Bula do Asmanon para o Profissional

1

Anexo A

ASMANON

CAZI QUIMICA FARMACÊUTICA IND. E COM. LTDA

Xarope

1,38 mg/ml

2

I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

fumarato de cetotifeno

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO

Xarope - Embalagem com frasco com 150 ml com 01 dosador.

VIA ORAL

USO PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 MESES

COMPOSIÇÃO

Cada 5 ml contém:

Fumarato de cetotifeno (equivalente a 1,0 mg de cetotifeno) ...................................... 1,38 mg

Excipientes q.s.p............................................................................................................. 5 mL

Excipientes: metilparabeno, propilparabeno, álcool etílico 96º GL, sacarose, essência de framboesa e água purificada.

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Tratamento preventivo da asma brônquica, especialmente quando associadas com sintomas atópicos.

ASMANON não é eficaz para suprimir crises de asma já estabelecidas. ASMANON não é um substituto para o tratamento com corticosteroides

(inalatórios ou sistêmicos), quando corticosteroides são indicados no tratamento da asma.

Prevenção e tratamento de distúrbios alérgicos multi-sistêmicos:

- urticária crônica;

- dermatite atópica;

- rinite alérgica e conjuntivite.

3

O cetotifeno possui propriedades que o permitem ser profilático cronicamente na asma brônquica e eficaz no tratamento e prevenção de outras

desordens alérgicas, como rinite alérgica, conjuntivite alérgica, alergia a alimentos e urticária. O cetotifeno oral 1 mg, duas vezes ao dia, é

particularmente conveniente no controle de múltiplas alergias encontradas em pacientes com atopia.

O cetotifeno em dosagens de 1 a 4 mg tem sido eficaz no tratamento de rinite alérgica e rinite alérgica sazonal. Doses de 1 mg oral a cada 12

horas por 3 meses foram eficazes num estudo aberto com 26 pacientes com rinite alérgica devido a contaminantes industriais. O medicamento

diminuiu significativamente a intensidade da rinite, obstrução nasal, coriza e tosse após 1 mês (p < 0,001). Dois e quatro miligramas de cetotifeno

foram eficazes no tratamento de rinite alérgica sazonal em um estudo duplo-cego, controlado por placebo.

Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo demonstrou que o cetotifeno via oral foi eficaz no tratamento profilático da asma

alérgica em crianças e adultos. O cetotifeno também mostrou eficácia na profilaxia contra diferentes tipos de asma intrínseca, asma extrínseca e

asma noturna, com melhoras observadas após 12 semanas de tratamento.

No controle e prevenção de bronquite alérgica, o cetotifeno, administrado de 0,02 a 0,03 mg/kg duas vezes ao dia, foi efetivo no controle da falta

de ar em crianças e bebês. Mostrou-se também eficaz no controle da tosse e hipersecreção, além da falta de ar, em estudo aberto envolvendo 74

crianças durante 12 semanas. O tratamento com xarope foi considerado eficaz por pais e médicos em 84% dos casos. No tratamento da dermatite

atópica e outras alergias alimentares, cetotifeno administrado cronicamente mostrou-se eficaz. Vinte pacientes entre 6 meses e 40 anos de idade

com sensibilidade a alimentos manifestada por diversas condições, receberam cetotifeno 1 mg a cada 12 horas. Aos adultos o cetotifeno foi

administrado na forma de comprimidos e às crianças na forma de xarope. O tratamento teve duração de 2 a 20 meses e cada paciente foi avaliado

após ser submetido aos alimentos alérgenos. Durante o tratamento houve melhora significante dos diversos sintomas da dermatite atópica. Um

estudo duplo cego controlado por placebo, envolvendo 26 pacientes, demonstrou ser o cetotifeno significativamente melhor que o placebo (7/13

dos pacientes protegidos comparado a 2/13 no grupo placebo) na prevenção de reações alérgicas alimentares. Treze pacientes receberam

cetotifeno 2 mg diários e 13 foram submetidos ao mesmo tratamento com placebo. Os pacientes foram testados com um alimento alérgeno 12

horas após a dose. Um estudo comparativo entre cetotifeno e clemastina no tratamento de dermatite atópica entre 284 pacientes demonstrou

eficácia superior do cetotifeno na redução do prurido e de outros sintomas dermatológicos. Na prevenção da urticária aguda e crônica o cetotifeno

mostrou-se eficaz em doses de 3 a 12 mg diárias.

Referências Bibliográficas

1) LPCraps. Immunologic and therapeutic aspects of ketotifen. J Allergy Clin Immunol. 1985; 76 (2 Pt 2): 389-93

2) ADe La Torre. El ketotifeno en las rinopatias alergicas. Alergia 1985; 32: 31-36.

3) FHorak MHussarek. Controlled clinical trial of an oral anti-allergic agent. Praxis. 1977; 66: 1321-1324.

4) GCarpentiere, SMarino FCastello et-al. Effect of ketotifen on the time-course of methacholine-induced bronchoconstriction. Curr Ther Res

1989; 45: 1071-1076.

5) ARackham, CABrown, RKChandra et al. A Canadian multicenter study with Zaditen (ketotifen) in the treatment of bronchial asthma in

children aged 5 to 17 years. J Allergy Clin Immunol 1989; 84:286-296.

6) VSpicak. Oral prophylaxis of bronchial asthma in children. Respiration1980; 39 (suppl 1): 18-19

7) PDorrow, WSchiess. Influence of ketotifen on the airway responsiveness in asthmatics. J Asthma 1984; 21: 81-88

8) JOWarner, SJGoldsworthy. Ketotifen in childhood allergic disease. Clin Allergy 1982; 12(suppl): 21-27

9) TCMedici PRadielovic JMorley. Ketotifen in the prophylaxis of extrinsic bronchial asthma: a multicenter controlled double-blind study with a

modified-release formulation. Chest 1989; 96: 1252-1257.

10) WKPodleski TM ZelenakJL Schmidt. Long term trial of ketotifen in bronchial asthma. Ann Allergy 1984; 52: 406-410

11) BWuethrich. Protective effect of ketotifen and disodium cromoglycate against bronchoconstriction induced by aspirin, benzoic acid or

tartrazine in intolerant asthmatics. Respiration 1979; 37: 224-227.

12) ASzczeklik GCzerniawska-Mysik MSerwonska et al Inhibition by ketotifen of idiosyncratic reactions to aspirin. Allergy 1980; 35: 421-424.

13) ASzczeklik GCzerniawska-Mysik MSerwonska et al. Inhibition of idiosyncratic reactions to aspirin by ketotifen. Respiration. 1980; 39(suppl

1): 24-25.

4

14) JCDelaney. The effect of ketotifen on aspirin-induced asthmatic reactions. Clin Allergy 1983; 13: 247-251.

15) MCarnimeo OResta MPFoschino-Barbaro et al. Protective effect of ketotifen against bronchoconstriction induced by ASA inhalation. Curr

Ther Res 1981; 30: 807-811

16) DWheatley. Ketotifen in hay fever and allergic rhinitis. Practitioner1984; 228: (1393): 685-6

17) EZawisza JBlinowski. Zaditen (ketotifen) in the treatment of hay fever and vasomotor rhinitis. Otolaryngol Pol.1985; 39(5): 396-9.

18) AEl-Hefny. Treatment of wheezy infants and children with ketotifen. Pharmatherapeutica 1983; 3: 388-392.

19) PMolkhous CDupont. Keotitfen treatment of atopic dermatitis and other food allergy diseases. Allergy 1989; 44 (suppl 9): 117-123.

20) ALBoner CRichelli IAntolini et al. The efficacy of ketotifen in a controlled double-blind food challenge study in patients with food allergy.

Ann Allergy 1986; 57: 61-64.

21) HYoshida MNimura HUeda SImaura SYamamoto S AKukita. Clinical evaluation of ketotifen on atopic dermatitis: a comparative multicenter

double-blind study of ketotifen and clemastine. Ann Allergy 1989; 62(6): 507-512

22) SPMcClean EEArreaza MALett-Brown Lett-Brown et al. Refractory cholinergic urticaria successfully treated with ketotifen. J Allergy Clin

Immunol 1989; 83: 738-741.

23) BMCzarnetzkiA. Double-blind cross-over study of the effect of ketotifen in urticaria pigmentosa. Dermatologica 1983; 166: 44-47.

24) DOHustonRBBresslerMKaliner et al. Prevention of mast-cell degranulation by ketotifen in patients with physical urticarias. Ann Intern Med

1986; 104: 507-510.

25) PPhanuphak. Double-blind, placebo-controlled study of ketotifen in chronic urticaria. Immunol Allerg Pract 1987; 9: 138-143

26) NCarnimeo OResta MPFoschino-Barbaro et al. Long-term treatment with oral ketotifen in bronchial asthma: short report. Curr Ther Res

1981; 30: 812-816

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: outros anti-histamínicos para uso sistêmico, ATC código: R06AX17.

O cetotifeno é um fármaco antiasmático não-broncodilatador, que inibe os efeitos de certas substâncias endógenas conhecidas por serem

mediadoras inflamatórias e, portanto, exerce atividade antialérgica. As experiências laboratoriais revelaram as seguintes propriedades do

cetotifeno, que podem contribuir para sua atividade antiasmática:

• Inibição da liberação de mediadores alérgicos, como a histamina e os leucotrienos.

• Supressão da ativação dos eosinófilos pelas citocinas recombinantes humanas e consequente supressão da entrada de eosinófilos nos locais de

inflamação.

• Inibição do desenvolvimento da hiperatividade das vias aéreas associada à ativação das plaquetas pelo FAP (Fator de Ativação de Plaquetas) ou

causada pela ativação neural que se segue à administração de fármacos simpatomiméticos ou à exposição a um alérgeno.

O cetotifeno é uma substância antialérgica potente que possui propriedades bloqueadoras não competitivas dos receptores H1 da histamina.

Portanto, também pode ser administrado em lugar dos antagonistas clássicos dos receptores H1 da histamina.

5

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral, a absorção de cetotifeno é quase completa. A biodisponibilidade chega a aproximadamente 50% pelo efeito de primeira

passagem de cerca de 50% no fígado. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas em 2 a 4 horas.

Distribuição

A ligação a proteínas é de 75%.

Biotransformação

O metabólito principal é o cetotifeno-N-glicuronídeo, praticamente inativo.

Eliminação

O cetotifeno é eliminado bifasicamente, com meia-vida curta de 3 a 5 horas e meia-vida mais longa de 21 horas. Cerca de 1% da substância é

excretada inalterada na urina em até 48 horas e 60% a 70% como metabólitos.

Efeito da alimentação

A biodisponibilidade do cetotifeno não é influenciada pela ingestão de alimentos. Portanto, ASMANON pode ser tomado com ou sem alimento.

Entretanto um perfil suave da concentração plasmática pode ser observado quando administrado com refeições.

Populações especiais

Crianças

O padrão do metabolismo em crianças é o mesmo que em adultos, mas o clearance é maior em crianças. Crianças maiores de 3 anos de idade,

portanto, requerem a mesma dose diária que adultos.

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos farmacocinéticos relevantes com ASMANON em pacientes com insuficiência hepática. Uma vez que o cetotifeno é

metabolizado pelo fígado, sua glucuronidação pode ser prejudicada na insuficiência hepática grave. O clearance do cetotifeno provavelmente

será reduzido em pacientes com insuficiência hepática grave e a possibilidade de acúmulo do fármaco inalterado não pode ser excluída.

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos farmacocinéticos relevantes com ASMANON em pacientes com insuficiência renal. Entretanto, considerando que

60 – 70% da dose é excretada na urina como metabólitos, um aumento do risco de reações adversas devido ao acúmulo de metabólitos não pode

ser excluído.

Estudos clínicos

ASMANON é um produto estabilizado. Não há estudos clínicos novos.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade aguda

Cetotifeno revelou toxicidade oral aguda moderada em animais.

Mutagenicidade

6

O cetotifeno e/ou seus metabólitos foram desprovidos de potencial genotóxico, quando investigados in vitro para indução da mutação do gene em

Salmonella typhimurium para aberrações cromossômicas em células V79 de hamsters chineses ou para danos primários no DNA em culturas de

hepatócitos de ratos. Não se observou atividade clastrogênica in vivo (análises citogenéticas de células de medula óssea em hamsters chineses,

ensaios de micronúcleos de medula óssea em camundongos). Igualmente, não houve evidências de efeitos mutagênicos nas células germinativas

de camundongos machos no teste de dominância letal.

Carcinogenicidade

Em ratos tratados continuamente por 24 meses, doses máximas toleradas de cetotifeno de 71 mg/kg/dia não revelaram potencial carcinogênico.

Nenhuma evidência de tumor foi observada em camundongos tratados com um regime de dose de até de 88 mg/kg de peso corpóreo em um

período de 74 semanas.

Toxicidade na reprodução

Não se observou potencial embriotóxico ou teratogênico de cetotifeno em ratos ou coelhos. Em ratos machos tratados por 10 semanas (i. e., mais

do que um ciclo de espermatogênese completo) antes do acasalamento, a fertilidade não foi afetada com uma dose de 10 mg/kg/dia.

Tratamento em ratos machos com dose oral tóxica (50 mg/kg/dia) por 10 semanas antes do acasalamento resultou em diminuição da fertilidade.

A fertilidade não foi prejudicada em doses relevantes para uso humano. A fertilidade de ratas, bem como o desenvolvimento pré-natal, gravidez e

desmame da prole, não foram afetados pelo tratamento com cetotifeno em dose oral com níveis de até 50 mg/kg/dia, embora toxicidade não

específica de fêmeas grávidas tenham sido observadas na dose de 10 mg/kg e acima da mesma. Igualmente, não se encontrou nenhuma reação

adversa do tratamento na fase perinatal. Por causa da toxicidade materna, houve decréscimo na sobrevivência dos filhotes e observou-se ganho de

peso durante os primeiros dias de desenvolvimento pós-natal, com nível de dose alta de 50 mg/kg/dia.

Hipersensibilidade conhecida ao cetotifeno ou a quaisquer excipientes (ver lista de excipientes).

Epilepsia ou história de convulsões (ver Advertências e Precauções).

Não há contraindicação relativa a faixas etárias.

Convulsões foram reportadas durante o tratamento com ASMANON. Como ASMANON pode diminuir o limiar da crise, o mesmo é

contraindicado em pacientes com história de epilepsia (ver Contraindicações).

Quando for iniciado o tratamento em longo prazo com ASMANON, os medicamentos antiasmáticos, profiláticos e sintomáticos já em uso não

devem ser subitamente retirados. Isto se aplica especialmente a corticosteroides sistêmicos, pela possível existência de insuficiência

adrenocortical nos pacientes esteroide-dependentes; em tais casos, a recuperação de uma resposta adreno-hipofisária normal ao estresse pode

levar até um ano. Em raros casos de pacientes que recebiam ASMANON concomitantemente com agentes antidiabéticos orais (biguanidas),

observou-se queda reversível na contagem de trombócitos. Portanto, deve-se fazer contagens de trombócitos em pacientes sob tratamento

concomitante com biguanidas.

O conteúdo de carboidratos no xarope (5 mL = 3 g de carboidratos) deve ser considerado em pacientes diabéticos.

Esta medicação não é recomendada para pacientes com problemas hereditários raros de intolerância de galactose, deficiência severa da lactose ou

da má absorção da glicose-galactose.

Gravidez e lactação

Gravidez

7

Embora o cetotifeno não apresente efeito sobre a gravidez e sobre o desenvolvimento peri ou pós-natal em animais, nas doses toleradas por

animais, não se estabeleceu sua segurança na gravidez humana. ASMANON não deve ser administrado na gravidez, exceto se claramente

necessário e se os benefícios superarem os potenciais riscos.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C, portanto este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas

sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Lactação

O cetotifeno é excretado no leite de ratas. Enquanto não há dados disponíveis em humano, é provável que esta droga também seja excretada no

leite humano, e, portanto, as mães que recebem ASMANON não devem amamentar.

Mulheres em idade fértil

Não há dados que suportam quaisquer recomendações especiais em mulheres em idade fértil.

Fertilidade

Não há dados disponíveis sobre o efeito de ASMANON na fertilidade de seres humanos (para dados de animais ver “Dados de segurança pré-

clínicos”).

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e, ou operar máquinas

Nos primeiros dias de tratamento com ASMANON, as reações reflexas dos pacientes podem ser diminuídas e, portanto, é necessário ter cautela

na condução de veículos ou operação de máquinas. Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua

habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Para ASMANON Xarope, por favor, considerar a advertência abaixo:

Interações observadas resultando em uso concomitante não recomendado

Agentes antidiabéticos orais

Em raros casos de pacientes que recebiam ASMANON concomitantemente com agentes antidiabéticos orais (biguanidas), observou-se queda

reversível na contagem de trombócitos. Portanto, deve-se fazer contagens de trombócitos em pacientes sob tratamento concomitante com

biguanidas (ver “Advertências e Precauções”).

Interações antecipadas a serem consideradas

Medicamentos que causam depressão do SNC

ASMANON pode potencializar os efeitos de depressores do Sistema Nervoso Central (SNC), anti-histamínicos e álcool.

O xarope deve ser armazenado em temperatura ambiente entre 15 e 30°C. Protegido da luz e umidade.

Após aberto, o xarope é valido por 30 dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

8

Características físicas e organolépticas

ASMANON Xarope: líquido xaroposo límpido, levemente amarelo com aroma de framboesa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

“TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS”.

0,05 mg (= 0,25 mL de xarope) por quilo de peso corporal, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite).

Exemplo: uma criança que pesa 10 kg deve receber 2,5 mL (copo dosador) de ASMANON xarope pela manhã e à noite.

Crianças acima de 3 anos e adolescentes

5 mL (copo dosador) de xarope (tomado pela manhã e à noite, com as refeições). (ver “Farmacocinética”).

Uso em idosos (65 anos ou mais)

Não há evidência para sugerir que a dose necessita ser ajustada em pacientes idosos.

Orientação de eficácia

Na prevenção da asma brônquica, podem transcorrer várias semanas de tratamento para atingir-se efeito terapêutico completo. Recomenda-se,

portanto, também que os pacientes que não respondem adequadamente dentro de algumas semanas sejam mantidos em tratamento com

ASMANON durante 2 a 3 meses no mínimo.

Tratamento broncodilatador simultâneo: quando são usados broncodilatadores simultaneamente com ASMANON, a frequência de uso do

broncodilatador pode ser reduzida.

Se for necessário interromper o tratamento com ASMANON, isto deverá ser feito gradualmente durante um período de 2 a 4 semanas. Os

sintomas da asma podem reaparecer.

As reações adversas de estudos clínicos (Tabela 1) são listadas pela classe de sistema de órgão MedDRA. Em cada classe de sistema de órgão, as

reações adversas a medicamento foram classificadas por frequência, com o mais frequente primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as

reações adversas são classificadas em ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente a cada reação

adversa a medicamento é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (>1/10); comum (> 1/100, < 1/10); incomum (> 1/1.000, <

1/100); raro (> 1/10.000, < 1/1.000) muito raro (< 1/10.000).

Tabela 1 Reações adversas a medicamentos em estudos clínicos

Infecções e Infestações

Incomum: Cistite

Distúrbios do Sistema Imunológico

Muito raro: Eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson, reações de pele graves

Distúrbios Nutricionais e de Metabolismo

Raro: Aumento de peso

Distúrbios Psiquiátricos**

Comum: Agitação, irritabilidade, insônia, nervosismo

Distúrbios do Sistema Nervoso

Incomum: Tontura*

Raro: Sedação*

Distúrbios Gastrintestinais

Incomum: Boa seca*

Distúrbios Hepato-biliares

9

Muito raro: Hepatite, ensimas hepáticas aumentadas

* Podem ocorrer, no início do tratamento, sedação, boca seca e tontura, que normalmente desaparecem espontaneamente com a continuação do

tratamento.

** Foram observados sintomas de estímulo do SNC, tais como: excitação, irritabilidade, insônia e nervosismo, particularmente em crianças.

Reações adversas a medicamento de relatos espontâneos e casos de literatura (frequência desconhecida)

As reações adversas a medicamento a seguir são derivadas de experiência pós-comercialização com ASMANON através de relatos de caso

espontâneos e casos de literatura. Como estas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível

estimar sua frequência, a qual é, portanto, categorizada como desconhecida. Reações adversas a medicamento são listadas de acordo com a classe

de sistema de órgão MedDRA.

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são classificadas em ordem decrescente de gravidade:

Distúrbios do sistema nervoso: convulsão, sonolência, dor de cabeça.

Distúrbios gastrointestinais: vômito, náusea, diarreia.

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo: rash, urticária.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe

também à empresa através do seu serviço de atendimento.