Bula do Bart h produzido pelo laboratorio Eurofarma Laboratórios S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Bart H
(irbesartana + hidroclorotiazida)
Eurofarma Laboratórios S.A.
Comprimidos
150 mg +12,5 mg e 300 mg + 12,5 mg
Essa versão não altera nenhuma anterior
Bula_Bart_H_VPSS 25/7/2013
RDC nº 47 de 08/09/2009
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
USO ORAL
USO ADULTO
COMPRIMIDO
APRESENTAÇÕES
Embalagens com 07, 15, 30 ou 60 comprimidos contendo 150 mg de irbesartana + 12,5 de hidroclorotiazida.
Embalagens com 07, 15, 30 ou 60 comprimidos contendo 300 mg de irbesartana + 12,5 de hidroclorotiazida.
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido de Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) 150 mg + 12,5 mg contém:
irbesartana...................................................................................................................................................... 150 mg
hidroclorotiazida ........................................................................................................................................... 12,5 mg
excipientes* ............................................................................................................................... q.s.p. 1 comprimido
*Excipientes: lactose monoidratada, croscarmelose sódica, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho,
povidona, poloxaleno, crospovidona, celulose microcristalina, estearato de magnésio.
Cada comprimido de Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) 300 mg + 12,5 mg contém:
irbesartana...................................................................................................................................................... 300 mg
hidroclorotiazida .......................................................................................................................................... 12,5 mg
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÃO
Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) é indicado no tratamento da hipertensão arterial em pacientes cuja
pressão arterial não é controlada adequadamente com monoterapia. Pode ser usado isoladamente ou em
associação com outros medicamentos anti-hipertensivos (por exemplo, bloqueadores beta-adrenérgicos,
bloqueadores dos canais de cálcio de ação prolongada). Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) também pode
ser usado como tratamento inicial nos casos em que a hipertensão é suficientemente grave de forma que o rápido
controle da pressão arterial (dentro de dias ou semanas) é de extrema importância.
Os antagonistas dos receptores AT1 da angiotensina II têm se tornado uma classe estabelecida para o tratamento
da hipertensão arterial e sua larga utilização está relacionada à reconhecida eficácia anti-hipertensiva, combinada
a um perfil de tolerabilidade semelhante ao placebo (Bobrie G et al, 2005).
Diferenças entre as propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas das moléculas desta classe podem levar a
diferenças significativas nas suas potências anti-hipertensivas (Bobrie G et al, 2005).
A irbesartana é um potente bloqueador dos receptores AT1 da angiotensina II (BRA) e altamente seletivo para
esses receptores do subtipo 1 (LITTLEJOHN III T, et al; 1999).
O Estudo COSIMA (Bobrie G et al, 2005) teve como desfechos primário e secundário avaliar a eficácia anti-
hipertensiva, aferida pela redução da pressão arterial sistólica (PAS) e pressão arterial diastólica (PAD), quando
comparadas ao basal, bem como avaliar o percentual de normalização da pressão arterial (PA), após 8 semanas
de tratamento.
Como parte dos resultados do estudo, a irbesartana na dose de 150 mg combinada com hidroclorotiazida 12,5
mg, nos 222 pacientes incluídos na análise de intenção de tratar com hipertensão arterial essencial leve a
moderada, mostrou uma redução de 13,0 e de 9,5 mmHg na PAS e PAD, respectivamente, quando avaliadas pela
Essa versão não altera nenhuma anterior
Bula_Bart_H_VPSS 25/7/2013
RDC nº 47 de 08/09/2009
monitoração residencial da pressão arterial (MRPA); e uma redução de 15,0 e de 8,6 mmHg na PAS e PAD,
respectivamente, quando aferidas no consultório, bem como uma taxa de normalização da PA de 50,2 e de
51,4% quando avaliadas pela MRPA e no consultório, respectivamente.
O Estudo INCLUSIVE (Neutel M.J.et al, 2005) buscou avaliar a eficácia e segurança do uso da associação fixa
da irbesartana com a hidroclorotiazida (HCTZ) em pacientes com pressão arterial não controlada. O tratamento,
envolvendo 1005 pacientes, apresentava um perfil sequencial e distribuído da seguinte forma: placebo (4 - 5
semanas), HCTZ 12,5mg (2 semanas), irbesartana / HCTZ 150 mg / 12, 5 mg (8 semanas) e irbesartana / HCTZ
300 mg / 25 mg (8 semanas).
Os objetivos definidos de redução das pressões arteriais sistólica e diastólica eram consistentes com as diretrizes
internacionais de tratamento da hipertensão arterial: PAS < 140 mmHg (<130mmHg para pacientes com diabetes
tipo 2) e PAD < 90mmHg (< 80 mmHg para pacientes com diabetes tipo 2).
Os resultados do estudo mostraram uma redução média da PAS de 21,5 mmHg (p < 0,001) e da PAD foi de 10,4
mmHg (p < 0,001). Um percentual de 77% e 83% dos pacientes atingiram o objetivo do estudo de redução da
PAS e PAD, respectivamente, e 69% dos pacientes atingiram ambos os objetivos das PAS/PAD, de acordo com
o JNC 7 (Chobanian Ave t al, 2003).
O Estudo CV131176 (Study CV131176, 2000) teve como objetivo avaliar a eficácia e segurança da associação
irbesartana/HCTZ, como uma terapia de primeira linha na hipertensão arterial grave. O tratamento, com duração
de sete semanas, envolveu pacientes hipertensos não tratados, não controlados (pressão arterial diastólica sentada
[PADSe] ≥110 mmHg) e pacientes com hipertensão arterial não controlada com monoterapia anti-hipertensiva.
As doses utilizadas no grupo irbesartana/HCTZ foram de 150 mg /12,5 mg e 300 mg / 25 mg.
Como parte dos resultados do estudo, na quinta semana (desfecho primário de eficácia), 47,2% dos pacientes do
grupo irbesartana/HCTZ atingiram o objetivo de controle da PADSe (< 90mmHg), atingindo um máximo de
51,9%, na sétima semana. Uma redução média ajustada em relação ao basal da PADSe e PASSe, para o grupo
irbesartana/HCTZ de -21,2 mmHg e 27,1 mmHg, respectivamente, foram observadas precocemente no
tratamento (semana 3).
Mecanismo de ação
A irbesartana é um antagonista específico não-competitivo dos receptores da angiotensina II (subtipo AT1). A
angiotensina II é um componente importante do sistema renina-angiotensina e está envolvida na fisiopatologia
da hipertensão e na homeostase do sódio. A irbesartana não necessita de ativação metabólica para exercer sua
atividade.
A irbesartana bloqueia os potentes efeitos de vasoconstrição e de secreção de aldosterona produzidos pela
angiotensina II, graças à sua ação de antagonismo seletivo nos receptores da angiotensina II (subtipo AT1),
localizados nas células da musculatura lisa vascular e no córtex suprarenal.
A irbesartana não tem efeito agonista nos receptores AT1, e possui muito mais afinidade (superior a 8500 vezes)
para os receptores AT1, do que para os receptores AT2 (que não parecem estar associados à homeostasia
cardiovascular).
A irbesartana não inibe as enzimas envolvidas no sistema renina-angiotensina (isto é, renina, enzima conversora
da angiotensina [ECA]), nem afeta outros receptores hormonais ou canais de íons que participam da regulação da
pressão arterial e da homeostase do sódio. O bloqueio dos receptores AT1 pela irbesartana interrompe o
mecanismo da retroalimentação do sistema renina-angiotensina, resultando no aumento dos níveis plasmáticos
de renina e de angiotensina II. No entanto, o resultante aumento dos níveis plasmáticos de renina e de
angiotensina II não superam os efeitos da irbesartana na redução da pressão arterial. A concentração plasmática
de aldosterona diminui após administração da irbesartana, mas os níveis séricos de potássio não sofrem alteração
significativa (aumento médio < 0,1 mEq/L), na posologia recomendada. A irbesartana não tem efeito
significativo sobre as concentrações séricas de triglicerídios, colesterol ou glicose. Não há efeito nos níveis
séricos nem na excreção urinária de ácido úrico.
A hidroclorotiazida é um diurético do grupo das benzotiazidinas (tiazídico), com efeitos diurético, natriurético e
anti-hipertensivo. O mecanismo do efeito anti-hipertensivo dos diuréticos tiazídicos, bem como a
hidroclorotiazida, ainda não está completamente esclarecido. As tiazidas afetam o mecanismo de reabsorção de
eletrólitos pelos túbulos renais, aumentando a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente
equivalentes. A natriurese provoca uma perda secundária de potássio e bicarbonato. A hidroclorotiazida aumenta
a atividade da renina plasmática, aumenta a secreção de aldosterona e reduz o nível sérico de potássio. A perda
de potássio associada ao uso de diuréticos tiazídicos pode ser neutralizada pela coadministração de um
antagonista do receptor da angiotensina II.
Propriedades farmacodinâmicas
Com base nos dados de estudos clínicos controlados com placebo, os seguintes efeitos foram observados.
Essa versão não altera nenhuma anterior
Bula_Bart_H_VPSS 25/7/2013
RDC nº 47 de 08/09/2009
O efeito redutor sobre a pressão arterial da associação de irbesartana e hidroclorotiazida foi aparente após a
primeira administração e substancialmente evidente dentro de 1 a 2 semanas, com o efeito máximo ocorrendo
entre a 6ª e 8ª semanas. O efeito da associação foi mantido por mais de um ano, em estudos de acompanhamento
prolongado.
A associação de hidroclorotiazida e irbesartana proporciona efeito aditivo na redução da pressão arterial,
relacionado às doses administradas. A administração de 12,5 mg de hidroclorotiazida e 300 mg de irbesartana,
uma vez ao dia, a pacientes não adequadamente controlados com monoterapia de 300 mg de irbesartana resultou
em redução adicional (com correção do efeito placebo) de 6,1 mmHg na pressão arterial diastólica na fase de
vale (24 horas após a administração do medicamento). As reduções globais nas pressões arteriais
sistólica/diastólica com essa associação foram de até 13,6/11,5 mm Hg, após subtração do efeito placebo. Uma
dose de 150 mg de irbesartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida uma vez ao dia causou redução média de 12,9/6,9
mm Hg na pressão arterial sistólica/diastólica ajustada pelo placebo, na fase de vale (24 horas após a
administração do medicamento). O efeito máximo ocorre entre 3 e 6 horas. Avaliações através do método de
monitoração ambulatorial da pressão arterial (MAPA) mostram que Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) 150/
12,5 mg uma vez ao dia leva a uma redução média consistente de 15,8/10,0 mm Hg da pressão arterial com
subtração do efeito placebo durante o período de 24 horas. Os efeitos “vale-pico” observados foram de, pelo
menos, 68% das respostas nos picos sistólico e diastólico com subtração do efeito do placebo correspondente.
A adição de irbesartana à hidroclorotiazida em um estudo clínico em pacientes não controlados adequadamente
com 25mg de hidroclorotiazida isolada proporcionou reduções adicionais médias de 11,1/7,2 mmHg na pressão
arterial sistólica/diastólica em relação à hidroclorotiazida isolada.
A redução da pressão arterial foi semelhante tanto na posição supina como na ortostática. Efeitos ortostáticos
foram pouco frequentes, mas podem ser esperados em pacientes que desenvolvam intercorrência de depleção de
sódio e/ou volume.
A eficácia da associação irbesartana + hidroclorotiazida não sofreu influência da idade, raça ou gênero. A
resposta anti-hipertensiva global da associação foi similar nos pacientes de raça negra e de outras etnias.
A pressão arterial retornou gradualmente aos valores basais após suspensão da irbesartana. Não se observou
hipertensão de rebote com irbesartana ou hidroclorotiazida.
Para a hidroclorotiazida, o início da diurese ocorreu em 2 horas, com efeito máximo ocorrendo em torno de 4
horas, enquanto a duração persistiu cerca de 6 a 12 horas.
Terapia inicial
Dois estudos clínicos avaliaram irbesartana + hidroclorotiazida como terapia inicial.
O primeiro estudo foi realizado com pacientes com pressão arterial basal média de 162/98 mmHg (hipertensão
moderada) e, após 8 semanas de tratamento, comparou a variação da pressão arterial sistólica a partir da linha
basal entre o grupo da associação (irbesartana + hidroclorotiazida 150 mg + 12,5 mg) e à irbesartana (150 mg) e
hidroclorotiazida (12,5 mg). Após 2 semanas de tratamento os regimes iniciais do estudo foram aumentados para
irbesartana + hidroclorotiazida 300 mg/ 25 mg, irbesartana 300 mg ou hidroclorotiazida 25 mg, respectivamente.
Após 8 semanas, as reduções médias da pressão arterial diastólica e sistólica a partir do basal no vale foram de
14,6 mmHg e 27,1 mmHg nos pacientes tratados com irbesartana + hidroclorotiazida, 11,6 mmHg e 22,1 mmHg
nos pacientes tratados com irbesartana e 7,3 mmHg e 15,7 mmHg nos pacientes tratados com hidroclorotiazida,
respectivamente. Nos pacientes tratados com irbesartana + hidroclorotiazida a variação média da PADSe a partir
do basal foi 3,0 mmHg menor (p = 0,0013) e a variação média da PASSe a partir da linha basal foi 5,0 mmHg
menor (p = 0,0016) em comparação com pacientes tratados com irbesartana e 7,4 mmHg menor (p < 0,0001) e
11,3 mmHg menor (p < 0,0001) em comparação com pacientes tratados com hidroclorotiazida, respectivamente.
O segundo estudo clínico foi conduzido em pacientes com pressão arterial basal média de 172/113 mmHg
(hipertensão severa) e comparada a variação através do PADSe após 5 semanas entre os grupos irbesartana +
hidroclorotiazida (150 mg + 12,5 mg) e irbesartana (150 mg). Estas posologias iniciais do estudo foram
aumentadas, na Semana 1, para irbesartana + hidroclorotiazida 300 mg/ 25 mg ou irbesartana 300 mg,
respectivamente.
Após 5 semanas, as reduções médias a partir do basal para a pressão arterial diastólica e sistólica foram de 24,0
mmHg e 30,8 mmHg nos pacientes tratados com irbesartana + hidroclorotiazida e 19,3 mmHg e 21,1 mmHg nos
pacientes tratados com irbesartana, respectivamente. A média de PADSe foi 4,7 mmHg menor (p < 0,0001) e a
média de PASSe foi 9,7 mmHg menor (p < 0,0001) no grupo tratado com irbesartana + hidroclorotiazida em
comparação ao grupo tratado com irbesartana. Os pacientes tratados com irbesartana + hidroclorotiazida
atingiram o controle de pressão arterial mais rapidamente com redução significante de PADSe e PASSe e maior
controle de pressão arterial em cada avaliação (Semana 1, Semana 3, Semana 5 e Semana 7). Os efeitos máximos
foram vistos na Semana 7.
Propriedades farmacocinéticas
A administração concomitante de hidroclorotiazida e irbesartana não afeta as características farmacocinéticas
desta última.
Absorção
A irbesartana e a hidroclorotiazida são substâncias ativas por via oral que não necessitam de biotransformação
para exercer sua atividade. Após administração oral de Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida), a
biodisponibilidade absoluta oral é de 60-80% para a irbesartana e 50-80% para a hidroclorotiazida.
Os alimentos não alteram a biodisponibilidade do Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida). Concentrações
plasmáticas máximas são alcançadas de 1,5 a 2 horas para irbesartana e de 1 a 2,5 horas para hidroclorotiazida,
após administração por via oral.
Distribuição
A irbesartana tem uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas de cerca de 96% e sua ligação às células
sanguíneas é desprezível. O volume de distribuição da irbesartana está entre 53 e 93 litros (0,72-1,24 L/kg). A
taxa de ligação da hidroclorotiazida às proteínas plasmáticas é de 68% e seu volume aparente de distribuição é
de 3,6-7,8 L/kg.
Metabolismo
A irbesartana é metabolizada pelo fígado através da via de conjugação glicurônica e oxidação, após
administração oral ou intravenosa da irbesartana marcada com C14
, 80% a 85% da radioatividade circulante no
plasma corresponde ao composto inalterado. O principal metabólito circulante é a irbesartana-glucuronídeo
(aproximadamente 6%).
A irbesartana é oxidada principalmente através das isoenzimas CYP 2C9 do citocromo P450; a isoenzima CYP
3A4 possui efeito desprezível. A irbesartana não foi metabolizada pela maior parte das isoenzimas comumente
associadas com o metabolismo de fármacos (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ou CYP2E1)
nem induziu ou inibiu estas enzimas. A irbesartana também não induziu nem inibiu a isoenzima CYP 3A4.
Eliminação
A irbesartana e seus metabólitos são excretados tanto por via biliar quanto renal. Cerca de 20% da
radioatividade, após administração de uma dose oral ou intravenosa de irbesartana marcada com C14
, é
recuperada na urina e o restante nas fezes. Menos de 2% da dose de irbesartana administrada são excretados na
urina sob forma inalterada. A hidroclorotiazida não é metabolizada, sendo eliminada por via renal. A meia-vida
plasmática média da hidroclorotiazida é estimada entre 5 a 15 horas.
A meia-vida de eliminação terminal (t ½) da irbesartana é de 11 a 15 horas. A depuração total do organismo após
administração intravenosa é de 157 a 176 mL/min, dos quais 3,0 a 3,5 mL/min constituem depuração renal. A
irbesartana tem farmacocinética linear, dentro dos limites da posologia terapêutica. O estado de equilíbrio no
plasma é alcançado dentro de 3 dias do início de um regime de dose única diária. Observa-se acúmulo limitado
(< 20%) no plasma após administração repetida de doses diárias únicas.
Populações especiais
Insuficiência renal
A farmacocinética da irbesartana não é significativamente alterada em pacientes com insuficiência renal
(independentemente do grau) ou sob hemodiálise. A irbesartana não é removida por hemodiálise. Relatou-se um
aumento da meia-vida de eliminação da hidroclorotiazida para 21 horas, em pacientes com insuficiência renal
severa (depuração de creatinina < 20 mL/min).
Insuficiência hepática
A farmacocinética da irbesartana não é significativamente alterada em pacientes com insuficiência hepática
devida a cirrose leve ou moderada.
Idosos
Em indivíduos idosos normotensos de ambos os sexos (65 a 80 anos), com funções hepática e renal clinicamente
normais, a área sob a curva (ASC) da concentração plasmática e as concentrações plasmáticas máximas (Cmax)
da irbesartana foram, aproximadamente, 20 a 50% maiores que aquelas verificadas em pessoas mais jovens (18 a
40 anos). A meia-vida de eliminação é comparável nos diversos grupos etários. Não foram observadas diferenças
significativas nos efeitos clínicos relacionadas à idade. A ASC da concentração plasmática da hidroclorotiazida
foi mais elevada nos pacientes idosos após administração repetida, resultado consistente com dados de
publicações anteriores.
Sexo
Em homens e mulheres hipertensos, observaram-se concentrações plasmáticas de irbesartana mais elevadas (11-
44%) no sexo feminino, se bem que não há diferenças entre homens e mulheres quanto ao acúmulo e à meia-vida
de eliminação, após doses repetidas. Não se observaram diferenças de efeito clínico nos dois sexos.
Raça
Em indivíduos normotensos da raça negra e branca, os valores da ASC plasmática e do tempo de meia-vida (t ½)
da irbesartana foram aproximadamente 20-25% maiores em indivíduos da raça negra em comparação com os da
raça branca. O pico das concentrações plasmáticas (Cmax) da irbesartana foram essencialmente equivalentes.
Dados de segurança pré-clínica
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
O potencial carcinogênico da associação irbesartana e hidroclorotiazida não foi avaliado em estudos em animais.
Entretanto, não se observou evidência de carcinogenicidade com a administração isolada de irbesartana em ratos
com doses de 500/1000 mg/kg/dia, respectivamente em machos/fêmeas e em camundongos 1.000 mg/kg/dia
durante 2 anos. As doses referidas correspondem a uma exposição sistêmica 4 a 25 vezes (em ratos) e 4 a 6 vezes
(em camundongos) maior do que a exposição em humanos recebendo 300 mg diários. Paralelamente, sabe-se
que a vasta experiência de uso da hidroclorotiazida em humanos não demonstrou qualquer associação entre o seu
uso e o aumento de neoplasias. Portanto, não há razões de preocupação quanto ao potencial de efeitos
carcinogênicos do Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) na espécie humana.
A associação de irbesartana e hidroclorotiazida não se mostrou mutagênica no teste de Ames ou no teste de
mutação genética HGPRT em células de ovário de hamsters chineses, e não foi clastogênica em um teste
citogenético in vitro em linfócitos humanos ou em um ensaio de micronúcleo em células da mucosa oral em
camundongos.
Não se avaliou o efeito da associação de irbesartana e hidroclorotiazida sobre a fertilidade em estudos animais.
Sabe-se, entretanto que a fertilidade e o desempenho reprodutor de ratos não foram afetados pela irbesartana
isolada em doses capazes de causar algum grau de toxicidade parenteral (até 650 mg/kg/dia). Não foram
observados efeitos significativos quanto ao número de corpos lúteos, implantação do ovo e fetos vivos. Além
disso, a irbesartana não teve influência na sobrevida, no desenvolvimento ou na reprodução da ninhada. Quanto à
hidroclorotiazida, a larga experiência em humanos não revelou qualquer relação entre o seu uso e alteração da
fertilidade.
Consequentemente, não há razão de preocupação quanto ao potencial de reações adversas na fertilidade com o
uso de Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida).
Não foram observados efeitos teratogênicos em ratas que receberam a associação de irbesartana e
hidroclorotiazida em doses de até 150 / 150 mg/kg/dia (nível de dose que causou toxicidade materna).
Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à irbesartana, aos
derivados sulfonamídicos (por exemplo, diuréticos tiazídicos) ou a qualquer outro componente da fórmula.
Geralmente as reações de hipersensibilidade ocorrem com maior probabilidade em pacientes com história de
alergia ou asma brônquica. Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) é contraindicado em pacientes com anúria.
Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) não deve ser coadministrado com medicamentos que contenham
alisquireno em pacientes com diabetes ou que apresentem insuficiência renal moderada a severa (taxa de
filtração glomerular < 60 mL/min/1,73 m2
).
Hipotensão - Pacientes com depleção do volume
Irbesartana + hidroclorotiazida tem sido raramente associado à hipotensão em pacientes hipertensos sem outros
fatores de risco para a hipotensão. Deve ser prevista a possibilidade de ocorrer hipotensão sintomática em
pacientes que desenvolvam depleção de sódio ou volume. A depleção de sódio e/ou volume deve ser corrigida
antes de se iniciar o tratamento com Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida). Diuréticos tiazídicos podem
potencializar a ação de outros medicamentos anti-hipertensivos (vide “Interações Medicamentosas”).
Morbidade e mortalidade fetal / neonatal
Embora não haja experiência com o uso de Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) em mulheres grávidas, foi
relatado que a exposição em útero de inibidores da ECA administrados a mulheres no segundo e terceiro
trimestres da gravidez pode provocar lesões e morte no feto em desenvolvimento. Portanto, assim como para
qualquer medicamento que atua diretamente no sistema renina-angiotensina-aldosterona, Bart H (irbesartana +
hidroclorotiazida) não deve ser utilizado durante a gravidez. Uma vez detectada a gravidez durante o tratamento,
Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) deve ser interrompido logo que possível.
Os diuréticos tiazídicos atravessam a barreira placentária e passam ao sangue do cordão umbilical. O uso
rotineiro de diuréticos em grávidas saudáveis não é recomendado e expõe a mãe e o feto a riscos desnecessários,
incluindo icterícia fetal ou neonatal, trombocitopenia e possivelmente outras reações adversas que têm ocorrido
em adultos.
Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona com medicamentos contendo alisquireno
O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona através da combinação de irbesartana +
hidroclorotiazida com alisquireno não é recomendado uma vez que existe um aumento do risco de hipotensão,
hipercalemia e alterações na função renal. O uso de Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) em combinação com
alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (filtração glomerular < 60
mL/min/1,73 m2
).
Gerais
Essa versão não altera nenhuma anterior
Bula_Bart_H_VPSS 25/7/2013
RDC nº 47 de 08/09/2009
Como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, alterações na função renal durante o
tratamento com Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida), podem ser precipitadas em pacientes susceptíveis. Em
pacientes cuja função renal depende da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (pacientes
hipertensos com estenose de artéria renal em um ou ambos os rins, ou pacientes com insuficiência cardíaca
congestiva severa), o tratamento com outros fármacos que afetam este sistema tem sido associado com oligúria
e/ou azotemia progressiva e, raramente, com insuficiência renal aguda e/ou óbito. A possibilidade de ocorrer um
efeito similar com o uso de um antagonista do receptor de angiotensina II, incluindo irbesartana +
hidroclorotiazida, não pode ser excluída.
Os efeitos anti-hipertensivos dos diuréticos tiazídicos podem estar aumentados em pacientes submetidos à
simpatectomia.
Desequilíbrio eletrolítico e metabólico
Os diuréticos tiazídicos, inclusive a hidroclorotiazida, podem causar desequilíbrio hídrico ou de eletrólitos
(hipocalemia, hiponatremia e alcalose hipoclorêmica). Embora o uso isolado de tiazídicos, especialmente em
doses altas, possa provocar hipocalemia, sua associação com irbesartana reduz a frequência de hipocalemia
induzida por diuréticos. A deficiência de cloretos é geralmente leve e usualmente não requer tratamento. A
excreção de cálcio é diminuída pelos tiazídicos, que podem provocar aumento discreto e intermitente do cálcio
sérico. Uma hipercalcemia acentuada sugere a possibilidade de hiperparatireoidismo. O uso de tiazídicos deve
ser suspenso antes de se efetuar testes funcionais das paratireoides. Os tiazídicos demonstraram aumentar a
excreção urinária de magnésio, resultando em hipomagnesemia.
Em alguns pacientes tratados com diuréticos tiazídicos pode ocorrer hiperuricemia e a crise aguda de gota pode
ser esperadas. A administração de tiazídicos pode aumentar a necessidade de insulina em diabéticos e pode
tornar manifesto um diabetes mellitus latente. O uso de tiazídicos tem sido associado a um aumento dos níveis de
colesterol e triglicerídeos; entretanto, a dose de 12,5 mg hidroclorotiazida contida no Bart H (irbesartana +
hidroclorotiazida) foi relacionada a efeitos mínimos ou ausentes.
Em pacientes sob risco de alterações eletrolíticas ou metabólicas, pode ser necessária a monitoração de
parâmetros laboratoriais.
Lúpus eritematoso sistêmico
Já foram relatadas exacerbação ou ativação de lúpus eritematoso sistêmico com o uso de diuréticos tiazídicos.
Miopia aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado secundário
A sulfonamida ou derivado de sulfonamida são medicamentos que podem causar uma reação idiossincrática,
resultando em miopia transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Uma vez que a hidroclorotiazida é uma
sulfonamida, foram relatados até o momento casos isolados de glaucoma agudo de ângulo fechado, sem
associação causal definida com a hidroclorotiazida. Os sintomas incluem início agudo de diminuição da acuidade
visual ou dor ocular e, geralmente, ocorrem dentro de horas ou semanas após o início do uso do medicamento.
Se não for tratado, o glaucoma agudo de ângulo fechado pode levar à perda permanente da visão. O tratamento
primário é descontinuar a administração do medicamento o mais rápido possível. Podem ser considerados
tratamentos médicos ou cirúrgicos imediatos se a pressão intra-ocular permanecer descontrolada. Os fatores de
risco para o desenvolvimento do glaucoma agudo de ângulo fechado pode incluir uma história de alergia à
sulfonamida ou penicilina.
Gravidez e lactação
Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) deve ser descontinuado, logo que possível, quando for detectada
gravidez (vide “Advertências e Precauções -Morbidade e mortalidade fetal/neonatal”).
Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
A irbesartana é excretada no leite de ratas lactantes. Não está determinado se a irbesartana ou seus metabólitos
são excretados no leite humano. A hidroclorotiazida é excretada no leite humano. Os tiazídicos em altas doses
causam diurese intensa podendo inibir a produção de leite. Não é recomendado o uso de Bart H (irbesartana +
hidroclorotiazida) durante a amamentação. Considerando-se o risco potencial para a criança, deve-se avaliar a
descontinuação do tratamento ou da amamentação, levando-se em conta a importância do Bart H (irbesartana +
hidroclorotiazida) no tratamento da mãe.
Populações especiais
Uso Pediátrico
A segurança e eficácia em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas.
Uso em Idosos
Não foram observadas diferenças globais na segurança e eficácia entre pacientes idosos (com 65 anos ou mais) e
grupos mais jovens, nos estudos clínicos realizados com irbesartana + hidroclorotiazida.
Comprometimento da função hepática e renal irbesartana + hidroclorotiazida não é recomendável em pacientes
com insuficiência renal severa (depuração de creatinina ≤ 30 mL/min) (vide “Contraindicações”). A azotemia
associada à hidroclorotiazida pode ser antecipada em pacientes com insuficiência renal.
Irbesartana + hidroclorotiazida deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática ou
doença hepática progressiva, pois pequenas alterações no balanço hidroeletrolítico podem antecipar o coma
hepático.
Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Os efeitos de Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas não
foram especificamente estudados, mas com base em suas propriedades farmacodinâmicas, é improvável que Bart
Interações medicamento-medicamento
Com base nos dados in vitro não se espera interações entre a irbesartana e medicamentos cujo metabolismo
depende das isoenzimas do citocromo P450, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 e
CYP3A4. A irbesartana é metabolizada principalmente pelo CYP2C9, no entanto, durante estudos de interação
clínica não foram observadas interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas significativas com o uso
concomitante de irbesartana e varfarina (fármaco metabolizado pelo CYP2C9). A irbesartana não afeta a
farmacocinética da digoxina ou da sinvastatina. A coadministração de nifedipina ou de hidroclorotiazida não
afeta a farmacocinética da irbesartana.
A combinação de Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) com medicamentos que contenham alisquireno é
contraindicada em pacientes com diabetes mellitus ou com insuficiência renal moderada a severa (taxa de
filtração glomerular < 60 mL/min/1,73 m2
) e não é recomendada em outros pacientes.
Com base na experiência com o uso de outros medicamentos que afetam o sistema renina angiotensina, pode-se
esperar que a irbesartana leve a um aumento do potássio sérico, quando administrada concomitantemente com
diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos salinos contendo potássio. O uso
concomitante com hidroclorotiazida pode reduzir a frequência desse efeito.
Em pacientes idosos, com depleção de volume (incluindo aqueles em tratamento com diuréticos) ou com
comprometimento da função renal, a administração concomitante de agentes anti-inflamatórios não esteroidais
(AINEs) incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 (COX-2), com os antagonistas dos receptores da
angiotensina II, incluindo a irbesartana, pode resultar em deterioração da função renal, incluindo possível
insuficiência renal aguda. Estes efeitos são normalmente reversíveis. Monitorar periodicamente a função renal
dos pacientes sob tratamento com irbesartana e AINE. O efeito anti-hipertensivo dos antagonistas do receptor da
angiotensina II, incluindo a irbesartana, pode ser atenuado pelos AINEs, incluindo inibidores seletivos da COX-
2.
Diuréticos tiazídicos podem ser potencializados por álcool, barbitúricos e narcóticos, com possibilidade de surgir
hipotensão ortostática.
Os tiazídicos podem aumentar a glicemia e, portanto, pode ser necessário ajustar a dose de antidiabéticos orais e
insulina, em pacientes diabéticos.
A hidroclorotiazida pode elevar o nível sanguíneo de ácido úrico, tornando necessário o ajuste posológico de
medicação antigotosa.
A hipocalemia induzida por diuréticos pode acentuar arritmias cardíacas com glicosídeos cardíacos (por exemplo
a digoxina) e outros medicamentos antiarrítmicos (por exemplo, o sotalol).
Os diuréticos tiazídicos podem aumentar os níveis de cálcio sérico devido à redução da excreção.
Caso seja prescrito cálcio ou medicamentos poupadores de cálcio (por exemplo, na terapia com vitamina D),
deve-se monitorar os níveis plasmáticos de cálcio e ajustar a dosagem de cálcio adequadamente.
A resina colestiramina e o cloridrato de colestipol podem retardar ou diminuir a absorção da Bart H (irbesartana
+ hidroclorotiazida) deve ser administrado pelo menos 1 hora antes ou 4 horas após estes medicamentos.
Os diuréticos reduzem a depuração renal de lítio e aumentam o risco de toxicidade desse composto.
A administração concomitante de Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) e lítio deve ser feita com cautela e
recomenda-se monitorização frequente dos níveis séricos de lítio.
Em alguns pacientes, os inibidores da síntese de prostaglandinas endógena (p.ex. os antiinflamatórios não
esteroidais - AINES) podem reduzir os efeitos dos diuréticos tiazídicos.
O componente tiazídico de Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) pode potencializar a ação de outros anti-
hipertensivos, especialmente dos bloqueadores adrenérgicos periféricos ou ganglionares. A hidroclorotiazida
pode interagir com diazóxido; deve-se monitorizar a glicemia, os níveis séricos de ácido úrico e a pressão
arterial.
Os efeitos de relaxantes musculares não-despolarizantes, pré-anestésicos e anestésicos usados em cirurgia (por
exemplo, a tubocurarina) podem ser potencializados pela hidroclorotiazida; pode ser necessário o ajuste de dose.
Os pré-anestésicos e anestésicos devem ser administrados em doses reduzidas, e se possível, descontinuar a
terapia com hidroclorotiazida uma semana antes da cirurgia.
Essa versão não altera nenhuma anterior
Bula_Bart_H_VPSS 25/7/2013
RDC nº 47 de 08/09/2009
O uso concomitante de carbamazepina e hidroclorotiazida está associado com o risco de hiponatremia
sintomática. Durante o uso concomitante os eletrólitos devem ser monitorados. Se possível, uma outra classe de
diuréticos deve ser usada.
Interações alimento-medicamento
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de alimentos na ação de Bart H (irbesartana +
hidroclorotiazida).
Interações medicamento-exame laboratorial
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) em
testes laboratoriais
Conservar em temperatura ambiente (15 a 30 ºC). Proteger da umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características do medicamento
Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) comprimido oblongo de coloração salmão.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe
alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Modo de usar
Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, sem mastigar, com quantidade suficiente de líquido.
Irbesartana + hidroclorotiazida pode ser administrado com ou sem alimentos.
Posologia
Bart H (300 mg de irbesartana/ 12,5 mg de hidroclorotiazida) pode ser administrado em dose única diária à
pacientes cuja pressão arterial não é adequadamente controlada com uso de monoterapia com 300 mg de
irbesartana.
Bart H (150 mg de irbesartana/12,5 mg de hidroclorotiazida) pode ser iniciado em pacientes que não estiverem
controlados adequadamente com o uso de monoterapia com hidroclorotiazida ou de monoterapia com 150 mg de
irbesartana. Os pacientes que não responderem adequadamente ao Bart H (150 mg de irbesartana/12,5 mg de
hidroclorotiazida) podem passar a utilizar o Bart H (300 mg de irbesartana/ 12,5 mg de hidroclorotiazida) e,
posteriormente, se necessário, utilizar 300 mg de irbesartana / 25 mg de hidroclorotiazida. Doses superiores a
300 mg de irbesartana/25 mg de hidroclorotiazida não são recomendadas. Caso a pressão arterial não seja
adequadamente controlada com Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida), pode-se associar outro medicamento
anti-hipertensivo (p.ex. bloqueador betaadrenérgico, bloqueador do canal de cálcio com ação prolongada).
Terapia inicial (hipertensão arterial grave)
A dose usual do tratamento inicial com Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) é 150 mg/12,5 mg uma vez ao
dia. A dose pode ser aumentada após 1 a 2 semanas de tratamento para um máximo de 300 mg/25 mg uma vez
ao dia, conforme necessário para o controle da pressão arterial.
Não há estudos dos efeitos de Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) administrado por vias não recomendadas.
Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via
oral.
Populações especiais
Pacientes com depleção de volume intravascular
Em pacientes com depleção acentuada de volume e/ou de sódio, tais como aqueles tratados com doses altas de
diuréticos, deve-se corrigir essas condições antes de se administrar Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) (vide
“Advertências e Precauções – Hipotensão - Pacientes com depleção de sódio e/ou volume sanguíneo”).
Pacientes idosos e pacientes com comprometimento renal ou hepático
Geralmente não é necessária a redução da posologia em idosos ou em pacientes com disfunção renal leve a
moderada (depuração de creatinina > 30 mL/min).
Entretanto, considerando-se a presença de hidroclorotiazida, não se recomenda o uso de Bart H (irbesartana +
hidroclorotiazida) em pacientes com insuficiência renal severa (depuração de creatinina ≤ 30mL/min) (vide
“Advertências e Precauções – Comprometimento da função hepática e renal”).
Geralmente não há necessidade de se reduzir a dose em caso de comprometimento hepático leve ou moderado.
Contudo, devido à presença de hidroclorotiazida, recomenda-se cautela no uso de Bart H (irbesartana +
hidroclorotiazida) em pacientes com insuficiência hepática severa (Vide “Advertências e Precauções –
Comprometimento da função hepática e renal”).
Essa versão não altera nenhuma anterior
Bula_Bart_H_VPSS 25/7/2013
RDC nº 47 de 08/09/2009
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Reação muito comum (> 1/10);
Reação comum (> 1/100 e < 1/10);
Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100);
Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000);
Reação muito rara (< 1/10.000).
A associação de irbesartana e hidroclorotiazida foi avaliada quanto à sua segurança em cerca de 2.750 pacientes
em estudos clínicos, incluindo 1.540 hipertensos tratados por mais de 6 meses e cerca de 960 tratados por 1 ano
ou mais. Os eventos adversos em pacientes tratados com irbesartana + hidroclorotiazida foram geralmente leves
e transitórios, sem relação com a dose. A incidência das reações adversas não foi relacionada à idade, sexo ou
raça.
A descontinuação do tratamento devido a qualquer evento adverso clínico ou laboratorial ocorreu em 3,6% nos
pacientes tratados com a associação e em 6,8% naqueles que receberam placebo (p=0,023), em estudos clínicos
controlados com placebo envolvendo 898 pacientes tratados com o irbesartana + hidroclorotiazida (com duração
usual do tratamento de 2 a 3 meses).
Reações adversas (eventos adversos clínicos provável ou possivelmente relacionados ao tratamento, ou com
relação incerta) que ocorreram em pelo menos 1% dos pacientes tratados com irbesartana/ hidroclorotiazida,
irbesartana, hidroclorotiazida ou placebo em estudos controlados estão listadas na tabela a seguir:
Outras reações adversas (evento clínico de relação provável, possível ou incerta com o tratamento), que
ocorreram com frequência entre 0,5% e <1% e que tiveram incidência ligeiramente maior nos pacientes tratados
com a associação do que com placebo, incluem: diarreia, tontura (ortostática), rubor, alterações da libido,
taquicardia, edema das extremidades. Em nenhum dos eventos houve diferença estatisticamente significativa
entre os pacientes tratados com a associação e o placebo.
Sistema corporal/Reação
Adversa
Incidência percentual (%) atribuída ao tratamento
de pacientes*
Irbesartana HCTZ Irbesartana HCTZ Placebo
n=898 n=400 n=380 n=236
Geral
Cansaço 4,9* 2,5 2,1 1,7
Fraqueza 0,3 0,5 0,8 1,3
Cardiovascular
Edema (inchaço) 0,9 0,8 1,3 0,8
Dermatológico
Erupção 0,7 0,3 1,1 0,8
Endócrino
Disfunção sexual 0,7 0,5 1,1 0
Gastrintestinal
Boca seca 0,2 0,3 1,1 0,4
Náusea (enjoo) /vômito 1,8 1,0 0,8 0
Geniturinário
Micção anormal (eliminação
da urina) 1,4 0,3 0,3 0,8
Musculo-esquelético Dor
muscular / óssea 0,6 0,3 1,3 0,8
Sistema nervoso
Tontura 5,6 4,0 4,5 3,8
Cefaleia (dor de cabeça) 6,6 4,3 5,8 10,2
* Diferenças estatisticamente significativas entre irbesartana + hidroclorotiazida e placebo nos grupos tratados
(p=0,03)
Essa versão não altera nenhuma anterior
Bula_Bart_H_VPSS 25/7/2013
RDC nº 47 de 08/09/2009
As reações adversas que ocorreram com incidência levemente maior em pacientes tratados com monoterapia de
irbesartana em comparação aos tratados com placebo, e em frequência entre 0,5% e <1% mas sem significância
estatística, foram: anormalidades do ECG, prurido, dor abdominal e fraqueza nas extremidades.
Outras reações adversas de interesse clínico com frequência menor que 0,5% e que tiveram incidência
ligeiramente maior nos pacientes tratados com a associação do que com o grupo placebo foram hipotensão e
síncope.
Terapia inicial
As reações adversas nos estudos de hipertensão severa e moderada descritas abaixo são similares às reações
adversas nos estudos de hipertensão descritas acima.
Em estudo de hipertensão arterial moderada (PADSe entre 90 e 110 mmHg) os tipos e a incidência de reações
adversas reportadas pelos pacientes tratados com Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) como terapia inicial
foram semelhantes às reportadas por pacientes tratados inicialmente com irbesartana ou hidroclorotiazida em
monoterapia. Não houve caso de síncope no grupo tratado com Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida), e foi
reportado um caso de síncope no grupo tratado com monoterapia de hidroclorotiazida.
A incidência das reações adversas pré-determinadas para Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida), irbesartana e
hidroclorotiazida foram, respectivamente: hipotensão 0,9%, 0% e 0%; tontura 3,0%, 3,8% e 1,0%; dor de cabeça
5,5%, 3,8% e 4,8%; hipercalemia 1,2%, 0% e 1,0%; hipocalemia 0,9%, 0% e 0%. A taxa de descontinuação do
tratamento em razão das reações adversas foram, respectivamente, 6,7%, 3,8% e 4,8%.
Em um estudo de hipertensão arterial severa (PADs ≥ 110 mmHg), o padrão geral das reações adversas
reportadas durante 7 semanas de acompanhamento foram semelhantes em pacientes tratados com Bart H
(irbesartana + hidroclorotiazida) como terapia inicial e irbesartana como terapia inicial. A incidência das reações
adversas pré-determinadas foi, para Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida) e irbesartana foi, respectivamente,
síncope 0% e 0%, hipotensão 0,6% e 0%, tontura 3,6% e 4,0%, dor de cabeça 4,3% e 6,6%, hipercalemia 0,2% e
0%, hipocalemia 0,6% e 0,4%. A taxa de descontinuação do tratamento em razão das reações adversas foi,
respectivamente, 2,1% e 2,2%.
Experiência pós-comercialização
Casos muito raros de reações de hipersensibilidade (angioedema, urticária) foram relatados a partir da
comercialização da irbesartana em monoterapia, assim como ocorre com outros antagonistas do receptor da
angiotensina II. Os seguintes eventos adversos foram relatados durante o período de pós-comercialização sem,
entretanto, ser estabelecida necessariamente, uma relação causal: vertigem, astenia, hipercalemia, mialgia,
icterícia, elevação dos testes de função hepática, hepatite e diminuição da função renal, incluindo casos de
falência renal em pacientes de risco.
Outras reações adversas clínicas relatadas com o uso isolado de hidroclorotiazida (relacionadas ou não ao
tratamento) incluem: anorexia, irritação gástrica, diarreia, constipação, icterícia (colestática intra-hepática),
pancreatite, sialoadenite, vertigem, parestesia, xantopsia, leucopenia, neutropenia/agranulocitose,
trombocitopenia, anemia aplástica, anemia hemolítica, reações de fotossensibilidade, febre, urticária, angeíte
necrosante (vasculite, vasculite cutânea), distúrbios respiratórios (incluindo pneumonite e edema pulmonar),
reações anafiláticas, necrólise epidérmica tóxica, hiperglicemia, glicosúria, hiperuricemia, distúrbios eletrolíticos
(incluindo hiponatremia e hipocalemia), disfunção renal, nefrite intersticial, espasmo muscular, fraqueza,
inquietação, visão turva transitória.
Não se verificaram alterações clinicamente significativas em exames laboratoriais, nos estudos clínicos
controlados com Bart H (irbesartana + hidroclorotiazida).
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.