Bula do Bactrim para o Profissional

Bactrim®

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F

(sulfametoxazol + trimetoprima)

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

comprimidos 400 mg + 80 mg

F comprimidos 800 mg + 160 mg

suspensão 200 mg + 40 mg

F suspensão 400 mg + 80 mg

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Bactrim

Roche

sulfametoxazol + trimetoprima

Agente quimioterápico com duplo mecanismo de ação e propriedades bactericidas.

Antibacteriano para uso sistêmico.

APRESENTAÇÕES

comprimido de 400 mg + 80 mg, em embalagem com 20 comprimidos.

F comprimido de 800 mg + 160 mg, em embalagem com 10 comprimidos.

suspensão (5 mL) de 200 mg + 40 mg, em frasco com 100 mL.

F suspensão (5 mL) de 400 mg + 80 mg, em frasco com 100 mL.

VIA ORAL

e Bactrim®

F comprimidos: USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 12 ANOS

suspensão: USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 6 SEMANAS DE VIDA

F suspensão: USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 6 MESES

COMPOSIÇÃO

Princípios ativos trimetoprima sulfametoxazol

comprimido 80 mg 400 mg

F comprimido 160 mg 800 mg

suspensão (5 mL) 40 mg 200 mg

F suspensão (5 mL) 80 mg 400 mg

Excipientes:

F comprimidos: docusato de sódio, estearato de magnésio, povidona, amidoglicolato de

sódio.

suspensão: glicerol, metilparabeno, sacarina sódica, sacarose, aroma de ovo, aroma de tutti-frutti,

carmelose sódica, celulose microcristalina, polissorbato 80, água purificada.

F suspensão: glicerol, metilparabeno, propilparabeno, sacarina sódica, aroma de tutti-frutti, aroma de

morango, carmelose sódica, celulose microcristalina, polissorbato 80, edetato de sódio, álcool etílico, sal de

amônio do ácido glicirrízico, sorbitol, água purificada.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Bactrim®

somente deve ser usado quando o benefício do tratamento superar qualquer risco possível;

considerações devem ser feitas quanto ao agente bacteriano efetivo. Como a suscetibilidade da bactéria in vitro

varia geograficamente e com o tempo, a situação local deve ser considerada quando se seleciona uma

antibioticoterapia.

(comprimidos e suspensões)

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Este medicamento é indicado para o tratamento das infecções causadas por microrganismos sensíveis à

associação trimetoprima + sulfametoxazol, tais como:

− infecções do trato respiratório e otites: exacerbações agudas de quadros crônicos de bronquite, sinusite,

tratamento e profilaxia (primária e secundária) da pneumonia por Pnemocystis carinii em adultos e crianças.

Otite média em crianças, quando há boas razões para se preferir essa combinação a um antibiótico simples;

− infecções do trato urinário e renais: cistites agudas e crônicas, pielonefrites, uretrites, prostatites e

cancroides;

− infecções genitais em homens e mulheres, inclusive uretrite gonocócica;

− infecções gastrointestinais, incluindo febre tifoide e paratifoide, e tratamento dos portadores, cólera (como

medida conjunta à reposição de líquidos e eletrólitos), diarreia dos viajantes causada pela Escherichia coli

enterotoxicogênica, shiguellose (cepas sensíveis de Shigella flexneri e Shigella sonnei, quando o tratamento

antibacteriano for indicado);

− infecções da pele e tecidos moles: piodermite, furúnculos, abscessos e feridas infectadas;

− Outras infecções bacterianas causadas por uma grande variedade de microrganismos (tratamento

possivelmente em combinação com outros antibióticos): osteomielite aguda e crônica, brucelose aguda,

nocardiose, blastomicose sul-americana, actonomicetoma.

Infecções do trato respiratório

Exacerbação aguda de bronquite crônica e otite média em crianças, quando há evidência de sensibilidade ao

sulfametoxazol e trimetoprima (SMZ-TMP) e uma boa razão para preferir essa combinação a um antibiótico

simples nas duas indicações.

Tratamento e profilaxia (primária e secundária) da Pneumonia por Pnemocystis carinii em adultos e crianças.

Infecções do trato urogenital

Infecções do trato urinário, uretrites gonocóccicas e cancroide.

Infecções do trato gastrointestinal

Febre tifoide e paratifoide, shigelose (cepas susceptíveis de Shigela flexneri e Shigela sonnei, quando a terapia

antibacteriana é indicada) diarreia dos viajantes causada por Escherichia coli enterotoxigênica e cólera (como

medida conjunta à reposição de líquidos e eletrólitos).

Outras infecções bacterianas

Infecções causadas por uma ampla variedade de organismos (possivelmente tratamento em combinação com

outros antibióticos), por exemplo, brucelose, osteomielite aguda e crônica, nocardiose, actinomicetoma,

blastomicose sul-americana e septicemia.

Bactrim®

mostra-se eficaz no tratamento de inúmeras infecções. Nas infecções respiratórias superiores e

inferiores, em crianças e adultos, com eficáciaº comparável à eritromicina e amoxicilina (Bottone et al., 1982;

Davies et al.,1983).

Na otite média aguda sua eficácia é similar à amoxicilina, cefaclor e ceftriaxona (Feldman et al., 1988; Blumer

et al., 1984; Shurin et al., 1980; Barnett et al., 1997), e é opção nas infecções causadas por H. influenzae

resistente à ampicilina ou em pacientes com hipersensibilidade à penicilina (Shurin et al., 1980). Pode ser

usado na profilaxia da otite média recorrente e otite média crônica (Gaskins et al., 1982; Krause et al., 1982).

Na sinusite aguda, pode ser considerado agente de primeira linha (Fagnan, 1998).

No tratamento das pneumonias mostra eficácia similar ao cefadroxil, à penicilina G procaína e cefalexina

(Phadtare & Rangnekar, 1988; Castro, 1986; Keeley et al.,1990) e pode ser uma opção em casos leves a

moderados; contudo, deve-se sempre considerar a resistência local (Nierdman et al., 1993). Também se mostra

eficaz na bronquite crônica agudizada (Pines et al., 1969).

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é considerado medicamento de escolha na profilaxia e no tratamento da pneumonia por P. carinii em

adultos e crianças HIV positivo (Anon, 1992; Schneider et al., 1992). Nesses pacientes, seu uso mostra-se

também eficaz na profilaxia primária da toxoplasmose cerebral (Carr et al., 1992).

Nas infecções agudas, não complicadas, do trato urinário inferior, Bactrim®

tem eficácia similar ao ofloxacino

e ciprofloxacino no tratamento com duração de três dias (McCarty et al., 1999), similar ao norfloxacino e

nitrofurantoína em estudos que avaliaram o tratamento por sete dias (Anon,1987; Spencer et al., 1994) e,

similar ao ciprofloxacino, no tratamento por dez dias (Henry et al., 1986). Também é efetivo na profilaxia de

infecções recorrentes do trato urinário (Anon, 1987; Stamm et al., 1980). No tratamento da pielonefrite aguda

não complicada, Bactrim®

tem eficácia similar ao cefaclor e à ofloxacina (Trager et al., 1980; Cox et al., 1986)

e, quando usado em associação com gentamicina, apresenta menor resistência antimicrobiana significativa,

quando comparada à associação ampicilina com gentamicina, além de oferecer menor custo (Johnson et al.,

1991).

Nas prostatites agudas e crônicas, mostra-se eficaz devido à sua alta concentração no tecido prostático (Lipsky

et al., 1999).

demonstrou ser tão eficaz quanto à estreptomicina e, provavelmente, superior à tetraciclina no

tratamento do cancroide (Fitzpatrick et al., 1981). Na uretrite gonocócica e não gonocócica (por clamídias) é

um tratamento alternativo. Verifica-se a eliminação do gonococo em dois dias de tratamento e da clamídia em

cinco a dez dias de tratamento com Bactrim®

(Tavares W, 1996).

é efetivo no tratamento das infecções gastrointestinais por Salmonella, Shigella e E. coli

enteropatogênica (Ansdell et al., 1999; Du Pont et al., 1993; Thisyakorn & Mansuwan, 1992). Na diarreia dos

viajantes, estudos mostram eficácia similar ao ciprofloxacino, com o tratamento de cinco dias (Ericson et al.,

1987).

Em adultos, Bactrim®

, por sete dias, mostrou-se tão eficaz quanto à amoxicilina/ácido clavulânico em

infecções de pele e do subcutâneo (Davies et al., 1983).

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Farmacodinâmica

Bactrim®

contém dois componentes ativos, sulfametoxazol e trimetoprima, agindo sinergicamente pelo

bloqueio sequencial de duas enzimas que catalisam estágios sucessivos da biossíntese do ácido folínico no

microrganismo. Esse mecanismo habitualmente resulta em atividade bactericida in vitro em concentrações nas

quais as substâncias individualmente são apenas bacteriostáticas. Adicionalmente, Bactrim®

é frequentemente

eficaz contra organismos que são resistentes a um dos seus dois componentes. Devido ao seu mecanismo de

ação, o risco de resistência bacteriana é minimizado.

O efeito antibacteriano de Bactrim®

in vitro atinge um amplo espectro de microrganismos patogênicos gram-

positivos e gram-negativos, embora a sensibilidade possa depender da área geográfica em que é utilizado.

Microrganismos geralmente sensíveis (CIM = concentração inibitória mínima < 80 mg/L)* :

* Equivalente ao SMZ.

Cocos: Branhamella catarrhalis.

Bacilos gram-negativos: Haemophilus influenzae (betalactamase positivo, betalactamase negativo),

Haemophilus parainfluenzae, E. coli, Citrobacter freundii, Citrobacter spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella

pneumoniae, outras Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia

marcescens, Serratia liquefaciens, outras Serratia spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella

morganii, Shigella spp., Yersinia enterocolitica, outras Yersinia spp., Vibrio cholerae.

Outros diversos bacilos gram-negativos: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Pseudomonas cepacia,

Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei.

Com base em experiência clínica, os seguintes microrganismos devem também ser considerados como

sensíveis: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora

cayetanensis.

Microrganismos parcialmente sensíveis (CIM = 80 – 160 mg/L)*:

Cocos: Staphylococcus aureus (meticilina sensíveis e meticilina resistentes), Staphylococcus spp. (coagulase

negativo), Streptococcus pneumoniae (penicilina sensíveis, penicilina resistentes),

Bacilos gram-negativos: Haemophilus ducreyi, Providencia rettgeri, outras Providencia spp., Salmonella

typhi, Salmonella-enteritidis Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente denominado Xanthomonas

maltophilia).

Outros diversos bastonetes gram-negativos: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (principalmente A.

baumanii), Aeromonas hydrophila.

6

Microrganismos resistentes (CIM > 160 mg/L)*:

Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum.

A prevalência local de resistência a Bactrim®

entre as bactérias pertinentes à infecção tratada deve ser

conhecida quando Bactrim®

é prescrito em bases empíricas.

Para excluir resistência, especialmente em infecções com probabilidade de serem causadas por um patógeno

parcialmente sensível, o isolado deve ser testado para sensibilidade.

A sensibilidade a Bactrim®

pode ser determinada por métodos padronizados, tais como os testes de disco ou de

diluição recomendados pelo National Comittee for Clinical Laboratory Standards – NCCLS.

Os seguintes critérios para sensibilidade recomendados pelo NCCLS são disponibilizados na tabela abaixo:

Tabela 1. Critérios para sensibilidade recomendados pelo NCCLS

Teste de disco* Teste de diluição**

Diâmetro da zona de inibição (mm) CIM (µµµµg/mL)

TMP SMZ

Sensível ≥≥≥≥ 16 ≤≤≤≤ 2 ≤≤≤≤ 38

Parcialmente sensível 11 - 15 4 76

Resistente ≤≤≤≤ 10 ≥≥≥≥ 8 ≥≥≥≥ 152

* Disco: 1,25 µg TMP (trimetoprima) e 23,75 µg SMZ (sulfametoxazol).

** TMP (trimetoprima) e SMZ (sulfametoxazol) em uma proporção de 1 para 19.

Farmacocinética

As propriedades farmacocinéticas da trimetoprima (TMP) e do sulfametoxazol (SMZ) são muito semelhantes.

Absorção

Após administração oral, a TMP e o SMZ são rapidamente e completamente absorvidos na porção superior do

trato gastrointestinal. Após dose única de 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ, são obtidas concentrações

plasmáticas máximas de 1,5 – 3 µg/mL para TMP e 40 – 80 µg/mL para SMZ, dentro de uma a quatro horas.

Se a administração for repetida a cada 12 horas, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, atingidas

em dois ou três dias, variam entre 1,3 e 2,8µg/mL para o TMP e entre 32 e 63 µg/mL para o SMZ.

Biodisponibilidade

A absorção de TMP e SMZ é completa conforme demonstrado pela biodisponibilidade oral absoluta

chegando a 100% para ambas as drogas.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 1,6 L/kg para TMP e 0,2 L/kg para SMZ, enquanto a ligação

às proteínas plasmáticas atinge 37% para TMP e 66,2% para SMZ.

O TMP em relação ao SMZ penetra melhor em tecido prostático não inflamado, fluido seminal, fluido vaginal,

saliva, tecido pulmonar normal inflamado e fluido biliar; a penetração no liquor e humor aquoso é similar para

ambos componentes.

Grandes quantidades de TMP e pequenas quantidades de SMZ passam da corrente sanguínea para os líquidos

intersticiais e para outros líquidos orgânicos extravasculares. Entretanto, em associação, as concentrações de

7

TMP e SMZ são superiores às concentrações inibitórias mínimas (CIM) para a maioria dos microrganismos

suscetíveis.

Em seres humanos, TMP e SMZ são detectados nos tecidos fetais (placenta, fígado, pulmão), no sangue do

cordão umbilical e líquido amniótico, indicando a transferência placentária dos dois fármacos. Em geral,

concentrações fetais de TMP são similares às concentrações maternas, e as de SMZ do feto, menores que as da

mãe.

Tanto TMP quando SMZ são excretados pelo leite materno. Concentrações no leite materno são similares à

concentração do plasma materno para TMP e mais baixas para SMZ. (vide item Advertências e precauções –

subitem Gravidez e lactação)

Metabolismo

Cerca de 20% da dose de TMP é metabolizado. As isoenzimas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo

oxidativo de TMP não foram identificadas.

Os principais metabólitos de TMP são os derivados óxido 1 e 3 e hidroxi 3' e 4'; alguns metabólitos são

microbiologicamente ativos. Cerca de 80% da dose de SMZ é metabolizada no fígado, predominantemente

para derivados N4 acetil (≈ 40% da dose) e, em uma menor extensão, por conjugação glicuronídica; seus

metabólitos são inativos. SMZ também sofre metabolismo oxidativo. O primeiro passo da via oxidativa conduz

à formação do derivado de hidroxilamina, o qual é catalisada pelo CYP2C9.

Eliminação

As meias-vidas dos dois componentes são muito semelhantes (em média de dez horas para TMP e onze horas

para SMZ).

Os dois fármacos, assim como seus metabólitos, são eliminados quase exclusivamente por via renal por meio

de filtração glomerular e secreção tubular, o que determina concentrações urinárias das substâncias ativas

consideravelmente mais altas que as concentrações no sangue. Cerca de dois terços da dose de TMP e um

quarto da dose SMZ são excretados inalterados na urina. A depuração plasmática total de TMP é igual a 1,9

mL/min/kg. A depuração plasmática total de SMZ é igual a 0,32 mL/min/kg. Apenas uma pequena parte dos

fármacos é eliminada por via fecal.

Farmacocinética em condições clínicas especiais

Idosos

As meias-vidas de TMP e SMZ não são significativamente alteradas nos pacientes idosos com função renal

normal.

Insuficiência renal

Em pacientes com comprometimento da função renal (clearance de creatinina de 15 – 30 mL/min), as meias-

vidas dos dois componentes podem estar aumentadas, exigindo ajustes dos regimes de doses. Diálise

peritoneal ambulatorial contínua ou intermitente não contribuem significativamente para a eliminação de

TMP-SMZ.

A dosagem de TMP-SMZ nestes pacientes deve ser semelhante aos pacientes com doença renal terminal

(clearance de creatinina < 3 mL/min). TMP e SMZ são removidos de forma significativa durante a hemodiálise

e hemofiltração. Sugere-se aumentar em 50% a dose de TMP-SMZ depois de cada sessão de hemodiálise. Em

crianças com insuficiência renal (clearance de creatinina < 30 mL / min), a depuração da TMP é reduzida e sua

meia-vida de eliminação prolongada. Portanto, a dose de TMP-SMZ deve ser reduzida proporcionalmente à

diminuição da taxa de filtração glomerular nesta população de pacientes.

Insuficiência hepática

A farmacocinética da TMP e SMZ em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave não é

significativamente diferente daquela observada em indivíduos saudáveis.

Pacientes com fibrose cística

8

A depuração renal da TMP e a depuração metabólica de SMZ são aumentadas em pacientes com fibrose

cística. Consequentemente, a depuração total no plasma é aumentada e a meia-vida de eliminação é reduzida

para ambos os fármacos.

Crianças e adolescentes

Em crianças de 1 a 9 anos a depuração plasmática total de TMP é cerca de três vezes maior do que em adultos.

Como consequência, a meia-vida de TMP em crianças é menor do que metade da observada em adultos.

Observações semelhantes foram feitas para sulfametoxazol.

Bactrim®

está contraindicado nos casos de lesões graves do parênquima hepático e em pacientes com

insuficiência renal grave quando não se pode determinar regularmente a concentração plasmática.

Da mesma forma, Bactrim®

está contraindicado aos pacientes com história de hipersensibilidade à

sulfonamida ou trimetoprima ou a qualquer um dos componentes da formulação.

não deve ser utilizado em combinação com dofetilida (vide item Interações medicamentosas).

Este medicamento é contraindicado para uso por prematuros e recém-nascidos durante as primeiras seis

semanas de vida.

O tratamento deve ser descontinuado imediatamente ao primeiro sinal de aparecimento de rash cutâneo ou

qualquer outra reação adversa grave.

Bactrim®

deve ser administrado com cautela em pacientes com história de alergia e asma brônquica.

Existe maior risco de reações adversas graves em pacientes idosos ou em pacientes que apresentem as

seguintes condições: insuficiência hepática, insuficiência renal ou uso concomitante de outros fármacos (nesse

caso, o risco pode ser relacionado à dosagem ou duração do tratamento). Embora raro, já foi descrito caso fatal

relacionado com reações graves, tais como: discrasias sanguíneas, eritema exsudativo multiforme (síndrome de

Stevens-Johnson), necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), erupção cutânea medicamentosa com

eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e necrose hepática fulminante.

Para diminuir o risco de reações indesejáveis, a duração do tratamento com Bactrim®

deve ser a menor

possível, especialmente em pacientes idosos. Em caso de comprometimento renal, a dose deve ser ajustada.

Pacientes em uso prolongado de Bactrim®

devem fazer controle regular de hemograma. Caso surja redução

significativa de qualquer elemento figurado do sangue, o tratamento com Bactrim®

deve ser suspenso.

A não ser em casos excepcionais, Bactrim®

não deve ser administrado a pacientes com alterações

hematológicas graves.

Foram relatados casos de pancitopenia em pacientes que receberam a combinação trimetoprima com

metotrexato (vide item Interações medicamentosas).

Nos pacientes idosos ou em pacientes com história de deficiência de ácido fólico ou insuficiência renal, podem

ocorrer alterações hematológicas indicativas de deficiência de ácido fólico. Essas alterações são reversíveis

administrando-se ácido folínico.

devem fazer exame de urina e avaliação da função renal (em

particular, pacientes com insuficiência renal) regularmente. É necessário o monitoramento da ingestão

adequada de líquidos e diurese, durante o tratamento, para evitar cristalúria.

Devido à possibilidade de hemólise, Bactrim®

não deve ser administrado a pacientes portadores de deficiência

de G6PD (desidrogenase de glicose-6-fosfato), a não ser em casos de absoluta necessidade e em doses

mínimas.

9

Notou-se que o TMP prejudica o metabolismo da fenilalanina, mas isso não é significativo em pacientes

fenilcetonúricos com restrição dietética apropriada.

Como com todos os fármacos com sulfonamidas, é aconselhável ter cuidado com pacientes com porfiria ou

disfunção da tireoide. Pacientes que são acetiladores lentos podem ser mais suscetíveis a reações

idiossincráticas às sulfonamidas.

Gravidez e lactação.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Com base em relatórios de estudos incluindo gestantes, revisão de literatura e relatórios espontâneos de

malformações, o uso de Bactrim®

parece não apresentar risco de teratogenicidade em seres humanos.

Em animais de laboratório, doses muito elevadas de TMP e SMZ produziram malformações fetais típicas de

antagonismo de ácido fólico.

Uma vez que tanto TMP como SMZ atravessam a barreira placentária e podem, portanto, interferir no

metabolismo do ácido fólico, Bactrim®

somente deverá ser utilizado durante a gravidez se os possíveis riscos

para o feto justificarem os benefícios terapêuticos esperados. Recomenda-se que toda gestante em tratamento

com Bactrim®

receba concomitantemente 5 a 10 mg de ácido fólico diariamente. Deve-se evitar o uso de

durante o último estágio da gravidez, tanto quanto possível, devido ao risco de kernicterus no

neonato.

Tanto TMP como SMZ são excretados no leite materno. Embora a quantidade ingerida pelo lactente seja

pequena, possíveis riscos para o lactente (kernicterus, hipersensibilidade) devem ser ponderados frente aos

benefícios terapêuticos esperados para a mãe.

Atenção: Bactrim®

suspensão (5mL) de 200 mg + 40 mg contém açúcar, portanto, deve ser usado com

cautela em portadores de diabetes.

Até o momento, não há informações de que Bactrim®

Diuréticos: aumento da incidência de trombocitopenia foi observado em pacientes idosos recebendo

concomitantemente certos diuréticos, principalmente tiazídicos. Nestes pacientes, as plaquetas devem ser

monitoradas regularmente.

Digoxina: níveis sanguíneos elevados de digoxina podem ocorrer com terapia concomitante com Bactrim®

,

especialmente em pacientes idosos. Os níveis séricos de digoxina devem ser monitorados.

A exposição sistêmica a medicamentos metabolizados pelo CYP2C9 pode aumentar quando administrados em

conjunto com TMP-SMZ. Exemplos incluem:

Cumarinas: varfarina, acenocoumarol, fenprocoumona, fenitoína Os parâmetros de coagulação devem ser

monitorados em pacientes que recebem cumarinas.

Derivados de sulfonilureia: glibenclamida, gliclazida, glipizida, clorpropamida e tolbutamida. Pacientes que

recebem derivados de sulfonilureia devem ser monitorados regularmente devido ao risco de hipoglicemia.

Fenitoína: Um aumento de 39% na meia-vida e uma diminuição de 27% na taxa de clearance da fenitoína

foram observados, após a administração da dose padrão de TMP-SMZ. Os pacientes que recebem fenitoína

devem ser monitorados em relação à toxicidade da fenitoína

Ciclosporina: deterioração reversível da função renal, foi observada em pacientes tratados com TMP-SMZ e

ciclosporina após transplante renal.

10

Antidepressivos: a eficácia dos antidepressivos tricíclicos pode diminuir quando coadministrados com TMP-

SMZ.

Metotrexato: as sulfonamidas, incluindo SMZ, podem competir com a ligação proteica e também com o

transporte renal de metotrexato, aumentando, portanto, a fração do metotrexato livre e sua exposição sistêmica.

Foram relatados casos de pancitopenia em pacientes tratados com a combinação de trimetoprima com

metotrexato (vide item Advertências e precauções). A trimetoprima apresenta baixa afinidade para a

deidrofolato-redutase humana, mas pode aumentar a toxicidade do metotrexato, especialmente na presença de

fatores de risco, tais como idade avançada, hipoalbuminemia, insuficiência renal e reserva da medula óssea

diminuída, e em pacientes que receberam altas doses de metotrexato. Pacientes de risco devem ser tratados

com ácido fólico ou folinato de cálcio, para contrabalançar os efeitos do metotrexato sobre a hematopoiese.

Pirimetamina: relatos ocasionais sugerem que os pacientes recebendo pirimetamina, como na profilaxia da

malária, em doses excedendo 25 mg semanalmente podem desenvolver anemia megaloblástica, se TMP-SMZ

for prescrito concomitantemente.

Hipoglicemiantes orais: Bactrim®

, assim como outras sulfonamidas, potencializa o efeito dos

hipoglicemiantes orais.

Amantadina: delírio tóxico tem sido relatado após ingestão concomitante de SMZ-TMP e amantadina.

Os pacientes que receberam a amantadina ou memantina pode ter um risco aumentado de efeitos adversos

neurológicos, como delírios e mioclonia.

Dofetilida: trimetoprima e sulfametoxazol não deve ser administrado em combinação com dofetilida (vide

item Contraindicações)

Há evidências de que trimetoprima inibe a excreção renal de dofetilida. Trimetoprima 160 mg em combinação

com sulfametoxazol 800 mg, duas vezes ao dia, coadministrado com dofetilida 500 µg, duas vezes ao dia,

durante quatro dias, resultou em 103% de aumento na área sob a curva concentração-tempo (ASC) de

dofetilida e 93% de aumento na concentração plasmática máxima (Cmax). Dofetilida pode causar arritmias

ventriculares sérias associadas com prolongamento do intervalo QT, incluindo torsades de pointes, que são

diretamente relacionadas com a concentração plasmática de dofetilida.

A exposição sistémica a medicamentos metabolizados pelo CYP2C8 pode aumentar quando administrado com

TMP e SMZ. Exemplos incluem paclitaxel, amiodarona, dapsona, repaglinida, rosiglitazona e pioglitazona.

Paclitaxel e amiodarona apresentam um estreito índice terapêutico. Um medicamento antibiótico alternativo é

recomendado em pacientes que recebem terapias com paclitaxel ou amiodarona.

Tanto dapsona como TMP-SMZ podem causar meta-hemoglobinemia, e portanto há potencial para interações

farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Os pacientes que recebem tanto dapsona e TMP-SMZ devem ser

monitorados quanto à ocorrência de meta-hemoglobinemia. Outras opções terapêuticas devem ser

consideradas, se possível.

Os pacientes que receberam repaglinida, rosiglitazona ou pioglitazona devem ser monitorados regularmente em

relação à ocorrência de hipoglicemia.

Interações farmacocinéticas

Trimetoprima é um inibidor do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), e um inibidor fraco do CYP2C8.

Sulfametoxazol é um inibidor fraco do CYP2C9.

A exposição sistêmica aos medicamentos transportados por OCT2 pode aumentar quando administrados com

TMP-SMZ. Exemplos incluem a dofetilida, amantadina e memantina.

Interações farmacodinâmicas e interações de mecanismo indefinido

A administração em conjunto com a clozapina, uma substância conhecida por ter um grande potencial para

causar agranulocitose, deve ser evitada.

11

Zidovudina, e menos comumente TMP-SMZ, é conhecida por induzir alterações hematológicas.

Por conseguinte, há potencial para um efeito farmacodinâmico aditivo. Os pacientes que recebem TMP e SMZ

e zidovudina devem ser monitorados quanto à toxicidade hematológica, e pode ser necessário ajuste de dose.

A administração em conjunto com azatioprina ou mercaptopurina pode aumentar o risco de eventos adversos

hematológicos, particularmente em pacientes que recebem TMP-SMZ por um período prolongado, ou que

estão com risco aumentado de deficiência de ácido fólico. Portanto, alternativas para TMP-SMZ devem ser

consideradas para pacientes recebendo azatioprina ou mercaptopurina. Se TMP-SMZ é usado em combinação

com azatioprina ou mercaptopurina, os pacientes devem ser monitorados quanto à toxicidade hematológica.

Devido aos efeitos poupadores de potássio de TMP-SMZ, cuidado deve ser tomado quando TMP-SMZ é

coadministrado com outros agentes que aumentam o potássio sérico, tais como inibidores da enzima

conversora da angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina. Recomenda-se monitoramento

frequente do potássio sérico, especialmente em pacientes com distúrbios de potássio subjacentes, insuficiência

renal, ou pacientes que receberam uma alta dose de TMP-SMZ.

Influência em métodos diagnósticos

TMP-SMZ, especialmente o componente trimetoprima, pode interferir na determinação sérica do metotrexato,

utilizando a técnica de ligação proteica competitiva, quando a diidrofolato redutase bacteriana for utilizada

como proteína de ligação. Não ocorre nenhuma interferência, entretanto, se o metotrexato for dosado por

radioimunoensaio. A presença de TMP e SMZ também pode interferir na reação de picrato alacalino de Jaffé,

usada na determinação de creatinina, resultando em aumento dos valores normais em cerca de 10%.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAGEM

Bactrim®

deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC).

Prazo de validade

Os comprimidos de Bactrim®

possuem prazo de validade de 60 meses a partir da data de fabricação.

As suspensões de Bactrim®

possuem prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

apresentam formato cilíndrico, biconvexo e cor branca a quase branca.

F apresentam formato oblongo, biconvexo e cor branca a quase branca.

apresentam aspecto homogêneo de cor quase branca, amarelo pálido a marrom,

com odor de tutti-frutti.

F apresentam aspecto homogêneo de cor branca amarelada pálida a marrom, com

odor de tutti-frutti / morango.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Bactrim®

comprimidos e suspensões:

As doses de Bactrim®

comprimidos e suspensões devem ser administradas por via oral, pela manhã e à noite,

de preferência após uma refeição, e com quantidade suficiente de líquido.

12

Os frascos das suspensões de Bactrim®

devem ser agitados antes da administração.

Posologia

comprimidos e suspensões

Posologia padrão

Crianças abaixo de 12 anos:

Os esquemas abaixo para crianças são aproximadamente equivalentes à dose diária de 6 mg de trimetoprima e

30 mg sulfametoxazol por kg de peso.

Para infecções graves, a dose apresentada para crianças pode aumentar em até 50%.

Tabela 2. Dose normal para crianças abaixo de 12 anos de idade

Idade Dose da suspensão a cada 12 horas

Suspensão Suspensão F

6 semanas a

5 meses

2,5 mL

–

6 meses a 5 anos 5 mL 2,5 mL

6 anos a 12 anos 10 mL 5 mL

Duração do tratamento

Em infecções agudas, Bactrim®

deve ser administrado por pelo menos cinco dias, ou até que o paciente esteja

assintomático por pelo menos dois dias. Se a melhora clínica não for evidente após sete dias de tratamento, o

paciente deve ser reavaliado.

Adultos e crianças a partir de 12 anos:

Dose habitual: 2 comprimidos de Bactrim®

ou 1 comprimido de Bactrim®

F ou 20 mL de Bactrim®

suspensão ou 10 mL de Bactrim®

F suspensão a cada 12 horas.

Dose mínima e dose para tratamento prolongado (mais de 14 dias): 1 comprimido de Bactrim®

ou 1/2

comprimido de Bactrim®

F ou 10 mL de Bactrim®

suspensão ou 5 mL de Bactrim®

F suspensão a cada

12 horas.

Dose máxima (casos especialmente graves): 3 comprimidos de Bactrim®

ou 1 e 1/2 comprimido de

F ou 30 mL de Bactrim®

suspensão ou 15 mL de Bactrim®

Posologias especiais

a. Cancroide: 2 comprimidos de Bactrim®

F, duas vezes ao dia. Se não

ocorrer cicatrização aparente após sete dias, um curso adicional de sete dias de tratamento deve ser

considerado. Entretanto, o médico deve estar ciente de que a falha na resposta pode indicar que a doença é

causada por um microrganismo resistente.

b. Gonorreia – Adultos: 5 comprimidos de Bactrim®

ou 2 e 1/2 comprimidos de Bactrim®

F duas vezes ao

dia, pela manhã e à noite, em um único dia de tratamento.

c. Pacientes em hemodiálise: após administração da dosagem normal, doses de 1/2 ou 1/3 da dosagem

original devem ser administradas a cada 24 – 48 horas.

d. Infecções urinárias agudas não complicadas: para mulheres com infecções urinárias não complicadas,

recomenda-se dose única de 3 comprimidos de Bactrim®

F. Os comprimidos devem ser tomados, se possível à

noite, após a refeição ou antes de deitar.

13

e. Pneumonia por Pneumocystis carinii: Recomenda-se até 20 mg/kg de trimetoprima e 100 mg/kg de

sulfametoxazol nas 24 horas (doses iguais, fracionadas a cada seis horas), durante 14 dias.

A tabela seguinte fornece a orientação relativa ao limite superior de dosagem, por peso corpóreo, para

pacientes com pneumonia causada pelo Pneumocystis carinii.

Tabela 3. Orientação relativa ao limite superior de dose para pacientes com pneumonia causada

pelo Pneumocystis carinii

Peso corporal Dose – a cada 6 horas

kg Suspensão

medidas (mL)

Comprimidos Comprimidos F

8 1 (5mL) – –

16 2 (10 mL) 1 –

24 3 (15 mL) 1 1/2 –

32 4 (20 mL) 2 1

40 5 (25 mL) 2 1/2 –

48 6 (30 mL) 3 1 1/2

64 8 (40 mL) 4 2

80 10 (50 mL) 5 2 1/2

Para a profilaxia da pneumonia por Pneumocistis carinii, a dose recomendada para adolescentes e adultos é de

1 comprimido de Bactrim®

ou Bactrim®

F ao dia. A dose ótima para profilaxia não foi estabelecida.

Crianças – profilaxia de pneumonia causada por Pneumocystis carinii.

Para crianças a dose recomendada é de 150 mg/m2

/dia TMP com 750 mg/m2

/dia SMZ administrados por via oral

em doses iguais divididas em duas vezes, durante 3 dias consecutivos por semana. A dose diária total não deve

exceder 320 mg dia TMP e 1600 mg SMZ.

A tabela seguinte fornece orientação relativa à dosagem recomendada de acordo com a superfície corpórea, em

crianças, para a profilaxia da pneumonia causada por Pneumocystis carinii:

Tabela 4. Orientação relativa à dose recomendada para crianças para a profilaxia da

pneumonia causada por Pneumocystis carinii

Superfície corporal Dose – a cada 12 horas

m2

Medidas da

suspensão

suspensão F

Comprimidos

0,26 1/2 (2,5 mL) – –

0,53 1 (5 mL) 1/2 (2,5 mL) 1/2

1,06 2 (10 mL) 1 (5 mL) 1

f. Pacientes com insuficiência renal

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A tabela a seguir apresenta o esquema de dose recomendada para pacientes com insuficiência renal.

Tabela 5. Dose recomendada para pacientes com insuficiência renal

Clearance de creatinina Esquema posológico recomendado

acima de 30 mL/min dose padrão

15 – 30 mL/min metade da dose padrão

menos de 15 mL/min não é recomendável o uso de Bactrim®

g. Pacientes com nocardiose: a dose diária recomendada para pacientes adultos com nocardiose é de 3 – 4

comprimidos de Bactrim®

F, durante pelo menos três meses. Essa dose requer ajustes de acordo com a idade

do paciente, o peso e função renal, bem como a gravidade da doença. Foi relatada a duração de tratamento de

18 meses.

h. Pacientes idosos: pacientes idosos com função renal normal devem receber as mesmas doses que um adulto

mais jovem.

Nas doses recomendadas, Bactrim®

é geralmente bem tolerado. Os efeitos colaterais mais comuns são os

rashes cutâneos e os distúrbios gastrointestinais.

As categorias utilizadas como padrões de frequência são as seguintes:

Muito comum ≥ 1/10; comum ≥ 1/100 e ‹ 1/10; incomum ≥ 1/1.000 e ‹ 1/100; raro ≥ 1/10.000 e

‹ 1/1.000 e muito raro ‹ 1/10.000.

Efeitos adversos relatados nos pacientes tratados com trimetoprima + sulfametoxazol

– Infecções e infestações

Muito raro: infecções fúngicas, como candidíase, têm sido relatadas.

– Desordens hematológicas e do sistema linfático

Raro: a maioria das alterações hematológicas observadas tem sido discreta, assintomática e reversível com a suspensão

da medicação. As alterações mais comumente observadas foram leucopenia, neutropenia e trombocitopenia.

Muito raro: agranulocitose, anemia (megaloblástica, hemolítica/autoimune, aplástica), meta-hemoglobinemia,

pancitopenia ou púrpura.

– Desordens do sistema imune

Muito raro: assim como qualquer outra droga, reações alérgicas podem ocorrer em pacientes que são hipersensíveis aos

componentes da medicação: por exemplo, febre, edema angioneurótico, reações anafilactoides, reações de

hipersensibilidade e doença do soro. Infiltrados pulmonares, tais como ocorrem em alveolite alérgica ou eosinofílica,

tem sido relatados. Elas podem se manifestar por meio de sintomas, como tosse ou respiração ofegante. Se tais sintomas

aparecerem ou, inexplicavelmente, piorarem, o paciente deve ser reavaliado e a descontinuação da terapia com

Bactrim®

ser considerada.

Casos de periarterite nodosa e miocardite alérgica tem sido relatados.

– Desordens metabólicas e nutricionais

Muito raro: altas doses de TMP, como as usadas em pacientes com pneumonia por Pneumocystis carinii, induzem um

progressivo, mas reversível, aumento de concentração de potássio sérico em um número substancial de pacientes. Mesmo

doses recomendadas de TMP podem causar hipercalemia quando administradas a pacientes com doenças subjacentes de

metabolismo do potássio, insuficiência renal ou que estejam recebendo drogas que induzem à hipercalemia. É necessário

monitoramento rigoroso do potássio sérico nesses pacientes. Casos de hiponatremia foram relatados. Casos de hipoglicemia

em pacientes não diabéticos tratados com SMZ-TMP têm sido relatados, geralmente, após poucos dias de tratamento.

Pacientes com redução da função renal, doença hepática, desnutrição ou recebendo altas doses de SMZ-TMP estão

especialmente sob risco.

– Desordens psiquiátricas

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Muito raro: casos isolados de alucinações têm sido relatados.

– Desordens do sistema nervoso

Muito raro: neuropatia (incluindo neurite periférica e parestesia), uveíte. Meningite asséptica ou sintomas semelhantes à

meningite, ataxia, convulsões, vertigem e tinido foram relatados.

– Efeitos colaterais gastrintestinais

Comum: náusea (com ou sem vômito).

Raro: estomatite, glossite e diarreia.

Muito raro: enterocolite pseudomembranosa.

Casos de pancreatite aguda têm sido relatados, sendo que vários desses pacientes tinham doenças graves, incluindo

pacientes portadores de AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida).

– Desordens hepatobiliares

Muito raro: necrose hepática, hepatite, coléstase, elevação de bilirrubinas e transaminases e casos isolados de síndrome de

desaparecimento do ducto biliar têm sido relatados.

– Desordens cutâneas e subcutâneas

Comum: múltiplas reações na pele têm sido relatadas, as quais são geralmente leves e rapidamente reversíveis após

suspensão da medicação.

Muito raro: como ocorre com muitas outras drogas que contêm sulfonamidas, o uso de Bactrim®

tem, em raros casos,

sido relacionado à fotossensibilidade, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica

(síndrome de Lyell), erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e púrpura de

Henoch-Schöenlein.

– Desordens do sistema musculoesquelético, do tecido conjuntivo e dos ossos

Muito raro: casos de artralgia e mialgia e casos isolados de rabdomiólise foram relatados.

– Desordens do sistema renal e urinário

Muito raro: casos de comprometimento da função renal, nefrite intersticial, elevação da ureia e da creatinina séricas e

cristalúria foram reportados. Sulfonamidas, incluindo Bactrim®

, podem induzir o aumento da diurese, particularmente em

pacientes com edema de origem cardíaca.

Segurança de sulfametoxazol + trimetoprima em pacientes infectados pelo HIV.

Os pacientes portadores de HIV têm o espectro de possíveis eventos adversos similar ao espectro dos pacientes não

infectados. Entretanto, alguns eventos adversos podem ocorrer com frequência maior e com quadros clínicos diferenciados.

Essas diferenças relacionam-se aos seguintes sistemas:

Muito comum: leucopenia, granulocitopenia e trombocitopenia.

Muito comum: hipercalemia.

Incomum: hiponatremia, hipoglicemia.

– Desordens gastrintestinais

Muito comum: anorexia, náusea com ou sem vômito, diarreia.

Elevação de transaminases.

Muito comum: rash maculopapular, geralmente com prurido.

– Desordens em geral e condições do local de administração

Muito comum: febre, geralmente associada com erupção maculopapular.

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Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm , ou para Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.