Bula do Bacfar para o Profissional

Bacfar®

/ Bacfar®

F

Laboratório Farmacêutico Elofar Ltda.

comprimido

400mg de sulfametoxazol + 80mg de trimetoprima

F comprimido

800mg de sulfametoxazol + 160mg de trimetoprima

suspensão

200mg de sulfametoxazol + 40mg de trimetoprima

F suspensão

sulfametoxazol + trimetoprima

Agente quimioterápico com duplo mecanismo de ação e propriedades bactericidas. Antibacteriano

para uso sistêmico.

APRESENTAÇÕES

comprimido de 400 mg + 80 mg em embalagem com 20 comprimidos.

F comprimido de 800 mg + 160 mg em embalagem com 10 comprimidos.

suspensão (5ml) de 200 mg + 40 mg em frasco com 50 ou 100ml.

F suspensão (5ml) de 400 mg + 80 mg em frasco com 100ml

VIA ORAL

e Bacfar®

F comprimidos: USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 12 ANOS

suspensão: USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 6 SEMANAS DE VIDA

F suspensão: USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 6 MESES

COMPOSIÇÃO

Princípios ativos: trimetoprima sulfametoxazol

comprimido 80 mg 400 mg

F comprimido 160 mg 800 mg

suspensão (5ml) 40 mg 200 mg

F suspensão (5ml) 80 mg 400 mg

Excipientes:

F comprimidos: povidona, silicato de magnésio, estearato de magnésio,

amidoglicolato de sódio, amido.

suspensão: metilparabeno, propilparabeno, sacarina sódica, aroma de ovo, aroma de tutti frutti,

glicirrizinato monoamônio, simeticona, glicerol, edetato dissódico, polissorbato 80, sorbitol, celulose

microcristalina + carboximetilcelulose, agua de osmose reversa.

F suspensão: metilparabeno, propilparabeno, sacarina sódica, aroma de morango, aroma de tutti

frutti, glicirrizinato monoamônio, simeticona, glicerol, edetato dissódico, polissorbato 80, sorbitol,

celulose microcristalina + carboximetilcelulose, agua de osmose reversa.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Bacfar®

somente deve ser usado quando o benefício do tratamento superar qualquer risco possível;

considerações devem ser feitas quanto ao agente bacteriano efetivo. Como a suscetibilidade da bactéria in

vitro varia geograficamente e com o tempo, a situação local deve ser considerada quando se seleciona

uma antibioticoterapia.

(comprimidos e suspensões)

Este medicamento é indicado para o tratamento das infecções causadas por microrganismos sensíveis à

associação trimetoprima + sulfametoxazol, tais como:

- infecções do trato respiratório e otites: exacerbações agudas de quadros crônicos de bronquite, sinusite,

tratamento e profilaxia (primária e secundária) da pneumonia por Pnemocystis carinii em adultos e

crianças.

Otite média em crianças, quando há boas razões para se preferir essa combinação a um antibiótico

simples;

- infecções do trato urinário e renais: cistites agudas e crônicas, pielonefrites, uretrites, prostatites e

cancroides;

- infecções genitais em homens e mulheres, inclusive uretrite gonocócica;

- infecções gastrointestinais, incluindo febre tifoide e paratifoide, e tratamento dos portadores, cólera

(como medida conjunta à reposição de líquidos e eletrólitos), diarreia dos viajantes causada pela

Escherichia coli enterotoxicogênica, shiguellose (cepas sensíveis de Shigella flexneri e Shigella sonnei,

quando o tratamento antibacteriano for indicado);

- infecções da pele e tecidos moles: piodermite, furúnculos, abscessos e feridas infectadas;

- Outras infecções bacterianas causadas por uma grande variedade de microrganismos (tratamento

possivelmente em combinação com outros antibióticos): osteomielite aguda e crônica, brucelose aguda,

nocardiose, blastomicose sul-americana, actonomicetoma.

Infecções do trato respiratório

Exacerbação aguda de bronquite crônica e otite média em crianças, quando há evidência de sensibilidade

ao sulfametoxazol e trimetoprima (SMZ-TMP) e uma boa razão para preferir essa combinação a um

antibiótico simples nas duas indicações.

Tratamento e profilaxia (primária e secundária) da Pneumonia por Pnemocystis carinii em adultos e

Infecções do trato urogenital

Infecções do trato urinário, uretrites gonocóccicas e cancroide.

Infecções do trato gastrointestinal

Febre tifoide e paratifoide, shigelose (cepas susceptíveis de Shigela flexneri e Shigela sonnei, quando a

terapia antibacteriana é indicada) diarreia dos viajantes causada por Escherichia coli enterotoxigênica e

cólera (como medida conjunta à reposição de líquidos e eletrólitos).

Outras infecções bacterianas

Infecções causadas por uma ampla variedade de organismos (possivelmente tratamento em combinação

com outros antibióticos), por exemplo, brucelose, osteomielite aguda e crônica, nocardiose,

actinomicetoma, blastomicose sul-americana e septicemia.

2. RESULTADO DE EFICÁCIA

O sulfametoxazol + trimetoprima mostra-se eficaz no tratamento de inúmeras infecções. Nas infecções

respiratórias superiores e inferiores, em crianças e adultos, com eficácia comparável à eritromicina e

amoxicilina (Bottone et al., 1982; Davies et al.,1983).

Na otite média aguda sua eficácia é similar à amoxicilina, cefaclor e ceftriaxona (Feldman et al., 1988;

Blumer et al., 1984; Shurin et al., 1980; Barnett et al., 1997), e é opção nas infecções causadas por H.

influenzae resistente à ampicilina ou em pacientes com hipersensibilidade à penicilina (Shurin et al.,

1980). Pode ser usado na profilaxia da otite média recorrente e otite média crônica (Gaskins et al., 1982;

Krause et al., 1982). Na sinusite aguda, pode ser considerado agente de primeira linha (Fagnan, 1998).

No tratamento das pneumonias mostra eficácia similar ao cefadroxil, à penicilina G procaína e cefalexina

(Phadtare & Rangnekar, 1988; Castro, 1986; Keeley et al.,1990) e pode ser uma opção em casos leves a

moderados; contudo, deve-se sempre considerar a resistência local (Nierdman et al., 1993). Também se

mostra eficaz na bronquite crônica agudizada (Pines et al., 1969).

Esta associação medicamentosa é considerado medicamento de escolha na profilaxia e no tratamento da

pneumonia por P. carinii em adultos e crianças HIV positivo (Anon, 1992; Schneider et al., 1992).

Nesses pacientes, seu uso mostra-se também eficaz na profilaxia primária da toxoplasmose cerebral (Carr

et al., 1992).

Nas infecções agudas, não complicadas, do trato urinário inferior, sulfametoxazol + trimetoprima tem

eficácia similar ao ofloxacino e ciprofloxacino no tratamento com duração de três dias (McCarty et al.,

1999), similar ao norfloxacino e nitrofurantoína em estudos que avaliaram o tratamento por sete dias

(Anon,1987; Spencer et al., 1994) e, similar ao ciprofloxacino, no tratamento por dez dias (Henry et al.,

1986). Também é efetivo na profilaxia de infecções recorrentes do trato urinário (Anon, 1987; Stamm et

al., 1980). No tratamento da pielonefrite aguda não complicada, o sulfametoxazol + trimetoprima tem

eficácia similar ao cefaclor e à ofloxacina (Trager et al., 1980; Cox et al., 1986) e, quando usado em

associação com gentamicina, apresenta menor resistência antimicrobiana significativa, quando comparada

à associação ampicilina com gentamicina, além de oferecer menor custo (Johnson et al., 1991).

Nas prostatites agudas e crônicas, mostra-se eficaz devido à sua alta concentração no tecido prostático

(Lipsky et al., 1999).

O sulfametoxazol + trimetoprima demonstrou ser tão eficaz quanto à estreptomicina e, provavelmente,

superior à tetraciclina no tratamento do cancroide (Fitzpatrick et al., 1981). Na uretrite gonocócica e não

gonocócica (por clamídias) é um tratamento alternativo. Verifica-se a eliminação do gonococo em dois

dias de tratamento e da clamídia em cinco a dez dias de tratamento com esta associação (Tavares W,

1996).

O sulfametoxazol + trimetoprima é efetivo no tratamento das infecções gastrointestinais por Salmonella,

Shigella e E. coli enteropatogênica (Ansdell et al., 1999; Du Pont et al., 1993; Thisyakorn & Mansuwan,

1992). Na diarreia dos viajantes, estudos mostram eficácia similar ao ciprofloxacino, com o tratamento de

cinco dias (Ericson et al., 1987).

Em adultos o sulfametoxazol + trimetoprima, por sete dias, mostrou-se tão eficaz quanto à

amoxicilina/ácido clavulânico em infecções de pele e do subcutâneo (Davies et al., 1983).

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Farmacodinâmica

Bacfar®

contém dois componentes ativos, sulfametoxazol e trimetoprima, agindo sinergicamente pelo

bloqueio sequencial de duas enzimas que catalisam estágios sucessivos da biossíntese do ácido folínico

no microrganismo. Esse mecanismo habitualmente resulta em atividade bactericida in vitro em

concentrações nas quais as substâncias individualmente são apenas bacteriostáticas. Adicionalmente,

é frequentemente eficaz contra organismos que são resistentes a um dos seus dois componentes.

Devido ao seu mecanismo de ação, o risco de resistência bacteriana é minimizado.

O efeito antibacteriano de Bacfar®

in vitro atinge um amplo espectro de microrganismos patogênicos

gram-positivos e gram-negativos, embora a sensibilidade possa depender da área geográfica em que é

utilizado.

Microrganismos geralmente sensíveis (CIM = concentração inibitória mínima < 80 mg/L)* :

* Equivalente ao SMZ.

Cocos: Branhamella catarrhalis.

Bacilos gram-negativos: Haemophilus influenzae (betalactamase positivo, betalactamase negativo),

Haemophilus parainfluenzae, E. coli, Citrobacter freundii, Citrobacter spp., Klebsiella oxytoca,

Klebsiella pneumoniae, outras Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia

alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, outras Serratia spp., Proteus mirabilis, Proteus

vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Yersinia enterocolitica, outras Yersinia spp., Vibrio

cholerae.

Outros diversos bacilos gram-negativos: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Pseudomonas

cepacia, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei.

Com base em experiência clínica, os seguintes microrganismos devem também ser considerados

como sensíveis: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii,

Cyclospora cayetanensis.

Microrganismos parcialmente sensíveis (CIM = 80 – 160 mg/L)*:

Cocos: Staphylococcus aureus (meticilina sensíveis e meticilina resistentes), Staphylococcus spp.

(coagulase negativo), Streptococcus pneumoniae (penicilina sensíveis, penicilina resistentes).

Bacilos gram-negativos: Haemophilus ducreyi, Providencia rettgeri, outras Providencia spp.,

Salmonella typhi, Salmonella-enteritidis Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente denominado

Xanthomonas maltophilia).

Outros diversos bastonetes gram-negativos: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus

(principalmente A. baumanii), Aeromonas hydrophila.

Microrganismos resistentes (CIM > 160 mg/L)*:

Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum.

A prevalência local de resistência a Bacfar®

entre as bactérias pertinentes à infecção tratada deve ser

conhecida quando Bacfar®

é prescrito em bases empíricas.

Para excluir resistência, especialmente em infecções com probabilidade de serem causadas por um

patógeno parcialmente sensível, o isolado deve ser testado para sensibilidade.

A sensibilidade a Bacfar®

pode ser determinada por métodos padronizados, tais como os testes de disco

ou de diluição recomendados pelo National Comittee for Clinical Laboratory Standards – NCCLS.

Os seguintes critérios para sensibilidade recomendados pelo NCCLS são disponibilizados na tabela

abaixo:

Tabela 1. Critérios para sensibilidade recomendados pelo NCCLS

Teste de disco*

Diametro da zona de inibição (mm)

Teste de diluição**

CIM (µg/ml)

TMP SMZ

Sensível ≥ 16 ≤ 2 ≤ 38

Parcialmente sensível 11 - 15 4 76

Resistente ≤ 10 ≥ 8 ≥ 152

* Disco: 1,25 µg TMP (trimetoprima) e 23,75 µg SMZ (sulfametoxazol).

** TMP (trimetoprima) e SMZ (sulfametoxazol) em uma proporção de 1 para 19.

Farmacocinética

As propriedades farmacocinéticas da trimetoprima (TMP) e do sulfametoxazol (SMZ) são muito

semelhantes.

Absorção

Após administração oral, a TMP e o SMZ são rapidamente e completamente absorvidos na porção

superior do trato gastrointestinal. Após dose única de 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ, são obtidas

concentrações plasmáticas máximas de 1,5 – 3 µg/mL para TMP e 40 – 80 µg/mL para SMZ, dentro de

uma a quatro horas.

Se a administração for repetida a cada 12 horas, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio,

atingidas em dois ou três dias, variam entre 1,3 e 2,8 µg/mL para o TMP e entre 32 e 63 µg/mL para o

SMZ.

Biodisponibilidade

A absorção de TMP e SMZ é completa conforme demonstrado pela biodisponibilidade oral absoluta

chegando a 100% para ambas as drogas.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 1,6 L/kg para TMP e 0,2 L/kg para SMZ, enquanto a

ligação às proteínas plasmáticas atinge 37% para TMP e 66,2% para SMZ.

O TMP em relação ao SMZ penetra melhor em tecido prostático não inflamado, fluido seminal, fluido

vaginal, saliva, tecido pulmonar normal inflamado e fluido biliar; a penetração no liquor e humor aquoso

é similar para ambos componentes.

Grandes quantidades de TMP e pequenas quantidades de SMZ passam da corrente sanguínea para os

líquidos intersticiais e para outros líquidos orgânicos extravasculares. Entretanto, em associação, as

concentrações de TMP e SMZ são superiores às concentrações inibitórias mínimas (CIM) para a maioria

dos microrganismos suscetíveis.

Em seres humanos, TMP e SMZ são detectados nos tecidos fetais (placenta, fígado, pulmão), no sangue

do cordão umbilical e líquido amniótico, indicando a transferência placentária dos dois fármacos. Em

geral, concentrações fetais de TMP são similares às concentrações maternas, e as de SMZ do feto,

menores que as da mãe.

Tanto TMP quando SMZ são excretados pelo leite materno. Concentrações no leite materno são similares

à concentração do plasma materno para TMP e mais baixas para SMZ. (vide item Advertências e

precauções – subitem Gravidez e lactação).

Metabolismo

Cerca de 20% da dose de TMP é metabolizado. As isoenzimas do citocromo P450 envolvidas no

metabolismo oxidativo de TMP não foram identificadas.

Os principais metabólitos de TMP são os derivados óxido 1 e 3 e hidroxi 3' e 4'; alguns metabólitos são

microbiologicamente ativos. Cerca de 80% da dose de SMZ é metabolizada no fígado,

predominantemente para derivados N4 acetil (≈ 40% da dose) e, em uma menor extensão, por conjugação

glicuronídica; seus metabólitos são inativos. SMZ também sofre metabolismo oxidativo. O primeiro

passo da via oxidativa conduz à formação do derivado de hidroxilamina, o qual é catalisada pelo

CYP2C9.

Eliminação

As meias-vidas dos dois componentes são muito semelhantes (em média de dez horas para TMP e onze

horas para SMZ).

Os dois fármacos, assim como seus metabólitos, são eliminados quase exclusivamente por via renal por

meio de filtração glomerular e secreção tubular, o que determina concentrações urinárias das substâncias

ativas consideravelmente mais altas que as concentrações no sangue. Cerca de dois terços da dose de

TMP e um quarto da dose SMZ são excretados inalterados na urina. A depuração plasmática total de

TMP é igual a 1,9 mL/min/kg. A depuração plasmática total de SMZ é igual a 0,32 mL/min/kg. Apenas

uma pequena parte dos fármacos é eliminada por via fecal.

Farmacocinética em condições clínicas especiais

Idosos

As meias-vidas de TMP e SMZ não são significativamente alteradas nos pacientes idosos com função

renal normal.

Insuficiência renal

Em pacientes com comprometimento da função renal (clearance de creatinina de 15 – 30 mL/min), as

meias vidas dos dois componentes podem estar aumentadas, exigindo ajustes dos regimes de doses.

Diálise peritoneal ambulatorial contínua ou intermitente não contribuem significativamente para a

eliminação de TMP-SMZ.

A dosagem de TMP-SMZ nestes pacientes deve ser semelhante aos pacientes com doença renal terminal

(clearance de creatinina < 3 mL/min). TMP e SMZ são removidos de forma significativa durante a

hemodiálise e hemofiltração. Sugere-se aumentar em 50% a dose de TMP-SMZ depois de cada sessão de

hemodiálise. Em crianças com insuficiência renal (clearance de creatinina < 30 mL / min), a depuração

da TMP é reduzida e sua meia-vida de eliminação prolongada. Portanto, a dose de TMP-SMZ deve ser

reduzida proporcionalmente à diminuição da taxa de filtração glomerular nesta população de pacientes.

Insuficiência hepática

A farmacocinética da TMP e SMZ em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave não é

significativamente diferente daquela observada em indivíduos saudáveis.

Pacientes com fibrose cística

A depuração renal da TMP e a depuração metabólica de SMZ são aumentadas em pacientes com fibrose

cística. Consequentemente, a depuração total no plasma é aumentada e a meia-vida de eliminação é

reduzida para ambos os fármacos.

Crianças e adolescentes

Em crianças de 1 a 9 anos a depuração plasmática total de TMP é cerca de três vezes maior do que em

adultos.

Como consequência, a meia-vida de TMP em crianças é menor do que metade da observada em adultos.

Observações semelhantes foram feitas para sulfametoxazol.

Bacfar®

está contraindicado nos casos de lesões graves do parênquima hepático e em pacientes com

insuficiência renal grave quando não se pode determinar regularmente a concentração plasmática.

Da mesma forma, Bacfar®

está contraindicado aos pacientes com história de hipersensibilidade à

sulfonamida ou trimetoprima ou a qualquer um dos componentes da formulação.

não deve ser utilizado em combinação com dofetilida (vide item Interações medicamentosas).

Este medicamento é contraindicado para uso por prematuros e recém-nascidos durante as

primeiras seis semanas de vida.

O tratamento deve ser descontinuado imediatamente ao primeiro sinal de aparecimento de rash cutâneo

ou qualquer outra reação adversa grave.

Bacfar®

deve ser administrado com cautela em pacientes com história de alergia e asma brônquica.

Existe maior risco de reações adversas graves em pacientes idosos ou em pacientes que apresentem as

seguintes condições: insuficiência hepática, insuficiência renal ou uso concomitante de outros fármacos

(nesse caso, o risco pode ser relacionado à dosagem ou duração do tratamento). Embora raro, já foi

descrito caso fatal relacionado com reações graves, tais como: discrasias sanguíneas, eritema exsudativo

multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), erupção

cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e necrose hepática fulminante.

Para diminuir o risco de reações indesejáveis, a duração do tratamento com Bacfar®

deve ser a menor

possível, especialmente em pacientes idosos. Em caso de comprometimento renal, a dose deve ser

ajustada.

Pacientes em uso prolongado de Bacfar®

devem fazer controle regular de hemograma. Caso surja

redução significativa de qualquer elemento figurado do sangue, o tratamento com Bacfar®

deve ser

suspenso.

A não ser em casos excepcionais, Bacfar®

não deve ser administrado a pacientes com alterações

hematológicas graves.

Foram relatados casos de pancitopenia em pacientes que receberam a combinação trimetoprima com

metotrexato (vide item Interações medicamentosas).

Nos pacientes idosos ou em pacientes com história de deficiência de ácido fólico ou insuficiência renal,

podem ocorrer alterações hematológicas indicativas de deficiência de ácido fólico. Essas alterações são

reversíveis administrando-se ácido folínico.

devem fazer exame de urina e avaliação da função renal (em

particular, pacientes com insuficiência renal) regularmente. É necessário o monitoramento da ingestão

adequada de líquidos e diurese, durante o tratamento, para evitar cristalúria.

Devido à possibilidade de hemólise, Bacfar®

não deve ser administrado a pacientes portadores de

deficiência de G6PD (desidrogenase de glicose-6-fosfato), a não ser em casos de absoluta necessidade e

em doses mínimas.

Notou-se que o TMP prejudica o metabolismo da fenilalanina, mas isso não é significativo em pacientes

fenilcetonúricos com restrição dietética apropriada.

Como com todos os fármacos com sulfonamidas, é aconselhável ter cuidado com pacientes com porfiria

ou disfunção da tireoide. Pacientes que são acetiladores lentos podem ser mais suscetíveis a reações

idiossincráticas às sulfonamidas.

Gravidez e lactação.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Com base em relatórios de estudos incluindo gestantes, revisão de literatura e relatórios espontâneos de

malformações, o uso de Bacfar®

parece não apresentar risco de teratogenicidade em seres humanos.

Em animais de laboratório, doses muito elevadas de TMP e SMZ produziram malformações fetais típicas

de antagonismo de ácido fólico.

Uma vez que tanto TMP como SMZ atravessam a barreira placentária e podem, portanto, interferir no

metabolismo do ácido fólico, Bacfar®

somente deverá ser utilizado durante a gravidez se os possíveis

riscos para o feto justificarem os benefícios terapêuticos esperados. Recomenda-se que toda gestante em

tratamento com Bacfar®

receba concomitantemente 5 a 10 mg de ácido fólico diariamente. Deve-se evitar

o uso de

durante o último estágio da gravidez, tanto quanto possível, devido ao risco de kernicterus no

neonato.

Tanto TMP como SMZ são excretados no leite materno. Embora a quantidade ingerida pelo lactente seja

pequena, possíveis riscos para o lactente (kernicterus, hipersensibilidade) devem ser ponderados frente

aos benefícios terapêuticos esperados para a mãe.

Até o momento, não há informações de que Bacfar®

(sulfametoxazol e trimetoprima) possa causar

Diuréticos: aumento da incidência de trombocitopenia foi observado em pacientes idosos recebendo

concomitantemente certos diuréticos, principalmente tiazídicos. Nestes pacientes, as plaquetas devem ser

monitoradas regularmente.

Digoxina: níveis sanguíneos elevados de digoxina podem ocorrer com terapia concomitante com

Bacfar®

, especialmente em pacientes idosos. Os níveis séricos de digoxina devem ser monitorados.

A exposição sistêmica a medicamentos metabolizados pelo CYP2C9 pode aumentar quando

administrados em conjunto com TMP-SMZ. Exemplos incluem:

Cumarinas: varfarina, acenocoumarol, fenprocoumona, fenitoína Os parâmetros de coagulação devem

ser monitorados em pacientes que recebem cumarinas.

Derivados de sulfonilureia: glibenclamida, gliclazida, glipizida, clorpropamida e tolbutamida. Pacientes

que recebem derivados de sulfonilureia devem ser monitorados regularmente devido ao risco de

hipoglicemia.

Fenitoína: Um aumento de 39% na meia-vida e uma diminuição de 27% na taxa de clearance da

fenitoína foram observados, após a administração da dose padrão de TMP-SMZ. Os pacientes que

recebem fenitoína devem ser monitorados em relação à toxicidade da fenitoína.

Ciclosporina: deterioração reversível da função renal foi observada em pacientes tratados com TMP-

SMZ e ciclosporina após transplante renal.

Antidepressivos: a eficácia dos antidepressivos tricíclicos pode diminuir quando coadministrados com

TMPSMZ.

Metotrexato: as sulfonamidas, incluindo SMZ, podem competir com a ligação proteica e também com o

transporte renal de metotrexato, aumentando, portanto, a fração do metotrexato livre e sua exposição

sistêmica.

Foram relatados casos de pancitopenia em pacientes tratados com a combinação de trimetoprima com

metotrexato (vide item Advertências e precauções). A trimetoprima apresenta baixa afinidade para a

deidrofolato-redutase humana, mas pode aumentar a toxicidade do metotrexato, especialmente na

presença de fatores de risco, tais como idade avançada, hipoalbuminemia, insuficiência renal e reserva da

medula óssea diminuída, e em pacientes que receberam altas doses de metotrexato. Pacientes de risco

devem ser tratados com ácido fólico ou folinato de cálcio, para contrabalançar os efeitos do metotrexato

sobre a hematopoiese.

Pirimetamina: relatos ocasionais sugerem que os pacientes recebendo pirimetamina, como na profilaxia

da malária, em doses excedendo 25 mg semanalmente podem desenvolver anemia megaloblástica, se

TMP-SMZ for prescrito concomitantemente.

Hipoglicemiantes orais: Bacfar®

, assim como outras sulfonamidas, potencializa o efeito dos

hipoglicemiantes orais.

Amantadina: delírio tóxico tem sido relatado após ingestão concomitante de SMZ-TMP e amantadina.

Os pacientes que receberam a amantadina ou memantina pode ter um risco aumentado de efeitos adversos

neurológicos, como delírios e mioclonia.

Dofetilida: trimetoprima e sulfametoxazol não devem ser administrados em combinação com dofetilida

(vide item Contraindicações).

Há evidências de que trimetoprima inibe a excreção renal de dofetilida. Trimetoprima 160 mg em

combinação com sulfametoxazol 800 mg, duas vezes ao dia, coadministrado com dofetilida 500 μg, duas

vezes ao dia, durante quatro dias, resultou em 103% de aumento na área sob a curva concentração-tempo

(ASC) de dofetilida e 93% de aumento na concentração plasmática máxima (Cmax). Dofetilida pode

causar arritmias ventriculares sérias associadas com prolongamento do intervalo QT, incluindo torsades

de pointes, que são diretamente relacionadas com a concentração plasmática de dofetilida.

A exposição sistêmica a medicamentos metabolizados pelo CYP2C8 pode aumentar quando administrado

com TMP e SMZ. Exemplos incluem paclitaxel, amiodarona, dapsona, repaglinida, rosiglitazona e

pioglitazona.

Paclitaxel e amiodarona apresentam um estreito índice terapêutico. Um medicamento antibiótico

alternativo é recomendado em pacientes que recebem terapias com paclitaxel ou amiodarona.

Tanto dapsona como TMP-SMZ podem causar meta-hemoglobinemia, e, portanto há potencial para

interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Os pacientes que recebem tanto dapsona e TMP-SMZ

devem ser monitorados quanto à ocorrência de meta-hemoglobinemia. Outras opções terapêuticas devem

ser consideradas, se possível.

Os pacientes que receberam repaglinida, rosiglitazona ou pioglitazona devem ser monitorados

regularmente em relação à ocorrência de hipoglicemia.

Interações farmacocinéticas

Trimetoprima é um inibidor do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), e um inibidor fraco do

CYP2C8.

Sulfametoxazol é um inibidor fraco do CYP2C9.

A exposição sistêmica aos medicamentos transportados por OCT2 pode aumentar quando administrados

com TMP-SMZ. Exemplos incluem a dofetilida, amantadina e memantina.

Interações farmacodinâmicas e interações de mecanismo indefinido

A administração em conjunto com a clozapina, uma substância conhecida por ter um grande potencial

para causar agranulocitose, deve ser evitada.

Zidovudina, e menos comumente TMP-SMZ, é conhecida por induzir alterações hematológicas.

Por conseguinte, há potencial para um efeito farmacodinâmico aditivo. Os pacientes que recebem TMP e

SMZ e zidovudina devem ser monitorados quanto à toxicidade hematológica, e pode ser necessário ajuste

de dose.

A administração em conjunto com azatioprina ou mercaptopurina pode aumentar o risco de eventos

adversos hematológicos, particularmente em pacientes que recebem TMP-SMZ por um período

prolongado, ou que estão com risco aumentado de deficiência de ácido fólico. Portanto, alternativas para

TMP-SMZ devem ser consideradas para pacientes recebendo azatioprina ou mercaptopurina. Se TMP-

SMZ é usado em combinação com azatioprina ou mercaptopurina, os pacientes devem ser monitorados

quanto à toxicidade hematológica.

Devido aos efeitos poupadores de potássio de TMP-SMZ, cuidado deve ser tomado quando TMP-SMZ é

coadministrado com outros agentes que aumentam o potássio sérico, tais como inibidores da enzima

conversora da angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina. Recomenda-se monitoramento

frequente do potássio sérico, especialmente em pacientes com distúrbios de potássio subjacentes,

insuficiência renal, ou pacientes que receberam uma alta dose de TMP-SMZ.

Influência em métodos diagnósticos

TMP-SMZ, especialmente o componente trimetoprima, pode interferir na determinação sérica do

metotrexato, utilizando a técnica de ligação proteica competitiva, quando a diidrofolato redutase

bacteriana for utilizada como proteína de ligação. Não ocorre nenhuma interferência, entretanto, se o

metotrexato for dosado por radioimunoensaio. A presença de TMP e SMZ também pode interferir na

reação de picrato alacalino de Jaffé, usada na determinação de creatinina, resultando em aumento dos

valores normais em cerca de 10%.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAGEM

deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC). Proteger da luz e umidade.

comprimido e suspensão apresentam o prazo de validade de 24 meses a partir da data de

fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

comprimido apresenta formato circular, biconvexo e liso de cor branca.

F comprimido apresenta formato oblongo, liso e de cor branca.

suspensão apresenta aspecto homogêneo de cor branca a levemente amarelada, com odor/sabor

de ovo adocicado.

F suspensão apresenta aspecto homogêneo de cor creme a levemente amarelada, com odor/sabor

de frutal adocicado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do

alcance das crianças.

Bacfar®

comprimidos e suspensões:

As doses de Bacfar®

comprimidos e suspensões devem ser administradas por via oral, pela manhã e à

noite, de preferência após uma refeição, e com quantidade suficiente de líquido.

Os frascos das suspensões de Bacfar®

devem ser agitados antes da administração.

Posologia

comprimidos e suspensões

Posologia padrão

Crianças abaixo de 12 anos:

Os esquemas abaixo para crianças são aproximadamente equivalentes à dose diária de 6 mg de

trimetoprima e 30 mg sulfametoxazol por kg de peso.

Para infecções graves, a dose apresentada para crianças pode aumentar em até 50%.

Tabela 2. Dose normal para crianças abaixo de 12 anos de idade

Idade Dose da suspensão a cada 12 horas

Suspensão Suspensão F

6 semanas a 5 meses 2,5 ml -

6 meses a 5 anos 5 ml 2,5 ml

6 anos a 12 anos 10 ml 5 ml

Duração do tratamento

Em infecções agudas, Bacfar®

deve ser administrado por pelo menos cinco dias, ou até que o paciente

esteja assintomático por pelo menos dois dias. Se a melhora clínica não for evidente após sete dias de

tratamento, o paciente deve ser reavaliado.

Adultos e crianças a partir de 12 anos:

Dose habitual: 2 comprimidos de Bacfar®

ou 1 comprimido de Bacfar®

F ou 20 mL de Bacfar®

suspensão ou 10 mL de Bacfar®

F suspensão a cada 12 horas.

Dose mínima e dose para tratamento prolongado (mais de 14 dias): 1 comprimido de Bacfar®

ou ½

comprimido de Bacfar®

F ou 10 mL de Bacfar®

suspensão ou 5 mL de Bacfar®

F suspensão a cada 12

horas.

Dose máxima (casos especialmente graves): 3 comprimidos de Bacfar®

ou 1 e 1/2 comprimido de

F ou 30 mL de Bacfar®

suspensão ou 15 mL de Bacfar®

Posologias especiais

a. Cancroide: 2 comprimidos de Bacfar®

F, duas vezes ao dia. Se não

ocorrer cicatrização aparente após sete dias, um curso adicional de sete dias de tratamento deve ser

considerado. Entretanto, o médico deve estar ciente de que a falha na resposta pode indicar que a doença

é causada por um microrganismo resistente.

b. Gonorreia – Adultos: 5 comprimidos de Bacfar®

ou 2 e 1/2 comprimidos de Bacfar®

F duas vezes ao

dia, pela manhã e à noite, em um único dia de tratamento.

c. Pacientes em hemodiálise: após administração da dosagem normal, doses de 1/2 ou 1/3 da dosagem

original devem ser administradas a cada 24 – 48 horas.

d. Infecções urinárias agudas não complicadas: para mulheres com infecções urinárias não

complicadas, recomenda-se dose única de 3 comprimidos de Bacfar®

F. Os comprimidos devem ser

tomados, se possível à noite, após a refeição ou antes de deitar.

e. Pneumonia por Pneumocystis carinii: Recomenda-se até 20 mg/kg de trimetoprima e 100 mg/kg de

sulfametoxazol nas 24 horas (doses iguais, fracionadas a cada seis horas), durante 14 dias.

A tabela seguinte fornece a orientação relativa ao limite superior de dosagem, por peso corpóreo, para

pacientes com pneumonia causada pelo Pneumocystis carinii.

Tabela 3. Orientação relativa ao limite superior de dose para pacientes com pneumonia causada

pelo Pneumocystis carinii

Peso Corporal Dose – a cada 6 horas

kg Suspensão medidas (mL) Comprimidos Comprimidos F

8 1 (5ml) - -

16 2 (10mL) 1 -

24 3 (15mL) 1 ½ -

32 4 (20 mL) 2 1

40 5 (25mL) 2 ½ -

48 6 (30 mL) 3 1 ½

64 8 (40mL) 4 2

80 10 (50 ml) 5 2 ½

Para a profilaxia da pneumonia por Pneumocistis carinii, a dose recomendada para adolescentes e adultos

é de 1 comprimido de Bacfar®

ou Bacfar®

F ao dia. A dose ótima para profilaxia não foi estabelecida.

Crianças – profilaxia de pneumonia causada por Pneumocystis carinii.

Para crianças a dose recomendada é de 150 mg/m2/dia TMP com 750 mg/m2/dia SMZ administrados por

via oral em doses iguais divididas em duas vezes, durante 3 dias consecutivos por semana. A dose diária

total não deve exceder 320 mg dia TMP e 1600 mg SMZ.

A tabela seguinte fornece orientação relativa à dosagem recomendada de acordo com a superfície

corpórea, em crianças, para a profilaxia da pneumonia causada por Pneumocystis carinii:

Tabela 4. Orientação relativa à dose recomendada para crianças para a profilaxia da pneumonia

causada por Pneumocystis carinii

Superfície corporal Dose – a cada 12 horas

m2

Medidas da suspensão Medidas da suspensão F Comprimidos

0,26 ½ (2,5mL) - -

0,53 1 (5mL) ½ (2,5 mL) ½

1,06 2 (10 mL) 1 (5mL) 1

f. Pacientes com insuficiência renal

A tabela a seguir apresenta o esquema de dose recomendada para pacientes com insuficiência renal.

Tabela 5. Dose recomendada para pacientes com insuficiência renal

Clearance de creatinina Esquema posológico recomendado

acima de 30mL/min dose padrão

15-30 mL/min Metade da dose padrão

menos de 15 mL/min Não é recomendável o uso de Bacfar®

g. Pacientes com nocardiose: a dose diária recomendada para pacientes adultos com nocardiose é de 3 –

4 comprimidos de Bacfar®

F, durante pelo menos três meses. Essa dose requer ajustes de acordo com a

idade do paciente, o peso e função renal, bem como a gravidade da doença. Foi relatada a duração de

tratamento de 18 meses.

h. Pacientes idosos: pacientes idosos com função renal normal devem receber as mesmas doses que um

adulto mais jovem.

Nas doses recomendadas, Bacfar®

é geralmente bem tolerado. Os efeitos colaterais mais comuns são os

rashes cutâneos e os distúrbios gastrointestinais.

As categorias utilizadas como padrões de frequência são as seguintes:

Muito comum ≥1/10; comum ≥1/100 e ‹1/10; incomum ≥1/1.000 e ‹1/100; raro ≥1/10.000 e ‹1/1.000 e

muito raro ‹1/10.000.

Efeitos adversos relatados nos pacientes tratados com trimetoprima + sulfametoxazol

– Infecções e infestações

Muito raro: infecções fúngicas, como candidíase, têm sido relatadas.

– Desordens hematológicas e do sistema linfático

Raro: a maioria das alterações hematológicas observadas tem sido discreta, assintomática e reversível

com a suspensão da medicação. As alterações mais comumente observadas foram leucopenia, neutropenia

e trombocitopenia.

Muito raro: agranulocitose, anemia (megaloblástica, hemolítica/autoimune, aplástica), meta-

hemoglobinemia, pancitopenia ou púrpura.

– Desordens do sistema imune

Muito raro: assim como qualquer outra droga, reações alérgicas podem ocorrer em pacientes que são

hipersensíveis aos componentes da medicação: por exemplo, febre, edema angioneurótico, reações

anafilactoides, reações de hipersensibilidade e doença do soro. Infiltrados pulmonares, tais como ocorrem

em alveolite alérgica ou eosinofílica, tem sido relatados. Elas podem se manifestar por meio de sintomas,

como tosse ou respiração ofegante. Se tais sintomas aparecerem ou, inexplicavelmente, piorarem, o

paciente deve ser reavaliado e a descontinuação da terapia com Bacfar®

ser considerada.

Casos de periarterite nodosa e miocardite alérgica tem sido relatados.

– Desordens metabólicas e nutricionais

Muito raro: altas doses de TMP, como as usadas em pacientes com pneumonia por Pneumocystis carinii,

induzem um progressivo, mas reversível, aumento de concentração de potássio sérico em um número

substancial de pacientes. Mesmo doses recomendadas de TMP podem causar hipercalemia quando

administradas a pacientes com doenças subjacentes de metabolismo do potássio, insuficiência renal ou

que estejam recebendo drogas que induzem à hipercalemia. É necessário monitoramento rigoroso do

potássio sérico nesses pacientes. Casos de hiponatremia foram relatados. Casos de hipoglicemia em

pacientes não diabéticos tratados com SMZ-TMP têm sido relatados, geralmente, após poucos dias de

tratamento.

Pacientes com redução da função renal, doença hepática, desnutrição ou recebendo altas doses de SMZ-

TMP estão especialmente sob risco.

– Desordens psiquiátricas

Muito raro: casos isolados de alucinações têm sido relatados.

– Desordens do sistema nervoso

Muito raro: neuropatia (incluindo neurite periférica e parestesia), uveíte. Meningite asséptica ou sintomas

semelhantes à meningite, ataxia, convulsões, vertigem e tinido foram relatados.

– Efeitos colaterais gastrintestinais

Comum: náusea (com ou sem vômito).

Raro: estomatite, glossite e diarreia.

Muito raro: enterocolite pseudomembranosa.

Casos de pancreatite aguda têm sido relatados, sendo que vários desses pacientes tinham doenças graves,

incluindo pacientes portadores de AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida).

– Desordens hepatobiliares

Muito raro: necrose hepática, hepatite, coléstase, elevação de bilirrubinas e transaminases e casos isolados

de síndrome de desaparecimento do ducto biliar têm sido relatados.

– Desordens cutâneas e subcutâneas

Comum: múltiplas reações na pele têm sido relatadas, as quais são geralmente leves e rapidamente

reversíveis após suspensão da medicação.

Muito raro: como ocorre com muitas outras drogas que contêm sulfonamidas, o uso de Bacfar®

tem, em

raros casos, sido relacionado à fotossensibilidade, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e

necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e

sintomas sistêmicos (DRESS) e púrpura de Henoch-Schöenlein.

– Desordens do sistema musculoesquelético, do tecido conjuntivo e dos ossos.

Muito raro: casos de artralgia e mialgia e casos isolados de rabdomiólise foram relatados.

– Desordens do sistema renal e urinário

Muito raro: casos de comprometimento da função renal, nefrite intersticial, elevação da ureia e da

creatinina séricas e cristalúria foram reportados. Sulfonamidas, incluindo Bacfar®

, podem induzir o

aumento da diurese, particularmente em pacientes com edema de origem cardíaca.

Segurança de sulfametoxazol + trimetoprima em pacientes infectados pelo HIV.

Os pacientes portadores de HIV têm o espectro de possíveis eventos adversos similar ao espectro dos

pacientes não infectados. Entretanto, alguns eventos adversos podem ocorrer com frequência maior e com

quadros clínicos diferenciados.

Essas diferenças relacionam-se aos seguintes sistemas:

Muito comum: leucopenia, granulocitopenia e trombocitopenia.

Muito comum: hipercalemia.

Incomum: hiponatremia, hipoglicemia.

– Desordens gastrintestinais

Muito comum: anorexia, náusea com ou sem vômito, diarreia.

Elevação de transaminases.

Muito comum: rash maculopapular, geralmente com prurido.

– Desordens em geral e condições do local de administração

Muito comum: febre, geralmente associada com erupção maculopapular.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm , ou para Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.