Bula do Azitromicina Monoidratada 500Mg para o Profissional

azitromicina monoidratada

Antibióticos do Brasil Ltda.

pó liofilizado para solução para infusão

500 mg

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“Medicamento Genérico, Lei n° 9.787, de 1999”

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome genérico: azitromicina monoidratada

APRESENTAÇÕES

azitromicina monoidratada 500 mg: cada frasco-ampola contém 500 mg de azitromicina na forma de pó liofilizado para solução para infusão. Embalagem

contendo 10 frascos-ampola.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: SOMENTE PARA INFUSÃO INTRAVENOSA

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de azitromicina monoidratada contém o equivalente a 500 mg de azitromicina base.

Excipientes: ácido cítrico monoidratado e hidróxido de sódio a

.

ª - para ajuste de pH.

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Azitromicina monoidratada é indicada para o tratamento de pneumonia adquirida na comunidade causada por organismos suscetíveis, incluindo Legionella

pneumophila, em pacientes que requerem tratamento intravenoso inicial.

Azitromicina monoidratada também é indicada para o tratamento de doença inflamatória pélvica causada por organismos suscetíveis (Chlamydia trachomatis,

Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma hominis), em pacientes que requerem tratamento intravenoso inicial.

Tratamento da Pneumonia Adquirida na Comunidade

Em um estudo aberto, não-comparativo, os pacientes receberam azitromicina por infusão IV (durante 2 a 5 dias), seguida por azitromicina por via oral (até

completar um ciclo terapêutico de 7 a 10 dias) para o tratamento de pneumonia adquirida na comunidade. O índice de sucesso clínico (cura + melhora) em 10–14

dias após o tratamento foi de 88% (74/84) e em 4–6 semanas foi de 86% (73/85) entre os pacientes avaliados.

Em um estudo aberto, comparativo, randomizado, envolvendo a azitromicina (IV seguida por tratamento oral) versus cefuroxima (IV seguida por tratamento oral,

associada à eritromicina, conforme a necessidade) para o tratamento de pneumonia adquirida na comunidade, não foram observadas diferenças estatísticas entre

esses tratamentos.

Esses dois estudos indicaram uma frequência global de cura de 84% (16/19) para pacientes sorologicamente positivos para Legionella pneumophila. Além disso,

em um estudo aberto, não comparativo, os pacientes diagnosticados como positivos para Legionella pneumophila (sorogrupo 1), por meio de um teste urinário

específico para detecção de antígenos, foram tratados com azitromicina por via IV, seguida por azitromicina oral.

Após 10–14 dias, 16 dos 17 pacientes avaliáveis estavam clinicamente curados e, após 4–6 semanas, 20 de 20 pacientes avaliáveis estavam clinicamente curados.

A azitromicina mostrou-se tão efetiva quanto a associação ácido clavulânico/amoxicilina para o tratamento de infecções do trato respiratório inferior. A dose de

azitromicina foi de 500 mg no primeiro dia, seguida de 250 mg nos 4 dias seguintes; a dose de ácido clavulânico/amoxicilina de 125/500 mg a cada 8 horas. A taxa

de resposta clínica foi de 92% e 87%, respectivamente. A diferença não foi estatisticamente significativa.

A azitromicina (500 mg/dia no primeiro dia e 250 mg/dia nos 4 dias seguintes) mostrou-se tão efetiva quanto cefaclor (500 mg, 3 vezes ao dia, por 10 dias) para o

tratamento de bronquite, pneumonia e exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica. Em um estudo realizado com 272 pacientes com pneumonia, que foram

randomizados, observou-se cura clínica em 96% com azitromicina e 94% com cefaclor. H. influenzae foi significativamente melhor tratado com azitromicina

(94,5% vs 61,1%).

A azitromicina mostrou-se mais efetiva para o tratamento de crianças com pneumonia adquirida na comunidade.

Cento e dez crianças, de 1 mês a 14 anos, foram separadas em 2 grupos: com pneumonia clássica e com pneumonia atípica. Os pacientes com pneumonia clássica

foram randomizados em 2 grupos terapêuticos: amoxicilina (75 mg/kg/dia, 7 dias) ou azitromicina (10 mg/kg/dia, 3 dias). Os pacientes com pneumonia atípica

também foram randomizados: azitromicina (10 mg/kg/dia, 3 dias) e eritromicina (50 mg/kg/dia, 14 dias). Após 7 dias do início do tratamento, entre as crianças

portadoras de pneumonia atípica, a normalização do RX foi mais frequente nas que usaram azitromicina do que nas que usaram amoxicilina (81% vs 60,9%,

p=0,009). A mesma performance foi observada entre as crianças com pneumonia atípica que foram reavaliadas no 14° dia após o tratamento: 100% das que

usaram azitromicina apresentavam RX normal vs 81% das que haviam usado eritromicina (p=0,059). Resultados semelhantes foram observados em relação ao

tempo até a interrupção da tosse (3,6 + 1,9 dias nos que usaram azitromicina vs 5,5 + 3,6 dias nos que usaram eritromicina, p=0,02). Somente 3 crianças, do grupo

da eritromicina, apresentaram eventos adversos (diarreia).

Tratamento de Doença Inflamatória Pélvica

Os resultados de um estudo aberto indicam que três esquemas terapêuticos (azitromicina versus azitromicina/metronidazol versus doxiciclina, metronidazol,

cefoxitina e probenecida) foram comparáveis em termos de eficácia e segurança para o tratamento de mulheres com doença inflamatória pélvica aguda. Em um

outro estudo comparativo, aberto, envolvendo pacientes com doença inflamatória pélvica aguda, as pacientes foram tratadas com azitromicina IV/oral versus

azitromicina IV mais metronidazol IV/oral versus doxiciclina oral mais co-amoxiclav IV/oral. Esses esquemas terapêuticos também foram comparáveis em termos

de eficácia e segurança. Os dados originados desses estudos mostraram um índice de sucesso clínico global (cura + melhora) maior ou igual a 97% em todos os

grupos terapêuticos ao final do tratamento, com 96% ou mais dos patógenos erradicados. No acompanhamento, um número equivalente ou maior que 90% dos

patógenos foram erradicados.

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Referências Bibliográficas

(1) Clinical Expert Report: Azithromycin IV (Intravenous) in the Treatment of Community Acquired Pneumonia and Pelvic Inflammatory Disease. IRD

Azithromycin Powder for Solution for Infusion, Part I, Volume 1, August 2000, p. 33-88.

(2) Bevan CD, Ridgway GL, Rothermel CD, Efficacy and Safety of Azithromycin as Monotherapy or Combined with Metronidazole Compared with Two

Standard Multidrug Regimens for the Treatment of Acute Pelvic. Journal of International Medical Research 2003; 31: 45-54.

Propriedades Farmacodinâmicas

Modo de ação:

A azitromicina é o primeiro antibiótico da subclasse dos macrolídeos, conhecida como azalídeos, e é quimicamente diferente da eritromicina. É obtida através da

inserção de um átomo de nitrogênio no anel lactônico da eritromicina A.

A azitromicina liga-se ao 23S rRNA da subunidade ribossômica 50S. Desta forma, bloqueia a síntese proteica pela inibição do passo de transpeptidação /

translocação da síntese proteica e pela inibição da montagem da subunidade ribossômica 50S.

Eletrofisiologia cardíaca:

O prolongamento do intervalo QTc foi estudado em um ensaio paralelo, controlado por placebo e randomizado em 116 indivíduos saudáveis, que receberam

cloroquina (1000 mg) isoladamente ou em combinação com azitromicina (500 mg, 1000 mg e 1500 mg uma vez ao dia). A coadministração da azitromicina

aumentou o intervalo QTc de maneira dependente da dose e da concentração. Em comparação à cloroquina isolada, as médias máximas (95% de limite superior de

confiança) do aumento de QTcF foram 5 (10) ms, 7 (12) ms e 9 (14) ms com coadministração de azitromicina 500 mg, 1000 mg e 1500 mg, respectivamente.

Mecanismo de resistência:

Os dois mecanismos de resistência aos macrolídeos encontrados mais frequentemente, incluindo a azitromicina, são modificação de alvo (na maioria das vezes por

metilação do 23S rRNA) e de efluxo ativo. A ocorrência destes mecanismos de resistência varia de espécie para espécie e, dentro de uma espécie, a frequência de

resistência varia conforme a localização geográfica.

A modificação ribossômica mais importante que determina a ligação reduzida dos macrolídeos é pós-transcricional (N6)-dimetilação de adenina no nucleotídeo

A2058 (sistema de numeração Escherichia coli) do 23S rRNA pelas metilases codificadas pelos genes erm (eritromicina ribossomo metilase). Frequentemente, as

modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada (fenótipo MLSB

) para outras classes de antibióticos, cujos locais de ligação ribossômica se

sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e as estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de

quinupristina / dalfopristina).

Diversos genes erm estão presentes em diferentes espécies bacterianas, em particular, nos estreptococos e estafilococos. A suscetibilidade aos macrolídeos também

pode ser afetada por alterações mutacionais encontradas menos frequentemente nos nucleotídeos A2058 e A2059, e em algumas outras posições de 23S rRNA, ou

nas grandes subunidades ribossômicas das proteínas L4 e L22.

As bombas de efluxo ocorrem em diversas espécies, incluindo as bactérias Gram-negativas, tais como Haemophilus influenzae (onde podem determinar

concentração inibitória mínima [CIM] intrinsecamente mais elevadas) e os estafilococos. Nos estreptococos e enterococos, uma bomba de efluxo que reconhece

membros 14 - e 15- macrolídeos (que incluem, respectivamente, a eritromicina e azitromicina) é codificada por genes mef(A).

Metodologia para a determinação da suscetibilidade in vitro de bactérias à azitromicina

Os testes de suscetibilidade devem ser realizados utilizando métodos laboratoriais padronizados, tais como aqueles descritos pelo Clinical and Laboratory

Standards Institute (CLSI). Estes incluem os métodos de diluição (determinação CIM) e métodos de suscetibilidade de disco. Ambos, o CLSI e o Comitê Europeu

para Testes de Suscetibilidade Antimicrobiana (EUCAST) fornecem critérios interpretativos para estes métodos.

Com base numa série de estudos, recomenda-se que a atividade in vitro da azitromicina seja testada no ar ambiente, para garantir um pH fisiológico do meio de

crescimento. As tensões elevadas de CO2, muitas vezes usadas para estreptococos e anaeróbicos, e, ocasionalmente, para outras espécies, resultam em uma redução

do pH do meio. Isto tem um efeito adverso maior sobre a potência aparente da azitromicina do que sobre a de outros macrolídeos.

Os valores limite de suscetibilidade CLSI, com base na microdiluição em caldo ou testes de diluição em Agar, com incubação no ar ambiente, se encontram na

tabela abaixo.

Critérios Interpretativos CLSI de Suscetibilidade de Diluição

Microdiluição em caldo CIM (mg/L)

Organismo Suscetível Intermediário Resistente

Espécies Haemophilus ≤ 4 - -b

Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 - -

Neisseria meningitidis ≤ 2 - -b

Staphylococcus aureus ≤ 2 4 ≥ 8

Estreptococosa

≤ 0,5 1 ≥ 2

a

Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos beta-hemolíticos e estreptococos viridans.

b

A ausência atual de dados sobre cepas resistentes impede a definição de qualquer categoria diferente dos suscetíveis. Se as cepas alcançam resultados CIM

diferentes de suscetível, devem ser enviadas a um laboratório de referência para testes adicionais.

Incubação no ar ambiente.

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; CIM = Concentração inibitória mínima.

Fonte: CLSI, 2012; CLSI, 2010

A suscetibilidade também pode ser determinada pelo método de difusão em disco, medindo os diâmetros da zona de inibição após incubação no ar ambiente. Os

discos de suscetibilidade contêm 15 mcg de azitromicina. Os critérios de interpretação para as zonas de inibição, estabelecidos pelo CLSI com base em sua

correlação com as categorias de suscetibilidade CIM, estão listados na tabela abaixo.

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Critérios de Interpretação CLSI da Zona do Disco

Diâmetro da zona de inibição do disco (mm)

Espécies Haemophilus ≥ 12 - -

Moraxella catarrhalis ≥ 26 - -

Neisseria meningitidis ≥ 20 - -

Staphylococcus aureus ≥ 18 14 - 17 ≤ 13

≥ 18 14 - 17 ≤ 13

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; mm = milímetros.

Fonte: CLSI, 2012, CLSI, 2010

A validade de ambos os métodos de teste de diluição e difusão de disco deve ser verificada usando cepas de controle de qualidade (CQ), como indicado pelo CLSI.

Os limites aceitáveis para o teste de azitromicina contra esses organismos estão listados na tabela abaixo.

Faixas de Controle de Qualidade para os Testes de Suscetibilidade da azitromicina (CLSI)

Microdiluição em caldo CIM

Organismo Faixa de controle de qualidade (azitromicina mg/L)

Haemophilus influenzae ATCC 49247 1 - 4

Staphylococcus aureus ATCC 29213 0,5 – 2

Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 0,06 – 0,25

Diâmetro da zona de inibição do disco (disco de 15 mcg)

Organismo Faixa de controle de qualidade (mm)

Haemophilus influenzae ATCC 49247 13 – 21

Staphylococcus aureus ATCC 25923 21 – 26

Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 19 - 25

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; CIM = Concentração inibitória mínima; mm = milímetros.

Fonte: CLSI, 2012

O Comitê Europeu em Testes de Suscetibilidade Antimicrobiana (EUCAST) também tem valores limite de suscetibilidade estabelecidos para azitromicina, com

base na determinação da CIM. Os critérios de suscetibilidade EUCAST estão listados na tabela abaixo.

Valores limite de suscetibilidade EUCAST para a azitromicina

CIM (mg/L)

Suscetível Resistente

Espécies de Staphylococcus ≤ 1 > 2

Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,5

Estreptococos beta-hemolíticosa

≤ 0,25 > 0,5

Haemophilus influenzae ≤ 0,12 > 4

Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 > 0,5

Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,25 > 0,5

Inclui os Grupos A, B, C, G.

EUCAST = Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana; CIM = Concentração inibitória mínima.

Fonte: site EUCAST.

EUCAST Clínica Breakpoint Tabela v 2.0, válido 2012-01-01

www.eucast.org/.../EUCAST.../Breakpoint_table_v_2.0_120221.pdf

Espectro antibacteriano:

A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente e com tempo para espécies selecionadas e informações locais sobre a resistência são

desejáveis, particularmente no tratamento de infecções graves. Se necessário o especialista deve ser avisado quando a prevalência local de resistência é tão grande

que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é questionável.

A azitromicina demonstra resistência cruzada com isolados Gram-positivos resistentes à eritromicina. Como acima discutido, algumas modificações ribossômicas

determinam a resistência cruzada com outras classes de antibióticos cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas

(incluindo a clindamicina), e estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina / dalfopristina). Foi observada a

diminuição da suscetibilidade do macrolídeo ao longo do tempo, em particular para Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, e também foi observado

em estreptococos viridans e em Streptococcus agalactiae.

Os organismos que comumente são suscetíveis à azitromicina incluem:

Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas (isolados suscetíveis à eritromicina): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae* e Streptococcus

pyogenes*, outros estreptococos beta-hemolíticos (Grupos C, F, G), e estreptococos viridans. Isolados resistentes aos macrolídeos são encontrados com relativa

frequência entre as bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas, em particular entre S. aureus resistente à meticilina (MRSA) e S. pneumoniae resistente à

penicilina (PRSP).

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Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus

parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* e Neisseria gonorrhoeae*. As Pseudomonas spp. e a maioria das Enterobacteriaceae são

inerentemente resistentes à azitromicina, embora a azitromicina tenha sido utilizada para tratar infecções por Salmonella enterica.

Anaeróbicos: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.

Outras espécies bacterianas: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum e

Ureaplasma urealyticum.

Patógenos oportunistas associados com infecção pelo HIV: MAC*, e os microrganismos eucarióticos Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.

* A eficácia da azitromicina contra as espécies indicadas tem sido demonstrada em estudos clínicos.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção: após a administração oral em humanos, a azitromicina é amplamente distribuída pelo corpo; a biodisponibilidade é de aproximadamente 37%. A

azitromicina administrada sob a forma de cápsulas após uma refeição substanciosa tem a biodisponibilidade reduzida no mínimo em 50%. O tempo necessário para

alcançar os picos de concentração plasmática é de 2 a 3 horas.

Distribuição: em estudos animais foram observadas altas concentrações de azitromicina nos fagócitos. Em modelos experimentais, maiores concentrações de

azitromicina são liberadas durante a fagocitose ativa do que pelos fagócitos não estimulados. Em modelos animais, isto resulta em altas concentrações de

azitromicina sendo liberadas para os locais de infecção.

Os estudos de farmacocinética em humanos demonstraram níveis acentuadamente maiores de azitromicina nos tecidos do que no plasma (até 50 vezes a

concentração máxima observada no plasma), indicando que o fármaco se liga fortemente aos tecidos. A concentração nos tecidos-alvo, assim como os pulmões,

amígdalas e próstata, excede a CIM90 para a maioria dos patógenos após dose única de 500 mg.

Após administração oral de doses diárias de 600 mg de azitromicina a concentração plasmática média (Cmáx) foi de 0,33 mcg/mL e 0,55 mcg/mL nos dias 1 e 22,

respectivamente. O pico médio de concentração observado em leucócitos, no maior local de disseminação da Mycobacterium avium-intracellulare, foi de 252

mcg/mL (± 49%) e acima de 146 mcg/mL (± 33%) em 24 horas no estado de equilíbrio.

Eliminação: a meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a meia-vida de depleção tecidual de 2 a 4 dias. Aproximadamente 12% da dose

administrada intravenosamente é excretada na urina em até 3 dias como fármaco inalterado, sendo a maior parte nas primeiras 24 horas. A excreção biliar constitui

a principal via de eliminação da azitromicina como fármaco inalterado após administração oral. Concentrações muito altas de azitromicina inalterada foram

encontradas na bile de humanos, juntamente com 10 metabólitos, formados por N- e O-desmetilação, hidroxilação dos anéis de desosamina e aglicona, e clivagem

do conjugado de cladinose. A comparação das análises cromatográficas (HPLC) e microbiológicas nos tecidos sugere que os metabólitos não participam da

atividade microbiológica da azitromicina.

Farmacocinética em Pacientes do Grupo de Risco:

Idosos: em voluntários idosos (> 65 anos) foi observado um leve aumento nos valores da AUC após um regime de 5 dias, quando comparado ao de voluntários

jovens (< 40 anos), mas este aumento não foi considerado clinicamente significativo, sendo que neste caso o ajuste de dose não é recomendado.

Insuficiência Renal: a farmacocinética da azitromicina em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular 10 – 80 mL/min) não

foi afetada quando administrada em dose única de 1 g de azitromicina de liberação imediata. Diferenças estatisticamente significativas na AUC0-120 (8,8 mcg.h/mL

vs 11,7 mcg.h/mL), Cmáx (1,0 mcg/mL vs 1,6 mcg/mL) e clearance renal (2,3 mL/min/kg vs 0,2 mL/min/kg) foram observadas entre o grupo com insuficiência

renal grave (taxa de filtração glomerular < 10 mL/min) e o grupo com função renal normal.

Insuficiência Hepática: em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A) a moderado (classe B), não há evidência de uma alteração acentuada na

farmacocinética sérica da azitromicina, quando comparada a pacientes com a função hepática normal. Nestes pacientes o clearance de azitromicina na urina parece

estar aumentado, possivelmente para compensar o clearance hepático reduzido.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Foi observada fosfolipidose (acúmulo intracelular de fosfolípides) em vários tecidos (por ex. olhos, gânglios da raiz dorsal, fígado, bexiga, rins, baço e/ou

pâncreas) de ratos, camundongos e cachorros após doses múltiplas de azitromicina. A fosfolipidose foi observada em um grau similar nos tecidos de ratos e

cachorros neonatos. Foi demonstrado que o efeito é reversível após descontinuação do tratamento com azitromicina. A significância da descoberta para animais e

para humanos não é conhecida.

Azitromicina monoidratada é contraindicada a indivíduos com hipersensibilidade à azitromicina, à eritromicina, a qualquer antibiótico macrolídeo, cetolídeo ou a

qualquer componente da fórmula.

Hipersensibilidade

Assim como ocorre com a eritromicina e outros macrolídeos, foram relatadas reações alérgicas graves incluindo angioedema e anafilaxia (raramente fatal), e

reações dermatológicas incluindo a Síndrome de Stevens Johnson (SSJ), Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) (raramente fatal), Reações Adversas a Medicamentos

com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Algumas destas reações observadas com o uso da

azitromicina resultaram em sintomas recorrentes e necessitaram de um período maior de observação e tratamento. Se ocorrer alguma reação alérgica, o uso do

medicamento deve ser descontinuado e deve ser administrado tratamento adequado. Os médicos devem estar cientes que os sintomas alérgicos podem reaparecer

quando o tratamento sintomático é descontinuado.

Hepatotoxicidade

Uma vez que a principal via de eliminação da azitromicina é o fígado, azitromicina monoidratada deve ser utilizada com cautela em pacientes com disfunção

hepática significativa. Foram relatadas alteração da função hepática, hepatite, icterícia colestática, necrose hepática e insuficiência hepática, algumas das quais

resultaram em morte.

Azitromicina deve ser descontinuada imediatamente se ocorrerem sinais e sintomas de hepatite.

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Derivados de ergotamina

Em pacientes recebendo derivados do ergô, o ergotismo tem sido acelerado pela coadministração de alguns antibióticos macrolídeos. Não há dados a respeito da

possibilidade de interação entre ergô e azitromicina.

Entretanto, devido a possibilidade teórica de ergotismo, azitromicina monoidratada e derivados do ergô não devem ser coadministrados.

Superinfecção

Assim como com qualquer preparação de antibiótico, é recomendável a constante observação dos sinais de crescimento de organismos não suscetíveis, incluindo

fungos.

Diarreia associada a Clostridium difficile

Foi relatada diarreia associada a Clostridium difficile com a maioria dos agentes antibacterianos, incluindo azitromicina, que pode variar de diarreia leve a colite

fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon permitindo o crescimento de C. difficile. A C. difficile produz toxinas A e B que

contribuem para o desenvolvimento de diarreia associada. Hipertoxinas produzidas por cepas de C. difficile causaram aumento da morbidade e mortalidade, uma

vez que estas infecções podem ser refratárias a tratamento antimicrobiano e podem requerer colectomia. A diarreia associada a C. difficile deve ser considerada em

todos os pacientes que apresentam diarreia seguida do uso de antibióticos. Houve relatos de diarreia associada a C. difficile até 2 meses após a administração de

agentes antibacterianos. É necessário cuidado médico nestes casos.

Insuficiência Renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10 mL/min) foi observado um aumento de 33% na exposição sistêmica à azitromicina

(vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Prolongamento do Intervalo QT

Repolarização cardíaca e intervalo QT prolongados, risco de desenvolvimento de arritmia cardíaca e Torsades de Pointes foram observados nos tratamentos com

macrolídeos incluindo azitromicina (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS). O médico deverá considerar o risco de prolongamento do intervalo QT, que pode ser

fatal, ao pesar os riscos e benefícios de azitromicina para grupos de risco, incluindo:

• Pacientes com prolongamento do intervalo QT documentado ou congênito;

• Pacientes atualmente recebendo tratamento com outros medicamentos que prolongam o intervalo QT, tais como antiarrítmicos das classes IA e III,

agentes antipsicóticos, antidepressivos e fluoroquinolonas.

• Pacientes com distúrbios eletrolíticos, principalmente em casos de hipocalemia e hipomagnesemia.

• Pacientes com bradicardia, arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca clinicamente relevante.

• Pacientes idosos: pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos droga-associados no intervalo QT.

Azitromicina monoidratada pó liofilizado para solução para infusão deve ser reconstituída e diluída conforme orientação e administrada por infusão intravenosa

durante um período não inferior a 1 hora. Não administrar por via intramuscular ou intravenosa direta (vide “Administração”). Todos os voluntários que

receberam a solução reconstituída de azitromicina em uma concentração igual a 2 mg/mL, apresentaram reações no local da infusão. Portanto, devem ser evitadas

concentrações mais elevadas. Azitromicina monoidratada não deve ser usada por outra via de administração que não a intravenosa.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Não há evidências de que azitromicina monoidratada possa afetar a habilidade do paciente de dirigir ou operar máquinas.

Uso Durante a Gravidez

Estudos reprodutivos em animais foram realizados com doses até a concentração moderadamente tóxica para a mãe. Nestes estudos não foram encontradas

evidências de danos ao feto devido a azitromicina. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de

reprodução em animais não podem sempre prever a resposta humana, azitromicina monoidratada só deve ser usada durante a gravidez se houver clara necessidade.

Azitromicina monoidratada é um medicamento classificado na categoria B de risco na gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por

mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso Durante a Lactação

Foi relatado que a azitromicina pode ser secretada no leite materno, mas não existem estudos clínicos adequados e bem controlados em mulheres que estão

amamentando que caracterizam a farmacocinética da excreção da azitromicina no leite materno.

Fertilidade

Em estudos de fertilidade realizados em ratos, foram observados redução das taxas de gravidez após a administração de azitromicina. A relevância desta

antiácidos: não se espera que a administração de antiácidos orais afete a disposição da azitromicina administrada por via intravenosa.

cetirizina: em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina em um regime de 5 dias com 20 mg de cetirizina no estado de equilíbrio, não resultou em

interação farmacocinética nem em alterações significativas no intervalo QT.

didanosina (dideoxinosina): a coadministração de 1200 mg/dia de azitromicina com 400 mg/dia de didanosina em 6 indivíduos HIV-positivos parece não ter

afetado a farmacocinética do estado de equilíbrio da didanosina, quando esta foi comparada ao placebo.

digoxina: tem sido relatado que a administração concomitante de antibióticos macrolídeos incluindo azitromicina com substratos de P-glicoproteína, tais como

digoxina, resulta em um aumento dos níveis séricos do substrato P-glicoproteina. Portanto, se a azitromicina e substratos P-gp, como digoxina, são administrados

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concomitantemente, deve ser considerada a possibilidade de elevadas concentrações de digoxina no soro. São necessárias a monitoração clínica dos níveis de

digoxina no soro durante o tratamento com azitromicina e após a sua descontinuação.

ergô: existe uma possibilidade teórica de interação entre azitromicina e derivados do ergô (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

zidovudina: doses únicas de 1000 mg e doses múltiplas de 1200 mg ou 600 mg de azitromicina tiveram um pequeno efeito na farmacocinética plasmática ou na

excreção urinária da zidovudina ou de seu metabólito glicuronídeo. Entretanto, a administração de azitromicina aumentou as concentrações do metabólito

clinicamente ativo, a zidovudina fosforilada, nas células mononucleares do sangue periférico. O significado clínico deste resultado ainda não foi elucidado; porém,

pode beneficiar os pacientes. A azitromicina não interage significativamente com o sistema do citocromo P450 hepático. Acredita-se que não há participação da

azitromicina nas interações farmacocinéticas medicamentosas como observado com a eritromicina e outros macrolídeos. A indução ou inativação do citocromo

P450 hepático via complexo citocromo-metabólito não ocorre com a azitromicina.

Foram conduzidos estudos farmacocinéticos entre a azitromicina e os seguintes fármacos conhecidos por participarem significativamente do metabolismo mediado

pelo citocromo P450.

atorvastatina: a coadministração de atorvastatina (10 mg diários) e azitromicina (500 mg diários) não alterou as concentrações plasmáticas da atorvastatina

(baseado em testes de inibição de HMG-CoA redutase). No entanto, em experiência pós-comercialização tem sido relatados casos de rabdomiólise em pacientes

recebendo azitromicina com estatinas.

carbamazepina: em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, não foram observados efeitos significativos nos níveis plasmáticos da

carbamazepina ou de seus metabólitos ativos em pacientes que receberam azitromicina concomitantemente.

cimetidina: foi realizado um estudo de farmacocinética para avaliar os efeitos de dose única de cimetidina administrada duas horas antes da azitromicina. Neste

estudo não foram observadas quaisquer alterações na farmacocinética da azitromicina.

anticoagulantes orais do tipo cumarínicos: em um estudo de interação farmacocinética, a azitromicina não alterou o efeito anticoagulante de uma dose única de

15 mg de varfarina, quando administrada a voluntários sadios. No período pós-comercialização, foram recebidos relatos de potencialização da anticoagulação,

subsequente à coadministração de azitromicina e anticoagulantes orais do tipo cumarínicos. Embora uma relação causal não tenha sido estabelecida, deve-se levar

em consideração a frequência com que é realizada a monitoração do tempo de protrombina quando a azitromicina é utilizada em pacientes recebendo

anticoagulantes orais do tipo cumarínicos.

ciclosporina: em um estudo de farmacocinética com voluntários sadios que receberam doses orais de 500 mg/dia de azitromicina por 3 dias e, então, dose única

oral de 10 mg/kg de ciclosporina, a Cmáx resultante de ciclosporina e a AUC0-5 foram consideradas significativamente elevadas. Consequentemente, deve-se ter

cuidado antes de considerar o uso concomitante destes fármacos. Se for necessária a coadministração, os níveis de ciclosporina devem ser monitorados e a dose

deve ser ajustada adequadamente.

efavirenz: a coadministração de uma dose única de 600 mg de azitromicina e 400 mg diários de efavirenz, durante 7 dias, não resultou em interações

farmacocinéticas clinicamente significativas. Nenhum ajuste de dose é necessário quando a azitromicina for coadministrada com efavirenz.

fluconazol: a coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina não alterou a farmacocinética de uma dose única de 800 mg de fluconazol. A

exposição total e a meia-vida da azitromicina não foram alteradas pela coadministração de fluconazol; porém, foi observada uma diminuição clinicamente

insignificante na Cmáx (18%) da azitromicina. Nenhum ajuste de dose é necessário quando estes fármacos são coadministrados.

indinavir: a coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina não produziu efeito clinicamente significativo na farmacocinética do indinavir,

quando administrado em doses de 800 mg, 3 vezes ao dia, durante 5 dias. Nenhum ajuste de dose é necessário quando a azitromicina for coadministrada com

indinavir.

metilprednisolona: em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, a azitromicina não produziu efeito significativo na farmacocinética da

metilprednisolona.

midazolam: em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500 mg/dia, por 3 dias, não causou alterações clinicamente significativas na

farmacocinética e na farmacodinâmica de uma dose única de 15 mg de midazolam.

nelfinavir: a coadministração de azitromicina (1200 mg) e nelfinavir no estado de equilíbrio (750 mg, a cada 8 horas) resultou em um aumento da concentração de

azitromicina. Nenhum evento adverso clinicamente significativo foi observado e não é necessário ajuste de dose.

rifabutina: a coadministração da azitromicina com a rifabutina não afetou as concentrações séricas dos fármacos. Foi observada neutropenia em indivíduos

tratados com azitromicina e rifabutina concomitantemente.

Embora a neutropenia tenha sido relacionada ao uso da rifabutina, uma relação causal não foi estabelecida para o uso da combinação da rifabutina com a

azitromicina (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

sildenafila: em voluntários masculinos normais e sadios, não houve evidência de efeito da azitromicina (500 mg diários por 3 dias) na AUC e na Cmáx da

sildenafila ou do seu principal metabólito circulante.

terfenadina: estudos farmacocinéticos não demonstraram evidência de interação entre a azitromicina e a terfenadina. Foram relatados raros casos em que a

possibilidade dessa interação não poderia ser totalmente excluída; contudo, não existem evidências consistentes de que tal interação tenha ocorrido.

teofilina: não há evidência de interação farmacocinética clinicamente significativa quando a azitromicina e a teofilina são coadministradas em voluntários sadios.

triazolam: em 14 voluntários sadios a coadministração de azitromicina 500 mg no dia 1 e 250 mg no dia 2 com 0,125 mg de triazolam no dia 2, não produziu

efeito significativo em qualquer variável farmacocinética do triazolam comparada ao triazolam e placebo.

trimetoprima/sulfametoxazol: a coadministração de trimetoprima e sulfametoxazol (160 mg/ 800 mg), durante 7 dias, com 1200 mg de azitromicina não

produziu efeito significativo nos picos de concentrações, na exposição total ou excreção urinária tanto de trimetoprima quanto de sulfametoxazol no 7° dia de

tratamento. As concentrações séricas de azitromicina foram similares às observadas em outros estudos. Nenhum ajuste de dose é necessário.

Azitromicina monoidratada deve ser conservada em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegida da umidade e pode ser utilizada por 24 meses a partir da

data de fabricação. Mantenha os frascos-ampola na embalagem original até a utilização.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

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O produto reconstituído de acordo com as instruções (vide “Reconstituição”) é química e fisicamente estável durante 24 horas quando armazenado em

temperatura ambiente (15°C a 30°C).

Quando diluído de acordo com as instruções (vide “Diluição”), a solução diluída é física e quimicamente estável durante 24 horas quando armazenada em

temperatura ambiente (15ºC a 30°C), ou durante 7 dias se armazenada sob refrigeração (2°C a 8°C).

Características físicas e organolépticas:

Aspecto do pó: pó liofilizado branco a quase branco.

Características da solução após reconstituição e após diluição: solução límpida e incolor visualmente livre de material não dissolvido, e livre de partículas de

matéria estranha.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de Usar

Azitromicina monoidratada pó liofilizado para solução para infusão, é apresentada em frascos-ampola para uso único. O conteúdo do frasco deve ser reconstituído

(vide “Reconstituição”) e na sequencia diluído (vide “Diluição”) para produzir uma solução de concentração final de azitromicina igual a 1 mg/mL ou 2 mg/mL.

ATENÇÃO: frequentemente os hospitais reconstituem produtos injetáveis utilizando agulhas 40x12, que aumentam a incidência de pequenos fragmentos de rolha

serem levados para dentro do frasco durante o procedimento. Agulhas 30x8 ou 25x8, embora dificultem o processo de reconstituição, têm menor probabilidade de

carregarem partículas de rolha para dentro dos frascos. Deve-se, no entanto, sempre inspecionar visualmente os produtos antes da administração, descartando-os se

contiverem partículas.

O produto preparado em capela de fluxo unidirecional (laminar) qualificado pode ser armazenado pelos tempos descritos a seguir. Para produtos preparados fora

desta condição, recomenda-se o uso imediato.

AZITROMICINA 500 mg - INFUSÃO INTRAVENOSA

Reconstituição

Diluente: água para injetáveis.

Volume: 4,8 mL.

Adicionar o diluente e agitar até completa dissolução do pó. Uma vez que os frascos-ampola de azitromicina monoidratada pó liofilizado para solução para

infusão, são embalados à vácuo, recomenda-se o uso de uma seringa convencional de 5 mL (não-automática) para assegurar a aplicação da quantidade exata de 4,8

mL de água para injetáveis. Cada mL da solução reconstituída contém aproximadamente 100 mg de azitromicina.

Aparência da solução reconstituída: incolor.

Estabilidade após reconstituição:

Temperatura ambiente (15°C a 30°C): 24 horas.

Diluição

Diluente: cloreto de sódio 0,9%; cloreto de sódio 0,45%; glicose 5%; Solução de Ringer Lactato; glicose 5% em cloreto de sódio 0,45% com 20 mEq de cloreto

de potássio; glicose 5% em Solução de Ringer Lactato; glicose 5% em cloreto de sódio 0,3% ou Glicose 5% em cloreto de sódio 0,45%.

Volume: em quantidade (mL) apropriada para se obter a concentração final desejada.

Concentração Final da Solução para Infusão (mg/mL) Quantidade do Diluente (mL)

1 mg/mL 500 mL

2 mg/mL 250 mL

Aparência da solução diluída: incolor.

Estabilidade após diluição:

Temperatura ambiente (15ºC a 30ºC): 24 horas.

Sob refrigeração (2ºC a 8ºC): 7 dias.

Administração

Azitromicina monoidratada pó liofilizado para solução para infusão, após reconstituição e diluição, destina-se à administração por infusão intravenosa.

Azitromicina monoidratada não deve ser administrada por via intramuscular ou intravenosa direta.

A concentração da solução para infusão (após reconstituição e diluição) e a velocidade de infusão de azitromicina monoidratada pó liofilizado para solução para

infusão, devem ser equivalentes a 1 mg/mL durante 3 horas, ou 2 mg/mL durante 1 hora. Uma dose intravenosa de 500 mg de azitromicina deve ser infundida em

no mínimo 1 hora.

Os medicamentos para administração parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de micropartículas antes da administração. Se houver

evidência de micropartículas nos líquidos reconstituídos, a solução deve ser descartada.

Incompatibilidades

A solução reconstituída de azitromicina monoidratada pó liofilizado para solução para infusão, deve ser diluída seguindo as instruções e utilizando uma das

soluções de infusão compatíveis descritas anteriormente.

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OUTRAS SUBSTÂNCIAS, ADITIVOS OU MEDICAÇÕES PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA NÃO DEVEM SER ADICIONADOS A

AZITROMICINA MONOIDRATADA, NEM ADMINISTRADOS SIMULTANEAMENTE POR INFUSÃO NA MESMA LINHA INTRAVENOSA.

Posologia

Cada frasco-ampola de azitromicina monoidratada contém o equivalente a 500 mg de azitromicina base.

Para o tratamento de pacientes adultos com pneumonia adquirida na comunidade causada por organismos suscetíveis, a dose recomendada de azitromicina é de

500 mg em dose única diária, por infusão intravenosa durante, no mínimo, 2 dias. O tratamento intravenoso deve ser seguido por azitromicina via oral, em dose

única diária de 500 mg até completar um ciclo terapêutico de 7 a 10 dias. A substituição do tratamento intravenoso para o tratamento oral deve ser estabelecida a

critério médico, de acordo com a resposta clínica.

Para o tratamento de pacientes adultos com doença inflamatória pélvica causada por organismos suscetíveis, a dose recomendada de azitromicina é de 500 mg em

dose única diária, por infusão intravenosa, durante 1 ou 2 dias. O tratamento intravenoso deve ser seguido por azitromicina via oral, em dose única diária de 250

mg até completar um ciclo terapêutico de 7 dias. A substituição do tratamento intravenoso para o tratamento oral deve ser estabelecida a critério médico, de acordo

com a resposta clínica. Caso haja suspeita da presença de microrganismos anaeróbicos na infecção, um antimicrobiano anaerobicida pode ser administrado em

associação à azitromicina.

Administração intravenosa: após reconstituição e diluição, a via de administração recomendada para azitromicina monoidratada é apenas infusão intravenosa.

Não administrar por via intramuscular ou intravenosa direta (vide “Administração” e item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

A concentração da solução para infusão (após reconstituição e diluição – vide “Administração”) e a velocidade de infusão de azitromicina monoidratada devem

ser equivalentes a 1 mg/mL durante 3 horas ou 2 mg/mL durante 1 hora. Uma dose intravenosa de 500 mg de azitromicina deve ser infundida em no mínimo 1

hora.

Uso em Crianças

Não foram estabelecidas a eficácia e a segurança de azitromicina monoidratada no tratamento de infecções em crianças.

Uso em Pacientes Idosos

A mesma dose utilizada em pacientes adultos pode ser utilizada em pacientes idosos. Pacientes idosos podem ser mais suscetíveis ao desenvolvimento de arritmias

Torsades de Pointes do que pacientes mais jovens (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular 10 – 80 mL/min). No caso de insuficiência

renal grave (taxa de filtração glomerular < 10 mL/min), azitromicina monoidratada deve ser administrada com cautela (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES e vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

As mesmas doses que são administradas a pacientes com a função hepática normal podem ser utilizadas em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada

(vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Dose Omitida

O plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a

programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Azitromicina monoidratada é bem tolerada, apresentando baixa incidência de efeitos colaterais.

Em estudos clínicos foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:

Sanguíneo e Linfático: episódios transitórios de uma leve redução na contagem de neutrófilos foram ocasionalmente observados nos estudos clínicos.

Ouvido e Labirinto: disfunções auditivas, incluindo perda de audição, surdez e/ou tinido foram relatados por pacientes recebendo azitromicina. Muitos desses

eventos foram associados ao uso prolongado de altas doses em estudos clínicos. Nos casos em que informações de acompanhamento estavam disponíveis, foi

observado que a maioria desses eventos foi reversível.

Gastrintestinal: náusea, vômito, diarreia, fezes amolecidas, desconforto abdominal (dor/cólica) e flatulência.

Hepatobiliar: disfunção hepática.

Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo rash e angioedema.

Local de Aplicação: dor local e inflamação no local da infusão.

Em experiência pós-comercialização, foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:

Infecções e Infestações: monilíase e vaginite.

Sanguíneo e Linfático: trombocitopenia.

Sistema Imunológico: anafilaxia (raramente fatal) (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Metabolismo e Nutrição: anorexia.

Psiquiátrico: reação agressiva, nervosismo, agitação e ansiedade.

Sistema Nervoso: tontura, convulsões, cefaleia, hiperatividade, hipoestesia, parestesia, sonolência e desmaio.

Foram relatados casos raros de distúrbio e/ou perda de paladar/olfato.

Ouvido e Labirinto: surdez, zumbido, alterações na audição, vertigem.

Cardíaco: palpitações e arritmias incluindo taquicardia ventricular foram relatadas. Há relatos raros de prolongamento QT e Torsades de Pointes (vide item 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

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Vascular: hipotensão.

Gastrintestinal: vômito/diarreia (raramente resultando em desidratação), dispepsia, constipação, colite pseudomembranosa, pancreatite e raros relatos de

descoloração da língua.

Hepatobiliar: hepatite e icterícia colestática foram relatadas, assim como casos raros de necrose hepática e insuficiência hepática, a qual resultou em morte (vide

item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo prurido, rash (erupção cutânea), fotossensibilidade, edema, urticária e angioedema. Foram relatados raros

casos de reações dermatológicas graves incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson (SJS), Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) e Reações

Adversas a Medicamentos com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms).

Músculo-Esquelético e Tecido Conjuntivo: artralgia.

Renal e Urinário: nefrite intersticial e disfunção renal aguda.

Geral: astenia, cansaço, mal-estar.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.