Bula do Azitromicina para o Profissional

azitromicina

Comprimido revestido 500mg

MODELO DE BULA COM INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS

PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÕES

Embalagens contendo 2, 3, 5, 10, 15 e 20 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 45KG

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

azitromicina di-hidratada (equivalente a 500mg de azitromicina)...........................524,045mg

Excipiente q.s.p....................................................................................................1 comprimido

Excipientes: amido, fosfato de cálcio dibásico anidro, croscarmelose sódica, estearato de

magnésio, hipromelose/macrogol, dióxido de titânio, álcool etílico e água de osmose

reversa.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Azitromicina di-hidratada comprimido revestido é indicada em infecções causadas por

organismos susceptíveis, em infecções do trato respiratório inferior incluindo bronquite e

pneumonia, em infecções da pele e tecidos moles, em otite média aguda e infecções do trato

respiratório superior incluindo sinusite e faringite/tonsilite. (Penicilina é o fármaco de

escolha usual no tratamento de faringite devido a Streptococcus pyogenes, incluindo a

profilaxia da febre reumática. A azitromicina geralmente é efetiva na erradicação do

estreptococo da orofaringe; porém dados que estabelecem a eficácia da azitromicina e a

subsequente prevenção da febre reumática não estão disponíveis no momento).

Nas doenças sexualmente transmissíveis no homem e na mulher, azitromicina é indicada no

tratamento de infecções genitais não complicadas devido à Chlamydia trachomatis. É

também indicado no tratamento de cancro devido a Haemophilus ducreyi, e em infecções

genitais não complicadas devido a Neisseria gonorrhoeae sem resistência múltipla.

Infecções concomitantes com Treponema pallidum devem ser excluídas.

Uso Pediátrico

Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30mg/kg administrada por 5 dias

Em um estudo controlado, duplo-cego, de otite média aguda realizado nos Estados Unidos, a

azitromicina (10mg/kg no Dia 1, seguido por 5mg/kg nos Dias 2-5) foi comparada a

amoxicilina/clavulanato de potássio (4:1). Entre os 553 pacientes que foram avaliados

quanto à eficácia clínica, a taxa de sucesso clínico no Dia 11 foi de 88% para azitromicina e

de 88% para o agente controle. Entre os 521 pacientes avaliados na visita do Dia 30, a taxa

de sucesso foi de 73% para azitromicina e de 71% para o agente controle.

Na análise de segurança do estudo, a incidência de eventos adversos relacionados ao

tratamento, primariamente gastrintetinais, em todos os pacientes tratados foi de 9% com

azitromicina e 31% com o agente controle. Os efeitos colaterais mais frequentes foram

diarreia (4% azitromicina versus 20% controle), vômito (2% azitromicina versus 7%

controle) e dor abdominal (2% azitromicina versus 5% controle).

Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30mg/kg administrada por 3 dias

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado de otite média aguda em crianças de 6

meses a 12 anos, azitromicina (10mg/kg por dia, durante 3 dias) foi comparada a

amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1) a cada 12 horas, por 10 dias. Cada criança recebeu

medicação e placebo para a comparação.

Entre os 366 pacientes avaliados, a taxa de eficácia clínica, após 12 dias do tratamento, foi

de 83% para azitromicina e 88% para o agente controle. Entre os 362 pacientes avaliados

após 24-28 dias de tratamento, a taxa de sucesso clínico foi de 74% e 69%, respectivamente.

Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30mg/kg administrada em dose única

Crianças de 6 meses a 12 anos foram randomizadas em um estudo duplo-cego e controlado

em nove centros clínicos. Os pacientes receberam azitromicina (30mg/kg, dose única) ou

amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1; a cada 12 horas, por 10 dias). Cada criança

recebeu medicação e placebo para a comparação.

A resposta clínica e a segurança foram avaliadas ao final da terapia e, entre os 321

indivíduos avaliados ao fim do tratamento, a taxa de sucesso clínico foi de 87% para

azitromicina e 88% para o controle.

Faringite/Tonsilite

Em três estudos controlados, duplo-cegos, conduzidos nos Estados Unidos, a azitromicina

(12mg/kg, 1 vez ao dia, por 5 dias) foi comparada à penicilina V (250mg, 3 vezes ao dia, por

10 dias) no tratamento de faringite associada ao Grupo A streptococci beta-hemolitico

(GABHS – estreptococos beta-hemolíticos do grupo A – ou S. pyogenes). A azitromicina foi

estatisticamente superior à penicilina nos parâmetros clínico e microbiológico no Dia 14 e

Dia 30, com o seguinte sucesso clínico e taxas de eficácia bacteriológica:

Resultados de Eficácia

Dia 14 Dia 30

Erradicação bacteriológica:

azitromicina 323/340 (95%) 255/330 (77%)

penicilina V 242/332 (73%) 206/325 (63%)

Sucesso clínico

azitromicina 336/343 (98%) 310/330 (94%)

penicilina V 284/338 (84%) 241/325 (74%)

Aproximadamente 1% de S. pyogenes azitromicina-susceptíveis isolados foram resistentes à

azitromicina no tratamento seguinte.

A incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento, principalmente

gastrintestinais, em todos os pacientes tratados foi de 18% com azitromicina e 13% com

penicilina. Os efeitos colaterais mais comuns foram diarreia e fezes amolecidas (6%

azitromicina versus 2% penicilina), vômito (6% azitromicina versus 4% penicilina) e dor

abdominal (3% azitromicina versus 1% penicilina).

Uso Adulto

Exacerbação bacterial aguda de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)

Em um estudo controlado, randomizado, duplo-cego de exacerbação bacteriana aguda de

bronquite crônica, azitromicina (500mg, 1 vez ao dia, por 3 dias) foi comparada à

claritromicina (500mg, 2 vezes ao dia, por 10 dias). O principal endpoint deste estudo foi a

taxa de cura clínica do Dia 21-24. Entre os 304 pacientes analisados na Intenção de Tratar

Modificada (In The Modified Intent To Treat Analysis) nas visitas do Dia 21-24, a taxa de

cura clínica para 3 dias de azitromicina foi 85% (125/147) comparado a 82% (129/157) para

10 dias de claritromicina.

Os seguintes dados foram as taxas de cura clínica nas visitas dos Dias 21-24 dos pacientes

avaliados bacteriologicamente por patógeno:

Patógeno azitromicina claritromicina

(3 dias) (10 dias)

S. pneumoniae 29/32 (91%) 21/27 (78%)

H. influenzae 12/14 (86%) 14/16 (88%)

M. catarrhalis 11/12 (92%) 12/15 (80%)

Referências Bibliográficas

Dunne MW, Latiolais T, Lewis B, Pistorius B, Bottenfield G, Moore WH, Garret A, Stewart

TD, Aoki J, Spiegel C, Boettger D, Shemer A. Randomized, double-blind study of the

clinical efficacy of 3 days of azithromycin compared with co-amoxiclav for the treatment of

acute otitis media. J.Antimicrob Chemother. 2003 Sep; 52(3):469-72. Epub 2003 Jul 29;

Swanson RN, Lainez-Ventosilla A, De Salvo MC, Dunne MW, Amsden GW. Once-daily

azithromycin for 3 days compared with clarithromycin for 10 days for acute exacerbation of

chronic bronchitis:a multicenter, Double-blind, randomized study. Treat Respir Med.

2005;4(1):31-9.

Propriedades Farmacodinâmicas

A azitromicina é o primeiro antibiótico da subclasse dos macrolídeos, conhecida como

azalídeos, e é quimicamente diferente da eritromicina. É obtida através da inserção de um

átomo de nitrogênio no anel lactônico da eritromicina A.

A azitromicina liga-se ao 23S rRNA da subunidade ribossômica 50S. Desta forma, bloqueia

a síntese proteica pela inibição do passo de transpeptidação/translocação da síntese proteica

e pela inibição da montagem da subunidade ribossômica 50S.

Eletrofisiologia cardíaca:

O prolongamento do intervalo QTc foi estudado em um ensaio paralelo, controlado por

placebo e randomizado em 116 indivíduos saudáveis, que receberam cloroquina (1000 mg)

isoladamente ou em combinação com azitromicina (500mg, 1000 mg e 1500 mg uma vez ao

dia). A coadministração da azitromicina aumentou o intervalo QTc de maneira dependente

da dose e da concentração. Em comparação à cloroquina isoladamente, as médias máximas

(95% de limite superior de confiança) do aumento de QTcF foram 5 (10) ms, 7 (12) e 9 (14)

ms com coadministração de azitromicina 500 mg, 1000 mg e 1500 mg, respectivamente.

Mecanismo de resistência:

Os dois mecanismos de resistência aos macrolídeos encontrados mais frequentemente,

incluindo a azitromicina, são modificação de alvo (na maioria das vezes por metilação do

23S rRNA) e de efluxo ativo. A ocorrência destes mecanismos de resistência varia de

espécie para espécie e, dentro de uma espécie, a frequência de resistência varia conforme a

localização geográfica.

A modificação ribossômica mais importante que determina a ligação reduzida dos

macrolídeos é pós-transcricional (N6)-dimetilação de adenina no nucleotídeo A2058

(sistema de numeração E. coli) do 23S rRNA pelas metilases codificadas pelos genes erm

(eritromicina ribossomo metilase). Frequentemente, as modificações ribossômicas

determinam a resistência cruzada (fenótipo MLSB

) para outras classes de antibióticos, cujos

locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a

clindamicina), e as estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente

quinupristina de quinupristina/dalfopristina). Diversos genes erm estão presentes em

diferentes espécies bacterianas, em particular, nos estreptococos e estafilococos. A

susceptibilidade aos macrolídeos também pode ser afetada por alterações mutacionais

encontradas menos frequentemente nos nucleotídeos A2058 e A2059, e em algumas outras

posições de 23S rRNA, ou nas grandes subunidades ribossômicas das proteínas L4 e L22.

As bombas de efluxo ocorrem em diversas espécies, incluindo as bactérias Gram-negativas,

tais como Haemophilus influenzae (onde podem determinar MICs intrinsecamente mais

elevadas) e os estafilococos. Nos estreptococos e enterococos, uma bomba de efluxo que

reconhece membros 14 - e 15- macrolídeos (que incluem, respectivamente, a eritromicina e

azitromicina) é codificada por genes mef(A).

Metodologia para a determinação da susceptibilidade in vitro de bactérias à

azitromicina

Os testes de susceptibilidade devem ser realizados utilizando métodos laboratoriais

padronizados, tais como aqueles descritos pelo Clinical and Laboratory Standards Institute

(CLSI). Estes incluem os métodos de diluição (determinação MIC) e métodos de

susceptibilidade de disco. Ambos, o CLSI e o Comitê Europeu para Testes de

Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) fornecem critérios interpretativos para estes

métodos.

Com base numa série de estudos, recomenda-se que a atividade in vitro da azitromicina seja

testada no ar ambiente, para garantir um pH fisiológico do meio de crescimento. As tensões

elevadas de CO2, muitas vezes usadas para estreptococos e anaeróbios, e, ocasionalmente,

para outras espécies, resultam em uma redução do pH do meio. Isto tem um efeito adverso

maior sobre a potência aparente da azitromicina do que sobre a de outros macrolídeos.

Os valores limite de susceptibilidade CLSI, com base na microdiluição em caldo ou testes

de diluição em Agar, com incubação no ar ambiente, se encontram na tabela abaixo.

Critérios interpretativos CLSI de susceptibilidade de diluição

Microdiluição em caldo MIC (mg/L)

Organismo Susceptível Intermediário Resistente

Espécies Haemophilus ≤4 - -b

Moraxella catarrhalis ≤0,25 - -

Neisseria meningitidis ≤2 - -b

Staphylococcus aureus ≤2 4 ≥8

Estreptococosa

≤0,5 1 ≥2

a

Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos β-hemolíticos e estreptococos viridans.

b

A ausência atual de dados sobre cepas resistentes impede a definição de qualquer categoria

diferente dos susceptíveis. Se as cepas alcançam resultados MIC diferentes de susceptível,

devem ser enviadas a um laboratório de referência para testes adicionais.

Incubação no ar ambiente.

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = Concentração inibitória

mínima.

Fonte: CLSI, 2012; CLSI, 2010

A susceptibilidade também pode ser determinada pelo método de difusão em disco, medindo

os diâmetros da zona de inibição após incubação no ar ambiente. Os discos de

susceptibilidade contêm 15µg de azitromicina. Os critérios de interpretação para as zonas de

inibição, estabelecidos pelo CLSI com base em sua correlação com as categorias de

susceptibilidade MIC, estão listados na tabela abaixo.

Critérios de interpretação CLSI da zona do disco

Diâmetro da zona de inibição do disco (mm)

Espécies Haemophilus ≥12 - -

Moraxella catarrhalis ≥26 - -

Neisseria meningitidis ≥20 - -

Staphylococcus aureus ≥18 14-17 ≤13

≥18 14-17 ≤13

Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos β-hemolítico e estreptococos viridans.

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = concentração inibitória mínima;

mm = milímetros.

Fonte: CLSI, 2012, CLSI, 2010

A validade de ambos os métodos de teste de diluição e difusão de disco deve ser verificada

usando cepas de controle de qualidade (CQ), como indicado pelo CLSI. Os limites

aceitáveis para o teste de azitromicina contra esses organismos estão listados na tabela

abaixo.

Faixas de controle de qualidade para os testes de susceptibilidade da azitromicina

(CLSI)

Microdiluição em caldo MIC

Organismo Faixa de controle de qualidade (azitromicina

mg/L)

Haemophilus influenzae ATCC 49247 1-4

Staphylococcus aureus ATCC 29213 0,5-2

Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 0,06-0,25

Diâmetro da zona de inibição do disco (disco de 15 µg)

Organismo Faixa de controle de qualidade (mm)

Haemophilus influenzae ATCC 49247 13-21

Staphylococcus aureus ATCC 25923 21-26

Streptococcus pneumoniae ATCC 19-25

mínima;

Fonte: CLSI, 2012

O Comitê Europeu em Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) também tem

valores limite de susceptibilidade estabelecidos para azitromicina, com base na

determinação do MIC. Os critérios de susceptibilidade EUCAST estão listados na tabela

Valores limite de susceptibilidade EUCAST para a azitromicina

MIC (mg/L)

Organismo Susceptível Resistente

Espécies de Staphylococcus ≤1 >2

Streptococcus pneumoniae ≤0,25 >0,5

Estreptococos β-hemolíticoa

≤0,25 >0,5

Haemophilus influenzae ≤0,12 >4

Moraxella catarrhalis ≤0,25 >0,5

Neisseria gonorrhoeae ≤0,25 >0,5

Inclui os Grupos A, B, C, G.

EUCAST = Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana; MIC =

Concentração inibitória mínima.

Fonte: site EUCAST.

EUCAST Clínica Breakpoint Tabela v 2.0, válido 2012-01 -

01www.eucast.org/.../EUCAST.../Breakpoint_table_v_2.0_120221.pdf

Espectro antibacteriano:

A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente e com tempo para

espécies selecionadas e informações locais sobre a resistência são desejáveis,

particularmente no tratamento de infecções graves. Se necessário, o especialista deve ser

avisado quando a prevalência local de resistência é tão grande que a utilidade do agente em

pelo menos alguns tipos de infecções é questionável.

A azitromicina demonstra resistência cruzada com isolados Gram-positivos resistentes à

eritromicina. Como anteriormente discutido, algumas modificações ribossômicas

determinam a resistência cruzada com outras classes de antibióticos cujos locais de ligação

ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (Incluindo a clindamicina), e

estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina

/ dalfopristina). Foi observada a diminuição da susceptibilidade do macrolídeo ao longo do

tempo, em particular para Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, e também

foi observado em estreptococos viridans e em Streptococcus agalactiae.

Os organismos que comumente são sensíveis à azitromicina incluem:

Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas (isolados sensíveis à eritromicina): S.

aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae* e Streptococcus pyogenes*, outros

estreptococos β -hemolíticos (Grupos C, F, G), e estreptococos do grupo viridans. Isolados

resistentes aos macrolídeos são encontrados com relativa frequência entre as bactérias

aeróbicas e facultativas Gram-positivas, em particular entre S. aureus resistente à meticilina

(MRSA) e S. pneumoniae resistente à penicilina (PRSP).

Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-negativas: Bordetella pertussis, Campylobacter

jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*

Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. As

Pseudomonas spp. e a maioria das Enterobacteriaceae são inerentemente resistentes à

azitromicina, embora a azitromicina tenha sido utilizada para tratar infecções por Salmonella

enterica.

Anaeróbios: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.

Outras espécies bacterianas: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila

pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum e Ureaplasma urealyticum.

Patógenos oportunistas associados com infecção pelo HIV: MAC*, e os microrganismos

eucarióticos Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.

* A eficácia da azitromicina contra as espécies indicadas tem sido demonstrada em estudos

clínicos.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral em humanos, a azitromicina é amplamente distribuída pelo corpo;

a biodisponibilidade é de aproximadamente 37%. A azitromicina administrada sob a forma

de cápsulas após uma refeição substanciosa tem a biodisponibilidade reduzida no mínimo

em 50%. O tempo necessário para alcançar os picos de concentração plasmática é de 2 a 3

horas.

Distribuição

Em estudos animais foram observadas altas concentrações de azitromicina nos fagócitos.

Em modelos experimentais, maiores concentrações de azitromicina são liberadas durante a

fagocitose ativa do que pelos fagócitos não estimulados. Em modelos animais, isto resulta

em altas concentrações de azitromicina sendo liberadas para os locais de infecção.

Os estudos de farmacocinética em humanos demonstraram níveis acentuadamente maiores

de azitromicina nos tecidos do que no plasma (até 50 vezes a concentração máxima

observada no plasma), indicando que o fármaco se liga fortemente aos tecidos. A

concentração nos tecidos-alvo, assim como pulmões, amígdalas e próstata, excede a CIM90

para a maioria dos patógenos após dose única de 500mg.

Após administração oral de doses diárias de 600mg de azitromicina a concentração

plasmática média (Cmáx) foi de 0,33µg/mL e 0,55µg/mL nos dias 1 e 22, respectivamente.

O pico médio de concentração observado em leucócitos, no maior local de disseminação da

Mycobacterium avium-intracellulare, foi de 252µg/mL (± 49%) e acima de 146µg/mL (±

33%) em 24 horas no estado de equilíbrio.

Eliminação

A meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a meia-vida de depleção tecidual

de 2 a 4 dias. Aproximadamente 12% da dose administrada intravenosamente é excretada na

urina em até 3 dias como fármaco inalterado, sendo a maior parte nas primeiras 24 horas. A

excreção biliar constitui a principal via de eliminação da azitromicina como fármaco

inalterado após a administração oral. Concentrações muito altas de azitromicina inalterada

foram encontradas na bile de seres humanos, juntamente com 10 metabólitos formados por

N- e O-desmetilação, por hidroxilação dos anéis de desosamina e aglicona e pela clivagem

do conjugado de cladinose. A comparação das análises cromatográficas (HPLC) e

microbiológicas nos tecidos sugere que os metabólitos não participam da atividade

microbiológica da azitromicina.

Farmacocinética em Pacientes do Grupo de Risco

Idosos

Em voluntários idosos (> 65 anos) foi observado um leve aumento nos valores da área sob a

curva (AUC) após um regime de 5 dias quando comparado ao de voluntários jovens (< 40

anos), mas este aumento não foi considerado clinicamente significativo, sendo que neste

caso o ajuste de dose não é recomendado.

Insuficiência Renal

A farmacocinética da azitromicina em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada

(taxa de filtração glomerular 10-80mL/min) não foi afetada quando administrada em dose

única de 1g de azitromicina de liberação imediata. Diferenças estatisticamente significativas

na AUC0-120 (8,8µg.h/mL vs 11,7µg.h/mL), Cmáx (1,0µg/mL vs 1,6µg/mL) e clearance

renal (2,3mL/min/kg vs 0,2mL/min/kg) foram observadas entre o grupo com insuficiência

renal grave (taxa de filtração glomerular < 10mL/min) e o grupo com função renal normal.

Insuficiência Hepática

Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A) a moderado (classe B), não

há evidência de uma alteração acentuada na farmacocinética sérica da azitromicina quando

comparada a pacientes com a função hepática normal. Nestes pacientes o clearance de

azitromicina na urina parece estar aumentado, possivelmente para compensar o clearance

hepático reduzido.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Foi observada fosfolipidose (acúmulo intracelular de fosfolípides) em vários tecidos (por ex.

olhos, gânglios da raiz dorsal, fígado, bexiga, rins, baço e/ou pâncreas) de ratos,

camundongos e cachorros após doses múltiplas de azitromicina. A fosfolipidose foi

observada em um grau similar nos tecidos de ratos e cachorros neonatos. Foi demonstrado

que o efeito é reversível após descontinuação do tratamento com azitromicina. A

significância da descoberta para animais e para humanos não é conhecida.

Este medicamento é contraindicado a indivíduos com hipersensibilidade à azitromicina,

eritromicina, a qualquer antibiótico macrolídeo, cetolídeo ou a qualquer componente da

fórmula.

Geral

Hipersensibilidade

Assim como ocorre com a eritromicina e outros macrolídeos, foram relatadas reações

alérgicas graves, incluindo angioedema e anafilaxia (raramente fatal), e reações

dermatológicas, incluindo a Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica

(raramente fatal). Algumas destas reações observadas com o uso da azitromicina resultaram

em sintomas recorrentes e necessitaram de um período maior de observação e tratamento. Se

ocorrer alguma reação alérgica, o uso do medicamento deve ser descontinuado e deve ser

administrado tratamento adequado. Os médicos devem estar cientes que os sintomas

alérgicos podem reaparecer quando o tratamento sintomático é descontinuado.

Hepatoxicidade

Uma vez que a principal via de eliminação da azitromicina é o fígado, a azitromicina deve

ser utilizada com cautela em pacientes com disfunção hepática significativa. Foram relatadas

alteração da função hepática, hepatite, icterícia colestática, necrose hepática e insuficiência

hepática, algumas das quais resultaram em morte. Azitromicina deve ser descontinuada

imediatamente se ocorrerem sinais e sintomas de hepatite.

Derivados de ergotamina

Em pacientes recebendo derivados do ergô, o ergotismo tem sido acelerado pela

coadministração de alguns antibióticos macrolídeos. Não há dados a respeito da

possibilidade de interação entre ergô e azitromicina. Entretanto, devido a possibilidade

teórica de ergotismo, azitromicina e derivados do ergô não devem ser coadministrados.

Superinfecção

Assim como com qualquer preparação de antibiótico, é recomendável a constante

observação dos sinais de crescimento de organismos não susceptíveis, incluindo fungos.

Diarreia associada a Clostridium Difficile

Foi relatada diarreia associada a Clostridium difficile com a maioria dos agentes

antibacterianos, incluindo azitromicina, que pode variar de diarreia leve a colite fatal. O

tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon permitindo o

crescimento de C difficile.

A C. difficile produz toxinas A e B que contribuem para o desenvolvimento de diarreia

associada. Hipertoxinas produzidas por cepas de C. difficile causaram aumento da

morbidade e mortalidade, uma vez que estas infecções podem ser refratárias a tratamento

antimicrobiano e podem necessitar de colectomia. A diarreia associada a C. difficile deve ser

considerada em todos os pacientes que apresentam diarreia seguida do uso de antibióticos.

Houve relatos de diarreia associada a C. difficile até 2 meses após a administração de

agentes antibacterianos. Nestes casos é necessário cuidado médico.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular <10mL/min) foi

observado um aumento de 33% na exposição sistêmica à azitromicina (vide item 3.

Características Farmacológicas).

Prolongamento do Intervalo QT

Repolarização cardíaca e intervalo QT prolongados, risco de desenvolvimento de arritmia

cardíaca e Torsades de Pointes foram observados nos tratamentos com macrolídeos

incluindo azitromicina, (vide item 9. Reações Adversas). O médico deverá considerar o

risco de prolongamento do intervalo QT, que pode ser fatal, ao pesar os riscos e benefícios

de azitromicina para grupos de risco, incluindo:

-Pacientes com prolongamento do intervalo QT documentado ou congênito;

-Pacientes atualmente recebendo tratamento com outros medicamentos que prolongam o

intervalo QT, tais como antiarrítmicos das classes IA e III, agentes antipsicóticos,

antidepressivos e fluoroquinolonas;

-Pacientes com distúrbios eletrolíticos, principalmente em casos de hipocalemia e

hipomagnesemia;

-Pacientes com bradicardia, arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca clinicamente

relevante;

-Pacientes idosos: pacientes idosos podem ser mais susceptíveis aos efeitos droga-

associados no intervalo QT.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Não há evidências de que azitromicina possa afetar a habilidade do paciente de dirigir ou

operar máquinas.

Uso Durante a Gravidez e Lactação

Gravidez: Estudos reprodutivos em animais foram realizados com doses até a concentração

moderadamente tóxica para a mãe. Nestes estudos não foram encontradas evidências de

danos ao feto devido à azitromicina. No entanto, não existem estudos adequados e bem

controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução em animais não podem

sempre prever a resposta humana, azitromicina só deve ser usada durante a gravidez se

houver clara necessidade.

Lactação: Foi relatado que a azitromicina pode ser secretada no leite materno, mas não

existem estudos clínicos adequados e bem controlados em mulheres que estão amamentando

que caracterizam a farmacocinética da excreção da azitromicina no leite materno.

Fertilidade

Em estudos de fertilidade realizados em ratos, foi observada uma redução das taxas de

gravidez após a administração de azitromicina. A relevância desta descoberta para os seres

humanos é desconhecida.

Este medicamento é classificado na categoria B de risco na gravidez. Portanto, este

medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou

do cirurgião-dentista.

Uso em Idosos: vide item 8. Posologia e Modo de Usar.

Uso em Crianças: vide item 8. Posologia e Modo de Usar.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal: vide item 8. Posologia e Modo de Usar.

antiácidos: um estudo de farmacocinética avaliou os efeitos da administração simultânea de

antiácidos e azitromicina, não sendo observado qualquer efeito na biodisponibilidade total;

embora o pico de concentração plasmática fosse reduzido em aproximadamente 24%. Em

pacientes que estejam recebendo azitromicina e antiácidos, os mesmos não devem ser

administrados simultaneamente.

cetirizina: em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina em um regime de 5

dias com 20mg de cetirizina no estado de equilíbrio não resultou em interação

farmacocinética nem em alterações significativas no intervalo QT.

didanosina (dideoxinosina): a coadministração de 1200mg/dia de azitromicina com

400mg/dia de didanosina em 6 indivíduos HIV-positivos parece não ter afetado a

farmacocinética do estado de equilíbrio da didanosina, quando esta foi comparada ao

placebo.

digoxina: Tem sido relatado que a administração concomitante de antibióticos macrolídeos

incluindo azitromicina com substratos de P-glicoproteína, tais como digoxina, resultam em

um aumento dos níveis séricos do substrato P-glicoproteina. Portanto, se a azitromicina e

substratos P-gp, como digoxina, são administrados concomitantemente, deve ser

considerada a possibilidade de elevadas concentrações de digoxina no soro. É necessária a

monitoração clínica dos níveis de digoxina no soro durante o tratamento com azitromicina e

após a sua descontinuação.

ergô: existe uma possibilidade teórica de iteração entre azitromicina e derivados de ergo

(vide item 5. Advertências e Precauções).

zidovudina: doses únicas de 1000mg e doses múltiplas de 1200mg ou 600mg de

azitromicina tiveram um pequeno efeito na farmacocinética plasmática ou na excreção

urinária da zidovudina ou de seu metabólito glicuronídeo. Entretanto, a administração de

azitromicina aumentou as concentrações do metabólito clinicamente ativo, a zidovudina

fosforilada, nas células mononucleares do sangue periférico. O significado clínico deste

resultado ainda não foi elucidado, porém pode beneficiar os pacientes.

A azitromicina não interage significativamente com o sistema do citocromo P450 hepático.

Acredita-se que não há participação da azitromicina nas interações farmacocinéticas

medicamentosas como observado com a eritromicina e outros macrolídeos. A indução ou

inativação do citocromo P450 hepático via complexo citocromo-metabólito não ocorre com

a azitromicina.

Foram conduzidos estudos farmacocinéticos entre a azitromicina e os seguintes fármacos

conhecidos por participarem significativamente no metabolismo mediado pelo citocromo

P450:

atorvastatina: a coadministração de atorvastatina (10mg diários) e azitromicina (500mg

diários) não alterou as concentrações plasmáticas da atorvastatina (baseado em testes de

inibição de HMG-CoA redutase). No entanto, em experiência pós-comercialização tem sido

relatados casos de rabdomiólise em pacientes recebendo azitromicina com estatinas.

carbamazepina: em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, não

foram observados efeitos significativos nos níveis plasmáticos da carbamazepina ou de seus

metabólitos ativos em pacientes que receberam azitromicina concomitantemente.

cimetidina: foi realizado um estudo de farmacocinética para avaliar os efeitos de dose única

de cimetidina administrada duas horas antes da azitromicina. Neste estudo não foram

observadas quaisquer alterações na farmacocinética da azitromicina.

anticoagulantes orais do tipo cumarínicos: em um estudo de interação farmacocinética, a

azitromicina não alterou o efeito anticoagulante de uma dose única de 15 mg de varfarina,

quando administrada a voluntários sadios. No período pós-comercialização foram recebidos

relatos de potencialização da anticoagulação, subsequente à coadministração de azitromicina

e anticoagulantes orais do tipo cumarínicos. Embora uma relação causal não tenha sido

estabelecida, deve-se levar em consideração a frequência com que é realizada a monitoração

do tempo de protrombina quando a azitromicina é utilizada em pacientes recebendo

anticoagulantes orais do tipo cumarínicos.

ciclosporina: em um estudo de farmacocinética com voluntários sadios que receberam

doses orais de 500mg/dia de azitromicina, por 3 dias e, então dose única oral de 10mg/kg de

ciclosporina, a Cmáx resultante de ciclosporina e a AUC0-5 foram considerados

significativamente elevados. Consequentemente, deve-se ter cuidado antes de considerar o

uso concomitante destes fármacos. Se for necessária a coadministração, os níveis de

ciclosporina devem ser monitorados e a dose deve ser ajustada adequadamente.

efavirenz: a coadministração de uma dose única de 600mg de azitromicina e 400mg diários

de efavirenz durante 7 dias não resultou em interações farmacocinéticas clinicamente

significativas. Nenhum ajuste de dose é necessário quando a azitromicina for coadministrada

com efavirenz.

fluconazol: a coadministração de uma dose única de 1200mg de azitromicina não alterou a

farmacocinética de uma dose única de 800mg de fluconazol. A exposição total e a meia-vida

da azitromicina não foram alteradas pela coadministração de fluconazol, porém foi

observada uma diminuição clinicamente insignificante na Cmáx (18%) da azitromicina.

Nenhum ajuste de dose é necessário quando estes fármacos forem coadministrados.

indinavir: a coadministração de uma dose única de 1200mg de azitromicina não produziu

efeito clinicamente significativo na farmacocinética do indinavir quando administrado em

doses de 800mg, 3 vezes ao dia, durante 5 dias. Nenhum ajuste de dose é necessário quando

a azitromicina for coadministrada com indinavir.

metilprednisolona: em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, a

azitromicina não produziu efeito significativo na farmacocinética da metilprednisolona.

midazolam: em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500mg/dia por 3 dias

não causou alterações clinicamente significativas na farmacocinética e na farmacodinâmica

de uma dose única de 15mg de midazolam.

nelfinavir: a coadministração de azitromicina (1200mg) e nelfinavir no estado de equilíbrio

(750mg, a cada 8 horas) resultou num aumento da concentração de azitromicina. Nenhum

evento adverso clinicamente significativo foi observado e nenhum ajuste de dose é

necessário.

rifabutina: a coadministração da azitromicina com a rifabutina não afetou as concentrações

séricas dos fármacos.

Foi observada neutropenia em indivíduos tratados com azitromicina e rifabutina

concomitantemente. Embora a neutropenia tenha sido relacionada ao uso da rifabutina, uma

relação causal não foi estabelecida para o uso da combinação da rifabutina com a

azitromicina (vide item 9. Reações Adversas).

sildenafila: em voluntários masculinos normais e sadios não houve evidência de efeito da

azitromicina (500mg diários por 3 dias) na AUC e na Cmáx da sildenafila ou do seu principal

metabólito circulante.

terfenadina: estudos farmacocinéticos não demonstraram evidência de interação entre a

azitromicina e a terfenadina. Foram relatados raros casos em que a possibilidade dessa

interação não poderia ser totalmente excluída; contudo, não existem evidências consistentes

de que tal interação tenha ocorrido.

teofilina: não há evidência de interação farmacocinética clinicamente significativa quando a

azitromicina e a teofilina são coadministradas em voluntários sadios.

triazolam: em 14 voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500mg no dia 1 e

250mg no dia 2 com 0,125mg de triazolam no dia 2, não produziu efeito significativo em

qualquer variável farmacocinética do triazolam comparada ao triazolam e placebo.

trimetoprima/sulfametoxazol: a coadministração de trimetoprima e sulfametoxazol

(160mg/800mg) durante 7 dias com 1200mg de azitromicina não produziu efeito

significante nos picos de concentrações, na exposição total ou excreção urinária tanto de

trimetoprima quanto de sulfametoxazol no 7° dia de tratamento. As concentrações séricas de

azitromicina foram similares àquelas observadas em outros estudos. Nenhum ajuste de dose

é necessário.

DURANTE O CONSUMO ESTE PRODUTO DEVE SER MANTIDO NO CARTUCHO

DE CARTOLINA, CONSERVADO EM TEMPERATURA AMBIENTE (15 A 30°C).

PROTEGER DA LUZ E UMIDADE.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o e sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas: Comprimido revestido oblongo de cor branca. Os

comprimidos revestidos de azitromicina não apresentam características organolépticas

marcantes que permitam sua diferenciação em relação a outros comprimidos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Azitromicina pode ser administrado com ou sem alimentos (vide item 3. Características

Farmacológicas).

Cada comprimido revestido de 500mg contém 524,045mg de azitromicina di-hidratada,

equivalente a 500mg de azitromicina base.

Este medicamento deve ser administrado em dose única diária. A posologia de acordo com a

infecção está descrita abaixo e pode ser administrado com ou sem alimentos.

Uso em Adultos

Para o tratamento de doenças sexualmente transmissíveis causadas por Chlamydia

trachomatis, Haemophilus ducreyi ou Neisseria gonorrhoeae susceptível, a dose é de

1000mg em dose oral única.

Para todas as outras indicações nas quais é utilizada a formulação oral, uma dose total de

1500mg deve ser administrada em doses diárias de 500mg, durante 3 dias. Como alternativa,

a mesma dose total pode ser administrada durante 5 dias, em dose única de 500mg no

primeiro dia e 250mg, 1 vez ao dia, do segundo ao quinto dia.

Uso em Crianças

A dose máxima total recomendada para qualquer tratamento em crianças é de 1500mg.

Em geral, a dose total em crianças é de 30mg/kg. No tratamento para faringite

estreptocócica pediátrica deveria ser administrada sob diferentes esquemas posológicos

(vide a seguir).

A dose total de 30mg/kg deve ser administrada em dose única diária de 10mg/kg, durante 3

dias, ou a mesma dose total pode ser administrada durante 5 dias, em dose única de 10mg/kg

no primeiro dia e 5mg/kg, 1 vez ao dia, do segundo ao quinto dia.

Uma alternativa para o tratamento de crianças com otite média aguda é dose única de

30mg/kg.

Para o tratamento da faringite estreptocócica em crianças, foi demonstrada a eficácia da

azitromicina administrada em dose única diária de 10mg/kg ou 20mg/kg por 3 dias;

entretanto não se deve exceder a dose diária de 500mg. Em estudos clínicos comparativos,

utilizando esses dois regimes de doses, foi observada uma eficácia clínica similar. Porém, a

erradicação bacteriológica foi maior e mais evidente com a dose de 20mg/kg/dia. Entretanto,

a penicilina é geralmente o fármaco escolhido para o tratamento da faringite causada pelo

Streptococcus pyogenes, incluindo a profilaxia da febre reumática.

Azitromicina comprimidos revestidos deve ser administrado somente em crianças pesando

mais que 45 kg.

Uso em Pacientes Idosos

A mesma dose utilizada em pacientes adultos pode ser utilizada em pacientes idosos.

Pacientes idosos podem ser mais susceptíveis ao desenvolvimento de arritmias Torsades de

Pointes do que pacientes mais jovens (vide item 5. Advertências e Precauções).

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (taxa

de filtração glomerular 10-80mL/min). No caso de insuficiência renal grave (taxa de

filtração glomerular <10mL/min), a azitromicina deve ser administrada com cautela (vide

item 5. Advertências e Precauções e item 3. Características Farmacológicas).

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

As mesmas doses que são administradas a pacientes com a função hepática normal podem

ser utilizadas em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (vide item 5.

Advertências e Precauções).

Posologia para pacientes que iniciaram tratamento com azitromicina IV - Substituição

do tratamento intravenoso pelo tratamento oral.

A dose recomendada de azitromicina IV, pó para solução para infusão, para o tratamento de

pacientes adultos com pneumonia adquirida na comunidade causada por organismos

sensíveis é de 500mg, em dose única diária, por via intravenosa, durante no mínimo, 2 dias.

O tratamento intravenoso deve ser seguido por azitromicina, via oral, em dose única diária

de 500mg até completar um ciclo terapêutico de 7 a 10 dias. A substituição do tratamento

intravenoso pelo tratamento oral deve ser estabelecida a critério médico, de acordo com a

resposta clínica.

pacientes adultos com doença inflamatória pélvica causada por organismos sensíveis é de

500mg, em dose única diária, por via intravenosa, durante 1 ou 2 dias. O tratamento

intravenoso deve ser seguido por azitromicina, via oral, em dose única diária de 250mg até

completar um ciclo terapêutico de 7 dias. A substituição do tratamento intravenoso pelo

tratamento oral deve ser estabelecida a critério médico, de acordo com a resposta clínica.

Dose Omitida

Caso o paciente se esqueça de administrar azitromicina no horário estabelecido, deve fazê-lo

assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose,

deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve

utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode

comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não pode ser mastigado.

A azitromicina é bem tolerada, apresentando baixa incidência de efeitos colaterais.

Em estudos clínicos foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:

Sanguíneo e Linfático: episódios transitórios de uma leve redução na contagem de

neutrófilos foram ocasionalmente observados nos estudos clínicos.

Ouvido e Labirinto: disfunções auditivas, incluindo perda de audição, surdez e/ou tinido,

foram relatados por pacientes recebendo azitromicina. Muitos desses eventos foram

associados ao uso prolongado de altas doses em estudos clínicos. Nos casos em que

informações de acompanhamento estavam disponíveis, foi observado que a maioria desses

eventos foi reversível.

Gastrintestinal: náusea, vômito, diarreia, fezes amolecidas, desconforto abdominal

(dor/cólica) e flatulência.

Hepatobiliar: disfunção hepática.

Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo rash e angioedema.

Em experiência pós-comercialização, foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:

Infecções e Infestações: monilíase e vaginite.

Sanguíneo e Linfático: trombocitopenia.

Sistema Imunológico: anafilaxia (raramente fatal) (vide item 5. Advertências e

Precauções).

Metabolismo e Nutrição: anorexia.

Psiquiátrico: reação agressiva, nervosismo, agitação e ansiedade.

Sistema Nervoso: tontura, convulsões, cefaleia, hiperatividade, hipoestesia, parestesia,

sonolência e desmaio. Casos raros de distúrbio de paladar/ olfato e/ou perda foram relatados.

Ouvido e Labirinto: surdez, zumbido, alterações na audição, vertigem.

Cardíaco: palpitações e arritmias incluindo taquicardia ventricular foram relatadas. Há

relatos raros de prolongamento QT e Torsades de Pointes. (vide item 5. Advertências e

Vascular: hipotensão.

Gastrintestinal: vômito/diarreia (raramente resultando em desidratação), dispepsia,

constipação, colite pseudomembranosa, pancreatite e raros relatos de descoloração da

língua.

Hepatobiliar: hepatite e icterícia colestática foram relatadas, assim como casos raros de

necrose hepática e insuficiência hepática, a qual resultou em morte (vide item 5.

Advertências e Precauções).

Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo prurido, rash, fotossensibilidade,

edema, urticária e angioedema. Foram relatados raros casos de reações dermatológicas

graves, incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica

tóxica.

Musculoesquelético e Tecido Conjuntivo: artralgia.

Renal e Urinário: nefrite intersticial e disfunção renal aguda.

Geral: foi relatado astenia, cansaço, mal-estar.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.

Os eventos adversos observados com doses superiores às recomendadas foram similares aos

eventos observados com as doses recomendadas. Na ocorrência de superdose, são indicadas

medidas gerais de suporte e sintomáticas, conforme a necessidade.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.