Bula do Azitromed para o Profissional

AZITROMED®

azitromicina di-hidratada

MEDQUÍMICA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA S.A.

Comprimido revestido

500 mg

“MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA”

comprimido revestido

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome Genérico:

Forma farmacêutica e apresentação:

Comprimido revestido de 500 mg em embalagem contendo 3 comprimidos.

Comprimido revestido de 500 mg em embalagem hospitalar contendo 300 comprimidos.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 45 KG

VIA ORAL

Composição:

Cada comprimido revestido contém 524,1 mg de azitromicina di-hidratada (equivalente a 500mg de

azitromicina base)

Excipientes: celulose microcristalina, laurilsulfato de sódio, croscarmelose sódica, povidona, álcool

etílico, estearato de magnésio, talco, álcool polivinílico, dióxido de titânio e macrogol.

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Azitromed®

comprimidos revestidos é indicado em infecções causadas por organismos suscetíveis, em

infecções do trato respiratório inferior incluindo bronquite e pneumonia, em infecções da pele e tecidos

moles, em otite média aguda e infecções do trato respiratório superior incluindo sinusite e

faringite/tonsilite. (Penicilina é o fármaco de escolha usual no tratamento de faringite devido a

Streptococcus pyogenes, incluindo a profilaxia da febre reumática. A azitromicina geralmente é efetiva na

erradicação do estreptococo da orofaringe; porém dados que estabelecem a eficácia da azitromicina e a

subsequente prevenção da febre reumática não estão disponíveis no momento).

Nas doenças sexualmente transmissíveis no homem e na mulher, Azitromed® é indicado no tratamento

de infecções genitais não complicadas devido a Chlamydia trachomatis. É também indicado no

tratamento de cancro devido a Haemophilus ducreyi, e em infecções genitais não complicadas devido a

Neisseria gonorrhoeae sem resistência múltipla. Infecções concomitantes com Treponema pallidum

devem ser excluídas.

Uso Pediátrico

Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30 mg/kg administrada por 5 dias

Em um estudo controlado, duplo-cego, de otite média aguda realizado nos Estados Unidos, a azitromicina

(10mg/kg no Dia 1, seguido por 5 mg/kg nos Dias 2-5) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de

potássio (4:1).

Entre os 553 pacientes que foram avaliados quanto à eficácia clínica, a taxa de sucesso clínico no Dia 11

foi de 88% para azitromicina e de 88% para o agente controle. Entre os 521 pacientes avaliados na visita

do Dia 30, a taxa de sucesso foi de 73% para azitromicina e de 71% para o agente controle.

Na análise de segurança do estudo, a incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento,

primariamente gastrintetinais, em todos os pacientes tratados foi de 9% com azitromicina e 31% com o

agente controle. Os efeito colaterais mais frequentes foram diarreia (4% azitromicina versus 20%

controle), vômito (2% azitromicina versus 7% controle) e dor abdominal (2% azitromicina versus 5%

controle).

Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30 mg/kg administrada por 3 dias

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado de otite média aguda em crianças de 6 meses a 12

anos, azitromicina (10 mg/kg por dia, durante 3 dias) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de potássio

(7:1) a cada 12 horas, por 10 dias. Cada criança recebeu medicação e placebo para a comparação.

Entre os 366 pacientes avaliados, a taxa de eficácia clínica, após 12 dias do tratamento, foi de 83% para

azitromicina e 88% para o agente controle. Entre os 362 pacientes avaliados após 24-28 dias de

tratamento, a taxa de sucesso clínico foi de 74% e 69%, respectivamente.

Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30 mg/kg administrada em dose única

Crianças de 6 meses a 12 anos foram randomizadas em um estudo duplo-cego e controlado em nove

centros clínicos. Os pacientes receberam azitromicina (30 mg/kg, dose única) ou amoxicilina/clavulanato

de potássio (7:1; a cada 12 horas, por 10 dias). Cada criança recebeu medicação e placebo para a

comparação.

A resposta clínica e a segurança foram avaliadas ao final da terapia e, entre os 321 indivíduos avaliados

ao fim do tratamento, a taxa de sucesso clínico foi de 87% para azitromicina e 88% para o controle.

Faringite/Tonsilite

Em três estudos controlados, duplo-cegos, conduzidos nos Estados Unidos, a azitromicina (12 mg/kg, 1

vez ao dia, por 5 dias) foi comparada à penicilina V (250 mg, 3 vezes ao dia, por 10 dias) no tratamento

de faringite associada ao Grupo A streptococci beta-hemolitico (GABHS – estreptococos beta-

hemolíticos do grupo A – ou S. pyogenes). A azitromicina foi estatisticamente superior à penicilina nos

parâmetros clínico e microbiológico no Dia 14 e Dia 30, com o seguinte sucesso clínico e taxas de

eficácia bacteriológica:

Resultados de Eficácia Dia 14 Dia 30

Erradicação bacteriológica:

azitromicina 323/340 (95%) 255/330 (77%)

penicilina V 242/332 (73%) 206/325 (63%)

Sucesso clínico

azitromicina 336/343 (98%) 310/330 (94%)

penicilina V 284/338 (84%) 241/325 (74%)

Aproximadamente 1% de S. pyogenes azitromicina-susceptíveis isolados foram resistentes à azitromicina

no tratamento seguinte.

A incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento, principalmente gastrintestinais, em todos os

pacientes tratados foi de 18% com azitromicina e 13% com penicilina. Os efeitos colaterais mais comuns

foram diarreia e fezes amolecidas (6% azitromicina versus 2% penicilina), vômito (6% azitromicina

versus 4% penicilina) e dor abdominal (3% azitromicina versus 1% penicilina).

Uso Adulto

Exacerbação bacterial aguda de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)

Em um estudo controlado, randomizado, duplo-cego de exacerbação bacteriana aguda de bronquite

crônica, azitromicina (500 mg, 1 vez ao dia, por 3 dias) foi comparada à claritromicina (500 mg, 2 vezes

ao dia, por 10 dias). O principal endpoint deste estudo foi a taxa de cura clínica do Dia 21-24. Entre os

304 pacientes analisados na Intenção de Tratar Modificada (In The Modified Intent To Treat Analysis) nas

visitas do Dia 21-24, a taxa de cura clínica para 3 dias de azitromicina foi 85% (125/147) comparado a

82% (129/157) para 10 dias de claritromicina.

Os seguintes dados foram as taxas de cura clínica nas visitas dos Dias 21-24 dos pacientes avaliados

bacteriologicamente por patógeno:

Patógeno azitromicina claritromicina

(3 dias) (10 dias)

S. pneumoniae 29/32 (91%) 21/27 (78%)

H. influenzae 12/14 (86%) 14/16 (88%)

M. catarrhalis 11/12 (92%) 12/15 (80%)

Referências Bibliográficas

Dunne MW, Latiolais T, Lewis B, Pistorius B, Bottenfield G, Moore WH, Garret A, Stewart TD, Aoki J,

Spiegel C, Boettger D, Shemer A. Randomized, double-blind study of the clinical efficacy of 3 days of

azithromycin compared with co-amoxiclav for the treatment of acute otitis media. J.Antimicrob

Chemother.

2003 Sep; 52(3):469-72. Epub 2003 Jul 29;

Swanson RN, Lainez-Ventosilla A, De Salvo MC, Dunne MW, Amsden GW. Once-daily azithromycin

for 3 days compared with clarithromycin for 10 days for acute exacerbation of chronic bronchitis:a

multicenter, Double-blind, randomized study. Treat Respir Med. 2005;4(1):31-9.

Propriedades Farmacodinâmicas

A azitromicina é o primeiro antibiótico da subclasse dos macrolídeos, conhecida como azalídeos, e é

quimicamente diferente da eritromicina. É obtida através da inserção de um átomo de nitrogênio no anel

lactônico da eritromicina A.

A azitromicina liga-se ao 23S rRNA da subunidade ribossômica 50S. Desta forma, bloqueia a síntese

proteica pela inibição do passo de transpeptidação/translocação da síntese proteica e pela inibição da

montagem da subunidade ribossômica 50S.

Eletrofisiologia cardíaca:

O prolongamento do intervalo QTc foi estudado em um ensaio paralelo, controlado por placebo e

randomizado em 116 indivíduos saudáveis, que receberam cloroquina (1000 mg) isoladamente ou em

combinação com azitromicina (500mg, 1000 mg e 1500 mg uma vez ao dia). A coadministração da

azitromicina aumentou o intervalo QTc de maneira dependente da dose e da concentração. Em

comparação à cloroquina isoladamente, as médias máximas (95% de limite superior de confiança) do

aumento de QTcF foram 5 (10) ms, 7 (12) e 9 (14) MS com coadministração de azitromicina 500 mg,

1000 mg e 1500 mg, respectivamente.

Mecanismo de resistência:

Os dois mecanismos de resistência aos macrolídeos encontrados mais frequentemente, incluindo a

azitromicina, são modificação de alvo (na maioria das vezes por metilação do 23S rRNA) e de efluxo

ativo. A ocorrência destes mecanismos de resistência varia de espécie para espécie e, dentro de uma

espécie, a frequência de resistência varia conforme a localização geográfica.

A modificação ribossômica mais importante que determina a ligação reduzida dos macrolídeos é

póstranscricional (N6)-dimetilação de adenina no nucleotídeo A2058 (sistema de numeração E. coli) do

23S rRNA pelas metilases codificadas pelos genes erm (eritromicina ribossomo metilase).

Frequentemente, as modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada (fenótipo MLSB) para

outras classes de antibióticos, cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as

lincosamidas (incluindo a clindamicina), e as estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o

componente quinupristina de quinupristina / dalfopristina).

Diversos genes erm estão presentes em diferentes espécies bacterianas, em particular, nos estreptococos e

estafilococos. A susceptibilidade aos macrolídeos também pode ser afetada por alterações mutacionais

encontradas menos frequentemente nos nucleotídeos A2058 e A2059, e em algumas outras posições de

23S rRNA, ou nas grandes subunidades ribossômicas das proteínas L4 e L22.

As bombas de efluxo ocorrem em diversas espécies, incluindo as bactérias Gram-negativas, tais como

Haemophilus influenzae (onde podem determinar MICs intrinsecamente mais elevadas) e os

estafilococos. Nos estreptococos e enterococos, uma bomba de efluxo que reconhece membros 14 - e 15-

macrolídeos (que incluem, respectivamente, a eritromicina e azitromicina) é codificada por genes mef(A).

Metodologia para a determinação da susceptibilidade in vitro de bactérias à azitromicina

Os testes de susceptibilidade devem ser realizados utilizando métodos laboratoriais padronizados, tais

como aqueles descritos pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Estes incluem os

métodos de diluição (determinação MIC) e métodos de susceptibilidade de disco. Ambos, o CLSI e o

Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) fornecem critérios

interpretativos para estes métodos.

Com base numa série de estudos, recomenda-se que a atividade in vitro da azitromicina seja testada no ar

ambiente, para garantir um pH fisiológico do meio de crescimento. As tensões elevadas de CO2, muitas

vezes usadas para estreptococos e anaeróbios, e, ocasionalmente, para outras espécies, resultam em uma

redução do pH do meio. Isto tem um efeito adverso maior sobre a potência aparente da azitromicina do

que sobre a de outros macrolídeos.

Os valores limite de suscetibilidade CLSI, com base na microdiluição em caldo ou testes de diluição em

Agar, com incubação no ar ambiente, se encontram na tabela abaixo.

Critérios interpretativos CLSI de suscetibilidade de diluição

a

Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos β-hemolíticos e estreptococos viridans.

b

A ausência atual de dados sobre cepas resistentes impede a definição de qualquer categoria diferente dos

suscetíveis. Se as cepas alcançam resultados MIC diferentes de susceptível, devem ser enviadas a um

laboratório de referência para testes adicionais.

Incubação no ar ambiente.

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = Concentração inibitória mínima.

Fonte: CLSI, 2012; CLSI, 2010

A susceptibilidade também pode ser determinada pelo método de difusão em disco, medindo os diâmetros

da zona de inibição após incubação no ar ambiente. Os discos de suscetibilidade contém 15 µg de

azitromicina. Os critérios de interpretação para as zonas de inibição, estabelecidos pelo CLSI com base

em sua correlação com as categorias de susceptibilidade MIC, estão listados na tabela abaixo.

Critérios de interpretação CLSI da zona do disco:

Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos β-hemolítico e estreptococos viridans.

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = concentração inibitória mínima;

mm = milímetros.

Fonte: CLSI, 2012, CLSI, 2010

A validade de ambos os métodos de teste de diluição e difusão de disco deve ser verificada usando cepas

de controle de qualidade (CQ), como indicado pelo CLSI. Os limites aceitáveis para o teste de

azitromicina contra esses organismos estão listados na tabela abaixo.

Faixas de controle de qualidade para os testes de susceptibilidade da azitromicina (CLSI)

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = Concentração inibitória mínima;

Fonte: CLSI, 2012

O Comitê Europeu em Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) também tem valores limite

de suscetibilidade estabelecidos para azitromicina, com base na determinação do MIC. Os critérios de

susceptibilidade EUCAST estão listados na tabela abaixo.

Valores limite de susceptibilidade EUCAST para a azitromicina

Inclui os Grupos A, B, C, G.

EUCAST = Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana; MIC = Concentração

inibitória mínima.

Fonte: site EUCAST.

EUCAST Clínica Breakpoint Tabela v 2.0, válido 2012-01 -

01www.eucast.org/.../EUCAST.../Breakpoint_table_v_2.0_120221.pdf

Espectro antibacteriano:

A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente e com tempo para espécies

selecionadas e informações locais sobre a resistência são desejáveis, particularmente no tratamento de

infecções graves. Se necessário o especialista deve ser avisado quando a prevalência local de resistência é

tão grande que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é questionável.

A azitromicina demonstra resistência cruzada com isolados Gram-positivos resistentes à eritromicina.

Como anteriormente discutido, algumas modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada

com outras classes de antibióticos cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as

lincosamidas (Incluindo a clindamicina), e estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente

quinupristina de quinupristina / dalfopristina). Foi observada a diminuição da susceptibilidade do

macrolídeo ao longo do tempo, em particular para Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, e

também foi observado em estreptococos viridans e em Streptococcus agalactiae.

Os organismos que comumente são sensíveis à azitromicina incluem:

Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas (isolados sensíveis à eritromicina): S. aureus,

Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae* e Streptococcus pyogenes*, outros estreptococos -

hemolíticos (Grupos C, F, G), e estreptococos do grupo viridans. Isolados resistentes aos macrolídeos são

encontrados com relativa freqüência entre as bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas, em

particular entre S. aureus resistente à meticilina (MRSA) e S. pneumoniae resistente à penicilina (PRSP).

Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-negativas: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni,

Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae* Legionella

pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. As Pseudomonas spp. e a maioria das

Enterobacteriaceae são inerentemente resistentes à azitromicina, embora a azitromicina tenha sido

utilizada para tratar infecções por Salmonella enterica.

Anaeróbios: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.

Outras espécies bacterianas: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*,

Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum e Ureaplasma urealyticum.

Patógenos oportunistas associados com infecção pelo HIV: MAC*, e os microorganismos eucarióticos

Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii. * A eficácia da azitromicina contra as espécies indicadas

tem sido demonstrada em estudos clínicos.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral em humanos, a azitromicina é amplamente distribuída pelo corpo; a

biodisponibilidade é de aproximadamente 37%. A azitromicina administrada sob a forma de cápsulas

após uma refeição substanciosa tem a biodisponibilidade reduzida no mínimo em 50%. O tempo

necessário para alcançar os picos de concentração plasmática é de 2 a 3 horas.

Distribuição

Em estudos animais foram observadas altas concentrações de azitromicina nos fagócitos. Em modelos

experimentais, maiores concentrações de azitromicina são liberadas durante a fagocitose ativa do que

pelos fagócitos não estimulados. Em modelos animais, isto resulta em altas concentrações de azitromicina

sendo liberadas para os locais de infecção.

Os estudos de farmacocinética em humanos demonstraram níveis acentuadamente maiores de

azitromicina nos tecidos do que no plasma (até 50 vezes a concentração máxima observada no plasma),

indicando que o fármaco se liga fortemente aos tecidos. A concentração nos tecidos-alvo, assim como

pulmões, amígdalas e próstata excede a CIM90 para a maioria dos patógenos após dose única de 500 mg.

Após administração oral de doses diárias de 600 mg de Azitromed®

a concentração plasmática média

(Cmáx) foi de 0,33 µg/mL e 0,55 µg/mL nos dias 1 e 22, respectivamente. O pico médio de concentração

observado em leucócitos, no maior local de disseminação da Mycobacterium avium-intracellulare, foi de

252 µg/mL (± 49%) e acima de 146 µg/mL (± 33%) em 24 horas no estado de equilíbrio.

Eliminação

A meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a meia-vida de depleção tecidual de 2 a 4

dias. Aproximadamente 12% da dose administrada intravenosamente é excretada na urina em até 3 dias

como fármaco inalterado, sendo a maior parte nas primeiras 24 horas. A excreção biliar constitui a

principal via de eliminação da azitromicina como fármaco inalterado após a administração oral.

Concentrações muito altas de azitromicina inalterada foram encontradas na bile de seres humanos,

juntamente com 10 metabólitos formados por N- e Odesmetilação, por hidroxilação dos anéis de

desosamina e aglicona e pela clivagem do conjugado de cladinose. A comparação das análises

cromatográficas (HPLC) e microbiológicas nos tecidos sugere que os metabólitos não participam da

atividade microbiológica da azitromicina.

Farmacocinética em Pacientes do Grupo de Risco

Idosos

Em voluntários idosos (> 65 anos) foi observado um leve aumento nos valores da área sob a curva (AUC)

após um regime de 5 dias quando comparado ao de voluntários jovens (< 40 anos), mas este aumento não

foi considerado clinicamente significativo, sendo que neste caso o ajuste de dose não é recomendado.

Insuficiência Renal

A farmacocinética da azitromicina em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (taxa de

filtração glomerular 10 – 80 mL/min) não foi afetada quando administrada em dose única de 1 g de

azitromicina de liberação imediata. Diferenças estatisticamente significativas na AUC0-120 (8,8 µg.h/mL

vs 11,7 µg.h/mL), Cmáx (1,0 µg/mL vs 1,6 µg/mL) e clearance renal (2,3 mL/min/kg vs 0,2 mL/min/kg)

foram observadas entre o grupo com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10 mL/min)

e o grupo com função renal normal.

Insuficiência Hepática

Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A) a moderado (classe B), não há evidência

de uma alteração acentuada na farmacocinética sérica da azitromicina quando comparada a pacientes com

a função hepática normal. Nestes pacientes o clearance de azitromicina na urina parece estar aumentado,

possivelmente para compensar o clearance hepático reduzido.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Foi observada fosfolipidose (acúmulo intracelular de fosfolípides) em vários tecidos (por ex. olhos,

gânglios da raiz dorsal, fígado, bexiga, rins, baço e/ou pâncreas) de ratos, camundongos e cachorros após

doses múltiplas de azitromicina. A fosfolipidose foi observada em um grau similar nos tecidos de ratos e

cachorros neonatos. Foi demonstrado que o efeito é reversível após descontinuação do tratamento com

azitromicina. A significância da descoberta para animais e para humanos não é conhecida.

Azitromed®

é contraindicado a indivíduos com hipersensibilidade à azitromicina, eritromicina, a qualquer

antibiótico macrolídeo, cetolídeo ou a qualquer componente da fórmula.

Geral

Hipersensibilidade

Assim como ocorre com a eritromicina e outros macrolídeos, foram relatadas reações alérgicas graves

incluindo angioedema e anafilaxia (raramente fatal), e reações dermatológicas incluindo a Síndrome de

Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica (raramente fatal). Algumas destas reações observadas com

o uso da azitromicina resultaram em sintomas recorrentes e necessitaram de um período maior de

observação e tratamento. Se ocorrer alguma reação alérgica, o uso do medicamento deve ser

descontinuado e deve ser administrado tratamento adequado. Os médicos devem estar cientes que os

sintomas alérgicos podem reaparecer quando o tratamento sintomático é descontinuado.

Hepatoxicidade

Uma vez que a principal via de eliminação da azitromicina é o fígado, Azitromed®

deve ser utilizado com

cautela em pacientes com disfunção hepática significativa. Foram relatadas alteração da função hepática,

hepatite, icterícia colestática, necrose hepática e insuficiência hepática, algumas das quais resultaram em

morte.

Azitromicina deve ser descontinuada imediatamente se ocorrerem sinais e sintomas de hepatite.

Derivados de ergotamina

Em pacientes recebendo derivados do ergô, o ergotismo tem sido acelerado pela coadministração de

alguns antibióticos macrolídeos. Não há dados a respeito da possibilidade de interação entre ergô e

azitromicina. Entretanto, devido a possibilidade teórica de ergotismo, Azitromed®

e derivados do ergô

não devem ser coadministrados.

Superinfecção

Assim como com qualquer preparação de antibiótico, é recomendável a constante observação dos sinais

de crescimento de organismos não suscetíveis, incluindo fungos.

Diarreia associada a Clostridium Difficile

Foi relatada diarreia associada à Clostridium difficile com a maioria dos agentes antibacterianos,

incluindo azitromicina, que pode variar de diarreia leve a colite fatal. O tratamento com agentes

antibacterianos altera a flora normal do cólon permitindo o crescimento de C difficile.

A C. difficile produz toxinas A e B que contribuem para o desenvolvimento de diarreia associada.

Hipertoxinas produzidas por cepas de C. difficile causaram aumento da morbidade e mortalidade, uma

vez que estas infecções podem ser refratárias a tratamento antimicrobiano e podem necessitar de

colectomia. A diarreia associada a C. difficile deve ser considerada em todos os pacientes que apresentam

diarreia seguida do uso de antibióticos.

Houve relatos de diarreia associada a C. difficile até 2 meses após a administração de agentes

antibacterianos. Nestes casos é necessário cuidado médico.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10 mL/min) foi observado um

aumento de 33% na exposição sistêmica à azitromicina (vide item 3. Características Farmacológicas).

Prolongamento do Intervalo QT

Repolarização cardíaca e intervalo QT prolongados, risco de desenvolvimento de arritmia cardíaca e

Torsades de Pointes foram observados nos tratamentos com macrolídeos incluindo azitromicina, (vide

item 9. Reações Adversas), O médico deverá considerar o risco de prolongamento do intervalo QT, que

pode ser fatal, ao pesar os riscos e benefícios de azitromicina para grupos de risco, incluindo:

• Pacientes com prolongamento do intervalo QT documentado ou congênito;

• Pacientes atualmente recebendo tratamento com outros medicamentos que prolongam o intervalo

QT, tais como antiarrítmicos das classes IA e III, agentes antipsicóticos, antidepressivos e

fluoroquinolonas;

• Pacientes com distúrbios eletrolíticos, principalmente em casos de hipocalemia e hipomagnesemia;

• Pacientes com bradicardia, arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca clinicamente relevante;

• Pacientes idosos: pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos droga-associados no

intervalo QT.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Não há evidências de que Azitromed®

possa afetar a habilidade do paciente de dirigir ou operar máquinas.

Uso Durante a Gravidez e Lactação

Gravidez

Estudos reprodutivos em animais foram realizados com doses até a concentração moderadamente tóxica

para a mãe. Nestes estudos não foram encontradas evidências de danos ao feto devido à azitromicina. No

entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de

reprodução em animais não podem sempre prever a resposta humana, Azitromed®

só deve ser usado

durante a gravidez se houver clara necessidade.

Lactação

Foi relatado que a azitromicina pode ser secretada no leite materno, mas não existem estudos clínicos

adequados e bem controlados em mulheres que estão amamentando que caracterizam a farmacocinética

da excreção da azitromicina no leite materno.

Fertilidade

Em estudos de fertilidade realizados em ratos, foram observados redução das taxas de gravidez após a

administração de azitromicina. A relevância desta descoberta para os seres humanos é desconhecida.

Azitromed®

é um medicamento classificado na categoria B de risco na gravidez. Portanto, este

medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Uso em Idosos: vide item 8. Posologia e Modo de Usar.

Uso em Crianças: vide item 8. Posologia e Modo de Usar.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal: vide item 8. Posologia e Modo de Usar.

antiácidos: um estudo de farmacocinética avaliou os efeitos da administração simultânea de antiácidos e

azitromicina, não sendo observado qualquer efeito na biodisponibilidade total; embora o pico de

concentração plasmática fosse reduzido em aproximadamente 25%. Em pacientes que estejam recebendo

azitromicina e antiácidos, os mesmos não devem ser administrados simultaneamente.

cetirizina: em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina em um regime de 5 dias com 20 mg

de cetirizina no estado de equilíbrio não resultou em interação farmacocinética nem em alterações

significativas no intervalo QT.

didanosina (dideoxinosina): a coadministração de 1200 mg/dia de azitromicina com 400 mg/dia de

didanosina em 6 indivíduos HIV-positivos parece não ter afetado a farmacocinética do estado de

equilíbrio da didanosina, quando esta foi comparada ao placebo.

digoxina: Tem sido relatado que a administração concomitante de antibióticos macrolídeos incluindo

azitromicina com substratos de P-glicoproteína, tais como digoxina, resultam em um aumento dos níveis

séricos do substrato P-glicoproteina. Portanto, se a azitromicina e substratos P-gp, como digoxina, são

administrados concomitantemente, deve ser considerada a possibilidade de elevadas concentrações de

digoxina no soro. São necessárias a monitoração clínica dos níveis de digoxina no soro durante o

tratamento com azitromicina e após a sua descontinuação.

ergô: Existe uma possibilidade teórica de interação entre azitromicina e derivados do ergo (vide item 5.

Advertênciase Precauções).

zidovudina: doses únicas de 1000 mg e doses múltiplas de 1200 mg ou 600 mg de azitromicina tiveram

um pequeno efeito na farmacocinética plasmática ou na excreção urinária da zidovudina ou de seu

metabólito glicuronídeo. Entretanto, a administração de azitromicina aumentou as concentrações do

metabólito clinicamente ativo, a zidovudina fosforilada, nas células mononucleares do sangue periférico.

O significado clínico deste resultado ainda não foi elucidado, porém pode beneficiar os pacientes.

A azitromicina não interage significativamente com o sistema do citocromo P450 hepático. Acredita-se

que não há participação da azitromicina nas interações farmacocinéticas medicamentosas como observado

com a eritromicina e outros macrolídeos. A indução ou inativação do citocromo P450 hepático via

complexo citocromo-metabólito não ocorre com a azitromicina.

Foram conduzidos estudos farmacocinéticos entre a azitromicina e os seguintes fármacos conhecidos por

participarem significativamente no metabolismo mediado pelo citocromo P450:

atorvastatina: a coadministração de atorvastatina (10 mg diários) e azitromicina (500 mg diários) não

alterou as concentrações plasmáticas da atorvastatina (baseado em testes de inibição de HMG-CoA

redutase). No entanto, em experiência pós-comercialização tem sido relatados casos de rabdomiólise em

pacientes recebendo azitromicina com estatinas.

carbamazepina: em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, não foram

observados efeitos significativos nos níveis plasmáticos da carbamazepina ou de seus metabólitos ativos

em pacientes que receberam azitromicina concomitantemente.

cimetidina: foi realizado um estudo de farmacocinética para avaliar os efeitos de dose única de

cimetidina administrada duas horas antes da azitromicina. Neste estudo não foram observadas quaisquer

alterações na farmacocinética da azitromicina.

anticoagulantes orais do tipo cumarínicos: em um estudo de interação farmacocinética, a azitromicina

não alterou o efeito anticoagulante de uma dose única de 15 mg de varfarina, quando administrada a

voluntários sadios. No período pós-comercialização foram recebidos relatos de potencialização da

anticoagulação, subsequente à coadministração de azitromicina e anticoagulantes orais do tipo

cumarínicos. Embora uma relação causal não tenha sido estabelecida, deve-se levar em consideração a

frequência com que é realizada a monitoração do tempo de protrombina quando a azitromicina é utilizada

em pacientes recebendo anticoagulantes orais do tipo cumarínicos.

ciclosporina: em um estudo de farmacocinética com voluntários sadios que receberam doses orais de 500

mg/dia de azitromicina, por 3 dias e, então dose única oral de de 10 mg/kg de ciclosporina, a Cmáx

resultante de ciclosporina e a AUC0-5 foram considerados significativamente elevados.

Consequentemente, deve-se ter cuidado antes de considerar o uso concomitante destes fármacos. Se for

necessária a coadministração, os níveis de ciclosporina devem ser monitorados e a dose deve ser ajustada

adequadamente.

efavirenz: a coadministração de uma dose única de 600 mg de azitromicina e 400 mg diários de efavirenz

durante 7 dias não resultou em interações farmacocinéticas clinicamente significativas. Nenhum ajuste de

dose é necessário quando a azitromicina for coadministrada com efavirenz.

fluconazol: a coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina não alterou a

farmacocinética de uma dose única de 800 mg de fluconazol. A exposição total e a meia-vida da

azitromicina não foram alteradas pela coadministração de fluconazol, porém foi observada uma

diminuição clinicamente insignificante na Cmáx (18%) da azitromicina. Nenhum ajuste de dose é

necessário quando estes fármacos forem coadministrados.

indinavir: a coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina não produziu efeito

clinicamente significativo na farmacocinética do indinavir quando administrado em doses de 800 mg, 3

vezes ao dia, durante 5 dias. Nenhum ajuste de dose é necessário quando a azitromicina for

coadministrada com indinavir.

metilprednisolona: em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, a azitromicina não

produziu efeito significativo na farmacocinética da metilprednisolona.

midazolam: em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500 mg/dia por 3 dias não causou

alterações clinicamente significativas na farmacocinética e na farmacodinâmica de uma dose única de 15

mg de midazolam.

nelfinavir: a coadministração de azitromicina (1200 mg) e nelfinavir no estado de equilíbrio (750 mg, a

cada 8 horas) resultou num aumento da concentração de azitromicina. Nenhum evento adverso

clinicamente significativo foi observado e nenhum ajuste de dose é necessário.

rifabutina: a coadministração da azitromicina com a rifabutina não afetou as concentrações séricas dos

fármacos.

Foi observada neutropenia em indivíduos tratados com azitromicina e rifabutina concomitantemente.

Embora a neutropenia tenha sido relacionada ao uso da rifabutina, uma relação causal não foi estabelecida

para o uso da combinação da rifabutina com a azitromicina (vide item 9. Reações Adversas).

sildenafila: em voluntários masculinos normais e sadios não houve evidência de efeito da azitromicina

(500 mg diários por 3 dias) na AUC e na Cmáx da sildenafila ou do seu principal metabólito circulante.

terfenadina: estudos farmacocinéticos não demonstraram evidência de interação entre a azitromicina e a

terfenadina. Foram relatados raros casos em que a possibilidade dessa interação não poderia ser

totalmente excluída; contudo, não existem evidências consistentes de que tal interação tenha ocorrido.

teofilina: não há evidência de interação farmacocinética clinicamente significativa quando a azitromicina

e a teofilina são coadministradas em voluntários sadios.

triazolam: em 14 voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500 mg no dia 1 e 250 mg no dia

2 com 0,125 mg de triazolam no dia 2, não produziu efeito significativo em qualquer variável

farmacocinética do triazolam comparada ao triazolam e placebo.

trimetoprima/sulfametoxazol: a coadministração de trimetoprima e sulfametoxazol (160 mg/800 mg)

durante 7 dias com 1200 mg de azitromicina não produziu efeito significante nos picos de concentrações,

na exposição total ou excreção urinária tanto de trimetoprima quanto de sulfametoxazol no 7° dia de

tratamento. As concentrações séricas de azitromicina foram similares àquelas observadas em outros

estudos. Nenhum ajuste de dose é necessário.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 ºC e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o e sua embalagem original.

Aspecto físico

Comprimido revestido oblongo, de cor branca, isento de material estranho.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Azitromed®

pode ser administrado com ou sem alimentos (vide item 3. Características Farmacológicas).

Cada comprimido revestido de Azitromed®

500 mg contém 524,10 mg de azitromicina di-hidratada,

equivalente a 500 mg de azitromicina base.

deve ser administrado em dose única diária. A posologia de acordo com a infecção está

descrita abaixo e pode ser administrado com ou sem alimentos.

Uso em Adultos

Para o tratamento de doenças sexualmente transmissíveis causadas por Chlamydia trachomatis,

Haemophilus ducreyi ou Neisseria gonorrhoeae suscetível, a dose é de 1000 mg em dose oral única.

Para todas as outras indicações nas quais é utilizada a formulação oral, uma dose total de 1500 mg deve

ser administrada em doses diárias de 500 mg, durante 3 dias. Como alternativa, a mesma dose total pode

ser administrada durante 5 dias, em dose única de 500 mg no primeiro dia e 250 mg, 1 vez ao dia, do

segundo ao quinto dia.

Uso em Crianças

A dose máxima total recomendada para qualquer tratamento em crianças é de 1500 mg.

Em geral, a dose total em crianças é de 30 mg/kg. No tratamento para faringite estreptocócica pediátrica

deveria ser administrada sob diferentes esquemas posológicos (vide a seguir).

A dose total de 30 mg/kg deve ser administrada em dose única diária de 10 mg/kg, durante 3 dias, ou a

mesma dose total pode ser administrada durante 5 dias, em dose única de 10 mg/kg no primeiro dia e 5

mg/kg, 1 vez ao dia, do segundo ao quinto dia.

Uma alternativa para o tratamento de crianças com otite média aguda é dose única de 30 mg/kg.

Para o tratamento da faringite estreptocócica em crianças, foi demonstrada a eficácia da azitromicina

administrada em dose única diária de 10 mg/kg ou 20 mg/kg por 3 dias; entretanto não se deve exceder a

dose diária de 500 mg. Em estudos clínicos comparativos, utilizando esses dois regimes de doses, foi

observada uma eficácia clínica similar. Porém, a erradicação bacteriológica foi maior e mais evidente

com a dose de 20 mg/kg/dia. Entretanto, a penicilina é geralmente o fármaco escolhido para o tratamento

da faringite causada pelo Streptococcus pyogenes, incluindo a profilaxia da febre reumática.

comprimidos revestidos deve ser administrado somente em crianças pesando mais que 45 kg.

Uso em Pacientes Idosos

A mesma dose utilizada em pacientes adultos pode ser utilizada em pacientes idosos. Pacientes idosos

podem ser mais susceptíveis ao desenvolvimento de arritmias Torsades de Pointes do que pacientes mais

jovens (vide item 5. Advertências e Precauções).

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração

glomerular 10 – 80 mL/min). No caso de insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10

mL/min) Azitromed®

deve ser administrado com cautela (vide item 5. Advertências e Precauções e item

3. Características Farmacológicas).

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

As mesmas doses que são administradas a pacientes com a função hepática normal podem ser utilizadas

em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (vide item 5. Advertências e Precauções).

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça de administrar Azitromed®

no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que

lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a

dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para

compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Azitromed®

é bem tolerado, apresentando baixa incidência de efeitos colaterais.

Em estudos clínicos foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:

Sanguíneo e Linfático: episódios transitórios de uma leve redução na contagem de neutrófilos foram

ocasionalmente observados nos estudos clínicos.

Ouvido e Labirinto: disfunções auditivas, incluindo perda de audição, surdez e/ou tinido, foram

relatados por pacientes recebendo azitromicina. Muitos desses eventos foram associados ao uso

prolongado de altas doses em estudos clínicos. Nos casos em que informações de acompanhamento

estavam disponíveis, foi observado que a maioria desses eventos foi reversível.

Gastrintestinal: náusea, vômito, diarreia, fezes amolecidas, desconforto abdominal (dor/cólica) e

flatulência.

Hepatobiliar: disfunção hepática.

Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo rash e angioedema.

Em experiência pós-comercialização, foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:

Infecções e Infestações: monilíase e vaginite.

Sanguíneo e Linfático: trombocitopenia.

Sistema Imunológico: anafilaxia (raramente fatal) (vide item 5. Advertências e Precauções).

Metabolismo e Nutrição: anorexia.

Psiquiátrico: reação agressiva, nervosismo, agitação e ansiedade.

Sistema Nervoso: tontura, convulsões, cefaleia, hiperatividade, hipoestesia, parestesia, sonolência e

desmaio.

Casos raros de distúrbio de paladar/ olfato e/ou perda foram relatados.

Ouvido e Labirinto: surdez, zumbido, alterações na audição, vertigem.

Cardíaco: palpitações e arritmias incluindo taquicardia ventricular foram relatados. Há relatos raros de

prolongamento QT e Torsades de Pointes. (vide item 5. Advertências e Precauções).

Vascular: hipotensão.

Gastrintestinal: vômito/diarreia (raramente resultando em desidratação), dispepsia, constipação, colite

pseudomembranosa, pancreatite e raros relatos de descoloração da língua.

Hepatobiliar: hepatite e icterícia colestática foram relatadas, assim como casos raros de necrose hepática

e insuficiência hepática, a qual resultou em morte (vide item 5. Advertências e Precauções).

Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo prurido, rash, fotossensibilidade, edema, urticária

e angioedema. Foram relatados raros casos de reações dermatológicas graves, incluindo eritema

multiforme, síndrome de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Músculo-Esquelético e Tecido Conjuntivo: artralgia.

Renal e Urinário: nefrite intersticial e disfunção renal aguda.

Geral: foi relatado astenia, cansaço, mal-estar.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a

Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Os eventos adversos observados com doses superiores às recomendadas foram similares aos eventos

observados com as doses recomendadas. Na ocorrência de superdose, são indicadas medidas gerais de

suporte e sintomáticas, conforme a necessidade.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III - DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA

RECEITA

MS nº 1.0917.0056

Farm. Resp.: Dr. Jadir Vieira Junior CRF-MG 10.681

Registrado por:

MEDQUÍMICA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA S.A.

Rua Otacílio Esteves da Silva, 40 - Granjas Betânia

CEP 36.047-400 - Juiz de Fora - MG

CNPJ 17.875.154/0001-20 - Indústria Brasileira

Fabricado por:

MEDQUIMICA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA S.A.

Rua Fernando Lamarca, 255 – Distrito Industrial

CEP: 36.092-030 – Juiz de Fora – MG

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SAC: 0800 032 4087

www.medquimica.com

sac@medquimica.com

Histórico de alteração para a bula

Número do expediente Nome do assunto Data da

notificação/petição

Data de aprovação

da petição

Itens alterados

0761089/13-1 (10457)

Medicamento

Similar - Inclusão

Inicial de Texto de

Bula – RDC 60/12

10/09/2013 10/09/2013 Atualização de texto

conforme bula

padrão.

Submissão eletrônica apenas

para

disponibilização do texto de

bula no

Bulário eletrônico da

ANVISA.

0944141/13-7 (10450)

Similar -

Notificação de

Alteração de Texto

de Bula– RDC

60/12

08/11/2013 08/11/2013 II - INFORMAÇÕES AO

PACIENTE:

PARA QUE ESTE

MEDICAMENTO É

INDICADO?

0942264/14-1 (10450)

alteração de texto

de bula - RDC

20/10/2014 20/10/2014 II - INFORMAÇÕES AO

O que devo saber antes de

usar este medicamento?

Como devo usar este

medicamento?

Dizeres legais

II - INFORMAÇÕES AO

PROFISSIONAL DE

SAÚDE:

Advertências e precauções

Posologia e modo de usar

0157480/15-9 (10756) –

SIMILAR –

Alteração de texto

de bula para

adequação à

intercambialidade.

20/02/2015 20/02/2015 I- IDENTIFICAÇÃO DO

MEDICAMENTO

Versão Atual (10450)