastrozol mais um bifosfonado.
Propriedades Farmacodinâmicas
Anastrolibbs é um potente inibidor não hormonal da aromatase e altamente seletivo. Em mulheres na pós-menopausa, o
estradiol é produzido primariamente a partir da conversão da androstenediona em estrona através do complexo
enzimático aromatase nos tecidos periféricos. Subsequentemente, a estrona é convertida em estradiol. Foi demonstrado
que a redução dos níveis de estradiol circulante produz um efeito benéfico em mulheres com câncer de mama. Nas
mulheres na pós-menopausa, o anastrozol em dose diária de 1 mg, produziu supressão do estradiol superior a 80%,
usando-se um método altamente sensível.
Anastrolibbs não possui atividade progestagênica, androgênica ou estrogênica. Doses diárias de Anastrolibbs de até 10
mg não possuem nenhum efeito na secreção de cortisol ou de aldosterona medida antes ou depois do teste de estímulo
com ACTH (hormônio adenocorticotrófico) padronizado. Por essa razão, não é necessário administrar suplementos
corticoides.
Propriedades Farmacocinéticas
A absorção de anastrozol é rápida e as concentrações plasmáticas máximas ocorrem tipicamente dentro de 2 horas a
partir da administração (em condições de jejum). O anastrozol é eliminado lentamente, com uma meia-vida de
eliminação plasmática de 40 a 50 horas. A alimentação reduz levemente a taxa de absorção, mas não a extensão da
absorção. Não se espera que uma pequena alteração na taxa de absorção resulte em um efeito clinicamente significativo
nas concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio dinâmico durante a administração de uma dose diária de
anastrozol. Depois de 7 doses (dose de 1 mg/dia), são obtidos aproximadamente 90% a 95% das concentrações
plasmáticas de anastrozol no estado de equilíbrio dinâmico. Não existem evidências de que os parâmetros
farmacocinéticos de anastrozol dependam do tempo ou da dose.
A farmacocinética do anastrozol é independente da idade em mulheres na pós-menopausa.
Em meninos com ginecomastia na puberdade, o anastrozol foi rapidamente absorvido, amplamente distribuído e
eliminado lentamente (meia-vida de cerca de 2 dias). Os parâmetros farmacocinéticos em meninos foram comparáveis
àqueles de mulheres na pós-menopausa. A depuração do anastrozol foi menor e a exposição foi maior em meninas, com
ampla distribuição e eliminação lenta (meia-vida estimada de aproximadamente 0,8 dias).
O anastrozol apresenta somente 40% de ligação às proteínas plasmáticas.
O anastrozol é metabolizado extensivamente por mulheres na pós-menopausa sendo que menos de 10% da dose é
excretada na urina de forma inalterada em até 72 horas da administração. O metabolismo do anastrozol ocorre por N-
desalquilação, hidroxilação e glicuronidação. Os metabólitos são excretados primariamente através da urina. O triazol, o
principal metabólito no plasma e na urina, não inibe a aromatase.
A depuração oral aparente de anastrozol em voluntários com cirrose hepática ou insuficiência renal estável situou-se
dentro do intervalo observado em voluntários normais.
Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade aguda
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Nos estudos de toxicidade aguda em roedores, a dose letal mediana do anastrozol foi superior a 100 mg/kg/dia por via
oral e superior a 50 mg/kg/dia por via intraperitoneal. No estudo de toxicidade aguda oral em cães, a dose letal mediana
foi superior a 45 mg/kg/dia.
Toxicidade crônica
Os estudos de toxicidade de doses múltiplas utilizaram ratos e cães. Não foram estabelecidos níveis sem efeito para o
anastrozol nos estudos de toxicidade, mas os efeitos que foram observados com a dose baixa (1 mg/kg/dia) e com doses
médias (cães: 3 mg/kg/dia; ratos: 5 mg/kg/dia), relacionaram-se com as propriedades farmacológicas ou indutoras
enzimáticas do anastrozol e não foram acompanhadas por alterações tóxicas ou degenerativas.
Mutagenicidade
Os estudos de toxicologia genética com o anastrozol demonstram que ele não é mutagênico ou clastogênico.
Toxicologia reprodutiva
A administração oral de anastrozol em ratas e coelhas grávidas não produziu efeitos teratogênicos em doses de até 1,0 e
0,2 mg/kg/dia, respectivamente. Os efeitos que foram observados (aumento da placenta em ratas e falha da gravidez em
coelhas) estavam relacionados com a farmacologia do composto.
A administração oral de anastrozol em ratas levou a alta incidência de infertilidade na dose de 1 mg/kg/dia e aumentou a
perda pré-implantação na dose de 0,02 mg/kg/dia. Estes efeitos estavam relacionados com a farmacologia do composto e
foram completamente revertidos após um período de 5 semanas sem o tratamento.
A sobrevida das ninhadas das ratas que receberam anastrozol em doses ≥ 0,02 mg/kg/dia (a partir do 17○
dia de gestação
ao 22○
dia após o parto) foi comprometida. Esses efeitos foram relacionados com os efeitos farmacológicos do composto
no parto. Não houve reações adversas no comportamento ou desempenho reprodutivo da ninhada de primeira geração
atribuível ao tratamento materno com anastrozol.
Carcinogenicidade
Um estudo de dois anos sobre oncogenicidade em ratos resultou em um aumento na incidência de neoplasias hepáticas e
pólipos estromais uterinos nas fêmeas e adenomas da tireoide nos machos com a dose elevada (25 mg/kg/dia) somente.
Essas alterações ocorreram com uma dose que representa uma exposição 100 vezes superior ao que ocorre com as doses
terapêuticas em humanos, e não são consideradas de relevância clínica.
Um estudo de dois anos sobre oncogenicidade em camundongos resultou na indução de tumores benignos de ovário e
modificações na incidência de neoplasias linforeticulares (menos sarcomas histiocíticos nas fêmeas e mais mortes
resultantes dos linfomas). Essas alterações são consideradas consequentes à da inibição específica da aromatase em
camundongo, sem relevância clínica no tratamento de pacientes com anastrozol.
Anastrolibbs é contraindicado para grávidas, lactantes e pacientes com hipersensibilidade ao anastrozol ou a qualquer
outro componente da fórmula.
Categoria de risco na gravidez: X
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.
Não se recomenda o uso de Anastrolibbs em crianças ou em mulheres na pré-menopausa porque a segurança e a eficácia
não foram estabelecidas neste grupo de pacientes. Anastrolibbs não foi investigado em pacientes com insuficiência renal
ou hepática severa. O risco/benefício potencial para tais pacientes deve ser cuidadosamente avaliado antes da
administração de Anastrolibbs.
Como Anastrolibbs diminui os níveis de estrogênio circulante ele pode causar uma redução na DMO (densidade mineral
óssea) e como uma possível consequência, o aumento do risco de fraturas. Este possível aumento do risco deve ser
controlado de acordo com as diretrizes de tratamento para o controle da saúde óssea em mulheres na pós-menopausa.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir autos e operar máquinas: É improvável que Anastrolibbs comprometa a
capacidade das pacientes de dirigir ou operar máquinas. Entretanto, tem sido descrita a ocorrência de astenia e sonolência
com o uso deste medicamento. Na vigência desses sintomas, deve-se ter cautela quando se dirige ou se opera uma
máquina.
Categoria de risco na gravidez: X
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento
O uso de Anastrolibbs é contraindicado durante lactação.
Este medicamento contém lactose (93,00 mg/comprimido), portanto, deve ser usado com cautela em pacientes com
intolerância a lactose.
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Os estudos de interação clínica com antipirina e cimetidina indicam que é improvável que a administração concomitante
de Anastrolibbs e outros fármacos resultem em interações medicamentosas clinicamente significativas mediadas pelo
citocromo P450.
Uma revisão da base de dados dos estudos clínicos sobre segurança não revelou evidências de interações clinicamente
significativas em pacientes tratadas com anastrozol que também receberam outros fármacos geralmente prescritos. Não
ocorreram interações clinicamente significativas com bifosfonados (ver item “Resultados de eficácia”). O tamoxifeno
e/ou outros tratamentos com estrogênio não devem ser administrados concomitantemente com Anastrolibbs porque eles
podem diminuir sua ação farmacológica.
Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (15ºC a 30°C), protegido da luz e umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Os comprimidos de Anastrolibbs são revestidos, circulares, lisos, de cor branca.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
O comprimido de Anastrolibbs deve ser ingerido inteiro com água, de preferência no mesmo horário todos os dias.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Adultos (incluindo idosas): 1 mg por via oral uma vez ao dia.
Uso pediátrico: O uso de Anastrolibbs não é recomendado em crianças, pois a eficácia não foi estabelecida nesta
população.
Insuficiência renal ou hepática: não se recomenda nenhuma alteração posológica (ver item “5. Advertências e
precauções”).
A menos que especificado de outro modo, as categorias de frequência a seguir foram calculadas a partir do número de
eventos adversos relatados em um amplo estudo de fase III conduzido em 9366 mulheres na pós-menopausa com câncer
de mama operável, tratadas por 5 anos. Não se levou em consideração a frequência dentro do grupo de tratamento
comparativo ou em caso que o investigador tenha considerado a frequência relacionada ao medicamento do estudo.
Frequência Sistema Reações adversas
Muito comuns (≥ 10%) Vascular Fogachos***
Geral Astenia***
Distúrbios musculoesqueléticos, do
tecido conjuntivo e ósseo
Artralgia e enrijecimento*** das articulações
Artrite
Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia***
Distúrbios gastrintestinais Náusea***
Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Erupção cutânea***
Comuns (≥ 1% e < 10%) Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Queda de cabelo (alopecia) *** Reações
alérgicas
Distúrbios gastrintestinais Diarreia***, Vômito***
Distúrbios do sistema nervoso Sonolência***, Síndrome do Túnel do
Carpo*, distúrbios sensoriais (incluindo
parestesia, perda e alteração do paladar)
Distúrbios hepatobiliares Aumento da fosfatase alcalina, da alanina
aminotransferase e da aspartato
aminotransferase
Distúrbios do sistema reprodutor e
mamários
Secura vaginal***, sangramento
vaginal**/***
Distúrbios do metabolismo e nutrição Anorexia***, hipercolesterolemia***
Dor óssea
Mialgia
Incomuns (≥ 0,1% e <
1%)
Metabolismo e nutrição Hipercalemia (com ou sem aumento de
hormônio paratireoidiano)
Distúrbios hepatobiliares Aumento de gama GT e bilirrubina, hepatite
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Urticária
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Dedos em gatilho
Raras (≥ 0,01% e <
0,1%):
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Eritema multiforme, reações anafilactoides,
vasculite cutânea (incluindo relatos de Púrpura
de Henoch-Schönlein)
Muito raras (< 0,01%): Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Síndrome de Stevens-Johnson, angioedema
* Em estudos clínicos, a Síndrome do Túnel do Carpo foi relatada em maior quantidade em pacientes recebendo
anastrozol, do que nas tratadas com tamoxifeno. Porém, a maioria desses eventos ocorreu em pacientes com fatores de
risco identificados para o desenvolvimento destas condições.
** O sangramento vaginal foi comumente relatado, principalmente nas pacientes com câncer de mama avançado e
durante as primeiras semanas após mudarem de um tratamento hormonal para o tratamento com anastrozol. Se o
sangramento persistir, uma avaliação adicional deve ser considerada.
*** As reações adversas foram principalmente leves ou moderadas, exceto a anorexia que foi leve.
Em um amplo estudo de fase III conduzido em 9366 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama operável, tratadas
por 5 anos, eventos de isquemia cardiovascular foram relatados com maior frequência nas pacientes tratadas com
anastrozol comparado com as tratadas com tamoxifeno, apesar desta diferença não ser estatisticamente significante. A
diferença observada foi principalmente devido a mais relatos de angina pectoris e estava associada ao subgrupo de
pacientes com doença isquêmica cardíaca pré-existente.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.