Bula do Azulix produzido pelo laboratorio Torrent do Brasil Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
AZULIX®
glimepirida
Comprimido - 1 mg
Comprimido - 2 mg
BU-02
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BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE
Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009
I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
APRESENTAÇÕES
Comprimidos 1 mg: embalagens com 30 comprimidos.
Comprimidos 2 mg: embalagens com 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de AZULIX®
1 mg contém:
glimepirida.................................... 1,00 mg
Excipientes: lactose monoidratada, amido, óxido férrico (vermelho), povidona, amidoglicolato
de sódio, sílica coloidal hidrofóbica anidra e estearato de magnésio.
2 mg contém:
glimepirida.......................................................................................................................... 2,00 mg
Excipientes: lactose monoidratada, amido, óxido férrico (amarelo), povidona, amidoglicolato de
sódio, sílica coloidal hidrofóbica anidra e estearato de magnésio.
II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
AZULIX®
é indicado para o tratamento oral de diabetes mellitus não insulino-dependente (Tipo
2 ou diabetes do adulto), quando os níveis de glicose não podem ser adequadamente controlados
por meio de dieta alimentar, exercícios físicos e redução de peso.
pode ser associado a outros antidiabéticos orais que não estimulam a secreção de
insulina.
pode ser associado à metformina quando os níveis glicêmicos não podem ser
adequadamente controlados por meio de dieta alimentar, exercícios físicos e uso de AZULIX®
ou metformina em monoterapia.
também pode ser utilizado em associação com insulina (vide item “Posologia”).
A glimepirida é um agente de terceira geração para o tratamento de pacientes com diabetes
mellitus não insulino-dependentes (DMNID), que não tiveram sucesso de resposta adequada à
dieta e aos exercícios. Assim como a metformina, a glimepirida reduz a glicose do jejum em
cerca de 60 mg/dL e a hemoglobina glicosilada em 1,5 a 2,0%. O uso de glimepirida 1 a 8 mg
por dia provocou reduções dose-dependentes nas concentrações da glicose sanguínea do jejum e
pós-prandial. Esses efeitos se mantiveram por mais de 2 anos, quando a glimepirida era usada
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em monoterapia. A glimepirida pode ser usada em combinação com metformina ou com
insulina se um controle glicêmico adequado não for atingido com a glimepirida em
monoterapia.
Monoterapia
A monoterapia com glimepirida proporcionou um controle adequado da glicose sanguínea em
pacientes com diabetes mellitus (DM) tipo 2 precocemente diagnosticados. Em um estudo
aberto, prospectivo, randomizado, 14 homens (entre 32 e 75 anos) com diabetes tipo 2
precocemente diagnosticados (glicose plasmática no jejum-GPJ maior ou igual a 140 mg/dL)
receberam glimepirida 2 mg uma vez ao dia pela manhã por 24 semanas. A dosagem era
aumentada em 1 mg a cada 2 semanas até um máximo de 8 mg. Voluntários sadios com idades
semelhantes (n=10) sem história familiar de DM serviu como grupo controle. Uma redução
significativa na GPJ reduziu significativamente com o tratamento com glimepirida (252 ± 13
mg/dL para 113 ± 4 mg/dL, p < 0,01; controle: 95 ± 2 mg/dL). O tratamento foi bem tolerado.
Em outro estudo, glimepirida 1 a 8 mg ao dia foi mais eficaz do que o placebo para o controle
do diabetes mellitus não insulino-dependente. Neste estudo multicêntrico, pararelo, dose-
titulado, 249 pacientes foram designados randomicamente ao tratamento cego com placebo ou
glimepirida 1 mg com titulação a 8mg, se necessário. A dose permaneceu a mesma durante as
14 próximas semanas do estudo. Os níveis médios de glicose plasmática no jejum (p < 0,01) e a
hemoglobina glicosilada média (p < 0,001) foi significativamente menor em pacientes
recebendo glimepirida versus placebo. No final do estudo, 69% dos pacientes tratados com
glimepirida atingiram uma hemoglobina glicosilada menor que 7,2%, comparada a 32% dos
pacientes tratados com placebo. Efeitos adversos foram relatados em 11 e 9% dos pacientes
tratados com glimepirida e placebo, respectivamente; tontura, astenia e dor de cabeça ocorreram
com a glimepirida, mas não houve nenhuma ocorrência de hipoglicemia laboratorial relatada.
Pacientes tratados com placebo relataram sintomas de hiperglicemia.
A administração de glimepirida uma vez ao dia foi tão eficaz quanto a administração duas vezes
ao dia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Neste estudo cruzado de 14 semanas (n=161),
os pacientes foram selecionados randomicamente para receber glimepirida 3 mg duas vezes por
semana ou glimepirida 6 mg ao dia por 4 semanas. Uma redução estatisticamente significativa
na concentração média de glicose em 24 h (p=0,018) comparada ao início do estudo ocorreu em
pacientes recebendo glimepirida 3 mg duas vezes ao dia; contudo, a diferença foi pequena. Os
efeitos adversos foram comparáveis aos do placebo em ambos os grupos de tratamento.
A glimepirida 4 e 8 mg foi mais eficaz do que a glimepirida 1 mg (p < 0,001) ou o placebo (p <
0,001) na redução dos níveis de glicose pós-prandial e do jejum e da hemoglobina glicosilada.
Hipoglicemia sintomática foi o único efeito adverso que ocorreu em mais de 5% dos pacientes.
Este estudo foi conduzido em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e com uma duração média
da doença de 5 a 7 anos. Todos os pacientes pararam os tratamentos que não eram apenas a
dieta por 3 semanas e então foram randomizados a placebo ou glimepirida 1, 4 ou 8 mg. O
período de tratamento foi de 14 semanas. Os resultados confirmam que a dosagem mínima é 1
mg e que a resposta é dose-dependente.
Anon, 1995a; Higgins, 1995a
Kabadi & Kabadi, 2004
Schade et al, 1998
Sonnerberg et al, 1997
Goldberg et al, 1996
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação
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Tanto em pessoas saudáveis quanto em pacientes com diabetes mellitus Tipo 2, a glimepirida
diminui as concentrações sanguíneas da glicose, principalmente pela estimulação da secreção de
insulina pelas células beta do pâncreas. Este efeito está baseado predominantemente no aumento
da resposta das células beta do pâncreas ao estímulo fisiológico da glicose. Ao mesmo tempo
em que promove uma redução equivalente da glicemia, a administração de baixas doses de
glimepirida em animais e voluntários sadios leva à liberação de menores quantidades de insulina
comparativamente a glibenclamida. Este fato sugere a existência de efeitos extrapancreáticos
(sensibilização à insulina e mimetismo da insulina) da glimepirida.
Adicionalmente, quando comparada às outras sulfonilureias, a glimepirida apresenta menor
efeito sobre o sistema cardiovascular. A glimepirida reduz a agregação plaquetária (dados de
estudos in vitro e em animais) e promove uma redução marcante na formação de placas
ateroscleróticas (dados de estudos em animais).
Secreção de insulina: Como todas as sulfonilureias, a glimepirida regula a secreção de insulina
através da interação com os canais de potássio sensíveis à ATP, presentes na membrana da
célula beta. Contrariamente às outras sulfonilureias, a glimepirida liga-se especificamente à
proteína 65 kDa, localizada na membrana da célula beta. Esta interação da glimepirida com sua
proteína ligadora determina a probabilidade do canal de potássio sensível a ATP permanecer
aberto ou fechado.
A glimepirida fecha o canal de potássio, o que induz a despolarização da célula beta e resulta na
abertura do canal de cálcio sensível à voltagem e, consequentemente, no influxo de cálcio para o
interior da célula.
Finalmente, o aumento da concentração intracelular de cálcio ativa a secreção da insulina por
meio da exocitose.
A glimepirida se associa e se dissocia da proteína ligadora muito mais rápida e frequentemente
do que a glibenclamida. Acredita-se que a característica de alta taxa de associação/dissociação
da glimepirida à proteína ligadora é responsável pelo seu pronunciado efeito de sensibilização à
glicose e pelo efeito de proteção da célula beta contra a dessensibilização e exaustão prematura.
- Efeito de sensibilização à insulina: a glimepirida aumenta a ação normal da insulina sobre a
absorção periférica de glicose (dados de estudos em humanos e animais).
- Efeitos de mimetismo da insulina: a glimepirida mimetiza a ação da insulina na absorção
periférica de glicose e na produção hepática de glicose.
A absorção periférica de glicose ocorre pelo seu transporte para o interior das células
musculares e lipídicas. A glimepirida aumenta diretamente o número de moléculas de glicose
transportadas pela membrana plasmática das células musculares e lipídicas. O aumento do
influxo de glicose leva à ativação da fosfolipase C glicosilfosfatidilinositol-específica. Como
resultado, os níveis celulares de AMPc diminuem, causando redução da atividade da proteína
quinase A, que, por sua vez, estimula o metabolismo da glicose.
A glimepirida inibe a produção hepática de glicose por meio do aumento da concentração de
frutose-2,6-bifosfato, que inibe a gliconeogênese.
- Efeitos sobre a agregação plaquetária e formação de placas ateroscleróticas: a glimepirida
reduz a agregação plaquetária in vitro e in vivo. Este efeito é provavelmente o resultado da
inibição seletiva da ciclooxigenase, que é responsável pela formação de tromboxano A, um
importante fator endógeno de agregação plaquetária.
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A glimepirida reduz significativamente a formação das placas ateroscleróticas em animais. O
mecanismo de ação relacionado a este efeito ainda não está elucidado.
- Efeitos cardiovasculares: as sulfonilureias afetam o sistema cardiovascular por meio dos canais
de potássio sensíveis a ATP (ver acima). Comparada às sulfonilureias convencionais, a
glimepirida exerce um efeito significativamente menor no sistema cardiovascular (dados de
estudos em animais). Este fato pode ser explicado pela natureza específica da interação entre a
glimepirida e a proteína ligadora do canal de potássio sensível a ATP.
Em pessoas saudáveis, a dose oral mínima efetiva é de aproximadamente 0,6 mg. O efeito da
glimepirida é dose-dependente e reprodutível. A resposta fisiológica ao exercício físico agudo,
como por exemplo, a redução da secreção de insulina, continua presente sob o efeito de
glimepirida.
Não existem diferenças significativas relacionadas à administração do fármaco 30 minutos ou
imediatamente antes da refeição. Em pacientes diabéticos, alcança-se um bom controle
metabólico durante 24 horas com a administração de uma única dose. Adicionalmente, em um
estudo clínico, 12 de 16 pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina entre 4 e 79
mL/min) alcançaram um bom controle metabólico.
Apesar do metabólito hidroxi da glimepirida causar uma redução pequena, porém significativa,
da glicose sérica em pessoas saudáveis, ele é responsável por somente uma pequena parte do
efeito total do fármaco.
Terapia combinada com metformina: em pacientes que não alcançaram um controle adequado
com a dose máxima, tanto de glimepirida quanto de metformina, pode-se iniciar a terapia
concomitante com ambos agentes antidiabéticos. Em dois estudos, verificou-se melhora no
controle metabólico no tratamento combinado em comparação ao tratamento com o fármaco
isolado.
Terapia combinada com insulina: em pacientes que não alcançaram um controle metabólico
adequado com a dose máxima de glimepirida, pode-se iniciar a terapia concomitante com
insulina. Em dois estudos, a terapia com a associação de insulina e glimepirida promoveu o
mesmo controle metabólico que insulina em monoterapia; entretanto, foi necessária uma dose
média menor de insulina na terapia associada.
Farmacocinética
Absorção, distribuição, metabolismo e eliminação
A biodisponibilidade absoluta da glimepirida é completa. A ingestão de alimentos não exerce
nenhuma influência relevante na absorção. As concentrações séricas máximas (Cmáx) são
alcançadas aproximadamente 2,5 horas após a administração oral (309 ng/mL durante a
administração de doses múltiplas de 4 mg por dia) e existe uma relação linear entre dose/Cmáx e
dose/AUC. A glimepirida apresenta um pequeno volume de distribuição (aproximadamente 8,8
L), que é aproximadamente igual ao volume de distribuição da albumina; alta taxa de ligação às
proteínas plasmáticas (> 99%) e baixo clearance (aprox. 48 mL/min). A meia-vida sérica média
predominante, que é relevante para as concentrações séricas alcançadas com a administração de
doses múltiplas, é de cerca de 5 a 8 horas. Após a administração de doses elevadas, foi
observado um leve aumento da meia-vida do fármaco.
Após a administração de dose única de glimepirida radiomarcada, 58% da radioatividade foi
recuperada na urina e 35% nas fezes. Não foi detectado fármaco inalterado na urina. Foram
identificados dois metabólitos, provavelmente resultantes do metabolismo hepático (a principal
enzima é a CYP2C9), tanto na urina quanto nas fezes: um derivado hidroxi e um derivado
5
carboxi. Após a administração oral de glimepirida, as meias-vidas terminais destes metabólitos
foram de 3 a 6 horas e de 5 a 6 horas, respectivamente.
A comparação entre a administração diária de dose única e dose-múltipla não revelou diferenças
significativas em relação aos parâmetros farmacocinéticos e a variabilidade intraindividual foi
muito baixa. Não foi observado acúmulo relevante do fármaco.
Os parâmetros farmacocinéticos obtidos em 5 pacientes não-diabéticos após cirurgia do ducto
biliar foram semelhantes àqueles obtidos em pessoas saudáveis.
Populações especiais
- Sexo
A farmacocinética é semelhante entre homens e mulheres.
- Idosos
A farmacocinética é semelhante entre pacientes jovens e idosos (acima de 65 anos).
- Pacientes pediátricos
Um estudo que avaliou a farmacocinética, segurança e a tolerabilidade de 1 mg de glimepirida
em dose única em 30 pacientes pediátricos (de 10 a 17 anos) com diabetes tipo 2 mostrou AUC
média (0-final), Cmáx e T½ similar aos observados previamente em adultos.
- Insuficiência Renal
Em um estudo fase aberta, dose única, conduzido em 15 pacientes com insuficiência renal,
glimepirida (3 mg) foi administrada em 3 grupos de pacientes com diferentes níveis de
clearance de creatinina médio (CLcr); (Grupo I, CLcr = 77,7 mL/min, n = 5), (Grupo II, CLcr =
27,4 mL/min, n = 3) e (Grupo III, CLcr = 9,4 mL/min, n = 7). A glimepirida demonstrou ser
bem tolerada em todos os 3 grupos. Em pacientes com clearance de creatinina baixo, foi
observada tendência de aumento do clearance da glimepirida e de redução da concentração
sérica média da mesma, devido provavelmente à eliminação mais rápida do fármaco, causada
pela diminuição da sua ligação às proteínas plasmáticas. A eliminação renal dos dois
metabólitos foi prejudicada. Resultados de um estudo de titulação multidose conduzido em 16
pacientes diabéticos Tipo 2 com insuficiência renal, utilizando doses variando de 1 a 8 mg
diariamente por 3 meses, foram consistentes com resultados observados após uma dose única.
Todos os pacientes com um CLcr menor que 22 mL/min tiveram controle adequado de seus
níveis de glicemia com um regime posológico de apenas 1 mg por dia. Em geral, não existem
riscos adicionais de acúmulo do fármaco em tais pacientes.
Não é conhecido se a glimepirida é dialisável.
Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade crônica
Em estudos de toxicidade crônica e subcrônica conduzidos em ratos, camundongos e cães
observou-se declínio da glicose sérica, assim como desgranulação das células beta do pâncreas;
estes efeitos demonstraram ser, a princípio, reversíveis e relacionados aos sinais do efeito
farmacodinâmico do medicamento. Em um estudo de toxicidade crônica conduzido em cães,
dois dos animais que receberam a maior dose (320 mg/kg de peso corpóreo) desenvolveram
catarata. Estudos in vitro com cristalinos bovinos e investigações realizadas em ratos não
demonstraram nenhum potencial cataratogênico ou co-cataratogênico.
Carcinogenicidade
Estudos prolongados em ratos não revelaram nenhum potencial carcinogênico. Em
camundongos, foi observado aumento da incidência de hiperplasia e adenoma de células da
ilhota; estas observações foram relacionadas como resultantes da estimulação crônica das
células beta. A glimepirida não demonstrou nenhum efeito mutagênico ou genotóxico.
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Toxicologia reprodutiva
A administração em ratos não demonstrou nenhum efeito sobre a fertilidade, o curso da
gravidez ou o parto. Os fetos que nasceram através de cesariana apresentaram um leve retardo
no crescimento. Foram observadas deformações no úmero, fêmur e articulação do quadril e do
ombro em fetos que nasceram por meio de parto normal, de ratas que receberam altas doses do
medicamento. A administração oral de glimepirida na fase avançada da gravidez e/ou durante a
lactação aumentou o número de óbitos fetais e produziu as mesmas deformações de membros
citadas anteriormente.
A glimepirida não apresentou nenhum efeito reconhecível sobre a audição, desenvolvimento
físico, comportamento funcional, aprendizagem, memória e fertilidade da prole.
Em animais, a glimepirida é excretada no leite.
A glimepirida é ingerida pelos lactentes através do leite materno; a administração de altas doses
de glimepirida em ratas que estavam amamentando causou hipoglicemia em ratos jovens
lactentes.
Foram observadas malformações fetais (por exemplo: malformações oculares, fissuras e
anormalidades ósseas) em ratos e coelhos; foi observado aumento do número de abortos e óbitos
intrauterinos somente em coelhos.
Todas as descobertas de toxicologia reprodutiva estão provavelmente relacionadas aos efeitos
farmacodinâmicos de doses excessivas e não são específicas à substância.
É contraindicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade à glimepirida ou a outras
sulfonilureias, outras sulfonamidas ou aos demais componentes da formulação.
Não há experiência suficiente na utilização de AZULIX®
em pacientes com insuficiência
hepática grave e em pacientes sob diálise. Em pacientes com insuficiência da função hepática é
indicada a substituição pela insulina, ao menos para se obter um controle metabólico adequado.
AZULIX®
não deve ser administrado para o tratamento de diabetes mellitus insulino-dependente
(Tipo 1, ou seja, para o tratamento de diabéticos com história de cetoacidose), de cetoacidose
diabética ou de pacientes em pré-coma ou coma diabético. Essa condição deve ser tratada com
insulina.
Em situações excepcionais de estresse (como trauma, cirurgia, infecções febris) pode ocorrer
uma desregulação do nível sanguíneo de glicose, fazendo-se necessário substituir
temporariamente o hipoglicemiante oral por insulina, a fim de se manter um controle metabólico
adequado.
Durante as primeiras semanas de tratamento, o risco da ocorrência de hipoglicemia pode estar
aumentado e necessita de monitorização cuidadosa. Fatores que favorecem a hipoglicemia
incluem:
- Indisposição (mais comum em pacientes idosos) ou incapacidade do paciente para cooperar;
- Desnutrição, refeições irregulares ou refeições suprimidas;
- Desequilíbrio entre o esforço físico e ingestão de carboidratos;
- Alterações na dieta;
- Consumo de álcool, principalmente quando combinado com supressão de refeições;
- Função renal comprometida;
- Alteração severa da função hepática;
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- Superdose com AZULIX®
;
- Algumas alterações descompensadas do sistema endócrino que afetam o metabolismo dos
carboidratos ou a contrarregulação da hipoglicemia (como, por exemplo, em certas alterações da
função da tireoide ou na insuficiência corticoadrenal ou pituitária anterior);
- Administração concomitante de outros medicamentos (vide item “Interações
Medicamentosas”);
- Tratamento com AZULIX®
na ausência de qualquer indicação.
Caso tais fatores de risco para hipoglicemia estejam presentes, pode ser necessário um ajuste da
posologia de AZULIX®
ou de toda a terapia. Isto também se aplica sempre que ocorrer outra
doença durante o tratamento ou de alterações no estilo de vida do paciente.
Estes sintomas de hipoglicemia que refletem a contrarregulação adrenérgica do organismo (vide
item Reações Adversas) podem ser mais leves ou ausentes quando a hipoglicemia se desenvolve
de forma gradual, em idosos, e quando existe uma neuropatia autonômica ou quando o paciente
está recebendo tratamento concomitante com beta-bloqueadores, clonidina, reserpina,
guanetidina ou outros fármacos simpatolíticos.
A hipoglicemia pode ser, quase sempre, prontamente controlada pela administração imediata de
carboidratos (glicose ou açúcar).
Sabe-se pelo uso de outras sulfonilureias que, apesar do sucesso inicial de medidas de controle,
pode ocorrer hipoglicemia novamente. Portanto, os pacientes devem ser mantidos sob
observação rigorosa.
Hipoglicemia severa requer tratamento imediato e acompanhamento médico e, em algumas
circunstâncias, cuidados hospitalares.
O tratamento de pacientes com deficiência de G6PD com sulfonilureia pode levar à anemia
hemolítica.
Considerando que a glimepirida pertence à classe das sulfonilureias, deve-se ter cautela na
prescrição para tais pacientes e deve-se considerar a prescrição de medicamentos não
pertencentes à classe das sulfonilureias.
Gravidez e lactação
AZULIX®
não deve ser administrado durante a gravidez, devido ao risco de dano à criança,
portanto a paciente deve substituir seu tratamento por insulina. As pacientes que estiverem
planejando engravidar devem informar o médico. Recomenda-se, para estas pacientes, a
substituição do tratamento por insulina.
A fim de evitar uma possível ingestão pelo leite materno e possível dano à criança, AZULIX®
não deve ser utilizado por mulheres lactantes. Se necessário, a paciente deve substituir o
tratamento com AZULIX®
por insulina, ou interromper a amamentação.
Categoria de risco na gravidez: C.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou
do cirurgião-dentista.
Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Pode ocorrer diminuição do estado de alerta do paciente devido à hipoglicemia ou
hiperglicemia, especialmente no início ou após alterações no tratamento, ou quando AZULIX®
não for ingerido regularmente, afetando, por exemplo, a habilidade em conduzir veículos ou
operar máquinas.
Com base na experiência do uso de AZULIX®
e no que se conhece das outras sulfonilureias, as
seguintes interações devem ser consideradas:
- medicamento-medicamento:
A glimepirida é metabolizada pelo citocromo P450 2C9 (CYP2C9). Deve-se levar em
consideração tal fato, quando a glimepirida for concomitantemente administrada a indutores
(como a rifampicina) ou inibidores (como o fluconazol) do CYP2C9.
Potencialização do efeito hipoglicemiante e, portanto, em alguns casos, pode ocorrer
hipoglicemia quando um dos seguintes fármacos for administrado:
Insulina ou outro antidiabético oral; inibidores da ECA; esteroides anabolizantes e hormônios
sexuais masculinos; cloranfenicol; derivados cumarínicos; ciclofosfamidas; disopiramida;
fenfluramina; feniramidol; fibratos; fluoxetina; guanetidina; ifosfamida; inibidores da MAO;
miconazol; fluconazol; ácido para-aminosalicílico; pentoxifilina (uso parenteral em doses
elevadas); fenilbutazona; azapropazona; oxifembutazona; probenecida; quinolonas; salicilatos;
sulfimpirazona; claritomicina; antibióticos sulfonamídicos; tetraciclinas; tritoqualina;
trofosfamida.
Redução do efeito hipoglicemiante e, portanto, ocorrência de hiperglicemia quando um dos
seguintes fármacos é administrado, por exemplo:
acetazolamida; barbitúricos; corticoesteroides; diazóxido; diuréticos; epinefrina (adrenalina) e
outros agentes simpatomiméticos; glucagon; laxantes (após uso prolongado), ácido nicotínico
(em doses elevadas), estrogênios e progestagênios; fenotiazínicos; fenitoína; rifampicina;
hormônios da tireoide.
Antagonistas de receptores H2, beta-bloqueadores, clonidina e reserpina podem induzir tanto a
potencialização quanto a diminuição do efeito hipoglicemiante da glimepirida.
Sob influência de fármacos simpatolíticos, como beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina e
reserpina, os sinais da contrarregulação adrenérgica para hipoglicemia podem estar reduzidos ou
ausentes.
O uso de AZULIX®
pode potencializar ou diminuir os efeitos dos derivados cumarínicos.
Sequestrador de ácidos biliares: o colesevelam se liga à glimepirida e reduz sua absorção no
trato gastrintestinal.
Nenhuma interação foi observada quando a glimepirida foi tomada, pelo menos, 4 horas antes
do colesevelam.
Portanto, a glimepirida deve ser administrada, pelo menos, 4 horas antes do colesevelam.
- medicamento- substância química, com destaque para o álcool:
Tanto a ingestão crônica como a aguda de álcool podem potencializar ou diminuir a ação
hipoglicemiante de AZULIX®
de maneira imprevisível.
Conservar em temperatura ambiente (15 a 30 ºC).
Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade
de 24 meses a contar da data de sua fabricação.
AZULIX®
1mg: comprimido de coloração rosa, oval, biconvexo e liso em ambos os lados.
2 mg: comprimido de coloração amarela, oval, biconvexo, sulcado de um lado e liso
do outro.
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Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Os comprimidos devem ser tomados com líquido, por via oral. Eles devem ser engolidos sem
mastigar e com quantidade suficiente de água (aproximadamente ½ copo).
Em princípio, a dose de AZULIX®
é regida pelo nível desejável de glicose no sangue. A dose de
glimepirida deve ser a menor possível que seja suficiente para atingir o controle metabólico
desejado.
Durante o tratamento com AZULIX®
, os níveis de glicose no sangue e na urina devem ser
medidos regularmente. Além disso, recomenda-se que sejam realizadas determinações regulares
da hemoglobina glicada.
Equívocos, como o esquecimento de uma dose, nunca devem ser corrigidos pela administração
de uma dose maior.
Medidas para lidar com tais enganos (principalmente esquecer uma dose ou pular uma refeição)
ou situações em que a dose não pode ser administrada no horário prescrito, devem ser discutidas
e acordadas previamente entre o médico e paciente.
Dose inicial usual: 1 mg de AZULIX®
diariamente. Se necessário, esta dose diária poderá ser
aumentada.
Recomenda-se que tal aumento se faça de acordo com o controle do nível de glicose no sangue
e de forma gradual, em intervalos de 1 a 2 semanas, de acordo com as seguintes etapas: 1 mg, 2
mg, 3 mg, 4 mg e 6 mg.
Dose inicial usual para pacientes com diabetes bem controlado: 1 a 4 mg de AZULIX®
ao
dia. Doses diárias superiores a 6 mg (até 8 mg) somente são eficazes para uma minoria de
pacientes; portanto doses superiores não devem ser utilizadas.
A distribuição e horário das doses são determinados pelo médico, levando-se em consideração o
estilo de vida atual do paciente.
Normalmente, uma única dose diária de AZULIX®
é suficiente. Recomenda-se administrar
imediatamente antes da primeira refeição substancial ou da primeira refeição principal. É muito
importante alimentar-se bem após a administração da medicação.
Ajuste secundário da dose: a sensibilidade à insulina aumenta à medida que melhora o
controle do diabetes; portanto, as necessidades de glimepirida podem diminuir durante o
tratamento. Para evitar hipoglicemia, deve-se considerar oportuna uma redução temporária na
dose ou interrupção da terapia com AZULIX®
.
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Um ajuste de dose deverá ser considerado caso ocorram mudanças no peso ou no estilo de vida
do paciente, ou ainda na ocorrência de outros fatores que aumentem a susceptibilidade para hipo
ou hiperglicemia (vide item “Advertências e Precauções”).
Duração do tratamento
O tratamento com AZULIX®
é de longa duração, dependente da resposta e evolução do paciente
e da conduta e decisão do médico responsável.
Substituição de outros antidiabéticos orais por AZULIX®
Não há uma exata relação entre a dose de AZULIX®
e a de outros agentes hipoglicemiantes
orais. Quando for substituir a administração destes agentes por AZULIX®
, a dose diária inicial
deve ser de 1 mg; isto é aplicável mesmo quando se parte de doses máximas de outro agente
hipoglicemiante oral. Todo aumento na dose de AZULIX®
deve ser realizado seguindo-se as
diretrizes indicadas no item Posologia.
Deve-se ter em conta a potência e a duração da ação do agente hipoglicemiante empregado
previamente. Pode ser necessário interromper o tratamento para evitar efeitos aditivos que
aumentariam o risco de hipoglicemia.
Em alguns casos de pacientes com diabetes Tipo 2 anteriormente controlados com insulina, uma
substituição por AZULIX®
pode ser indicada. A substituição geralmente deve ser feita no
hospital.
Uso em associação com metformina
Nos pacientes que não obtiveram um controle adequado com a dose máxima diária de
glimepirida ou metformina, pode-se iniciar o tratamento concomitante com ambos agentes
antidiabéticos orais. Se a terapia estabelecida tanto com glimepirida quanto com metformina
progredir em um mesmo nível de dose, o tratamento adicional com glimepirida ou metformina
deve ser iniciado com uma dose baixa, a qual deve ser quantificada dependendo do nível de
controle metabólico desejado, até a dose máxima diária. O tratamento com a associação deve ser
iniciado sob supervisão médica cuidadosa.
Uso em associação com insulina
Nos pacientes que não obtiveram um controle adequado com a dose diária máxima de
AZULIX®
, pode-se iniciar o tratamento concomitante com insulina. Deve-se manter a mesma
dose de glimepirida e iniciar o tratamento com insulina em dose baixa, aumentando esta dose
gradualmente até se alcançar o nível desejado de controle metabólico. O tratamento com a
associação deve ser iniciado sob supervisão médica cuidadosa.
Não há estudos dos efeitos da glimepirida administrada por vias não recomendadas. Portanto,
por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente
por via oral.
Populações especiais
Insuficiência renal: existe informação limitada disponível quanto ao uso de glimepirida na
insuficiência renal.
Pacientes com insuficiência da função renal podem ser mais sensíveis aos efeitos
hipoglicemiantes de AZULIX®
(vide item “Farmacocinética”).
População Pediátrica: os dados são insuficientes para recomendar a utilização de glimepirida.
1 mg não deve ser partido, aberto ou mastigado e AZULIX®
2 mg pode ser
partido.
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• Distúrbios do metabolismo e nutrição
Como resultado da ação de redução da glicose sanguínea do AZULIX®
, pode ocorrer
hipoglicemia, que, com base no que se conhece das outras sulfonilureias, pode ser prolongada.
Possíveis sintomas de hipoglicemia incluem cefaleia, excesso de apetite, náusea, vômitos,
fadiga, insônia, alteração do sono, inquietação, agressividade, prejuízo da concentração,
alteração das reações e do estado de alerta, depressão, confusão, alterações na fala, afasia,
alterações visuais, tremor, paresias, alterações sensoriais, tontura, sensação de abandono, perda
do autocontrole, delírio, convulsões, sonolência e perda da consciência, podendo evoluir para
coma, dificuldade de respiração e bradicardia.
Adicionalmente, sinais de contrarregulação adrenérgica podem estar presentes, tais como
sudorese, pele úmida e fria, ansiedade, taquicardia, hipertensão, palpitação, angina do peito e
arritmias cardíacas.
O quadro clínico de um ataque hipoglicêmico severo pode assemelhar-se a um acidente vascular
cerebral.
Os sintomas de hipoglicemia quase sempre regridem quando esta é corrigida.
• Distúrbios oculares
Especialmente no início do tratamento, pode ocorrer alteração visual temporária devido às
modificações dos níveis glicêmicos. A causa é uma alteração temporária da turgidez e o
aumento do índice de refração do cristalino, que é dependente do nível glicêmico.
• Distúrbios gastrointestinais
Ocasionalmente, podem ocorrer sintomas gastrointestinais como náusea, vômito, sensação de
pressão ou plenitude gástrica, dor abdominal e diarreia.
Em casos isolados, pode-se observar hepatite, aumento dos níveis de enzimas hepáticas e/ou
colestase e icterícia que podem progredir para insuficiência hepática com risco de vida, mas que
regridem com a suspensão do tratamento.
• Distúrbios do sangue e sistema linfático
Ocorre raramente trombocitopenia e, em casos isolados, leucopenia, anemia hemolítica,
eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitose ou pancitopenia. Foram relatados em
experiência pós-comercialização, casos de trombocitopenia severa com contagem de plaquetas
menor que 10.000/μL e púrpura trombocitopênica.
• Outras reações adversas
Ocasionalmente, podem ocorrer reações alérgicas ou pseudoalérgicas como, por exemplo,
prurido, urticária ou erupções. Tais reações leves podem tornar-se graves, acompanhadas por
dispneia e hipotensão arterial, algumas vezes evoluindo até choque.
Em casos isolados, pode ocorrer redução da concentração sérica de sódio e vasculite alérgica ou
hipersensibilidade cutânea à luz.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.