Bula do Becenun para o Profissional

Becenun

Pó liofilizado para solução injetável

100mg

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.

BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE - BECENUN – Rev1013 1

APRESENTAÇÃO

BECENUN pó liofilizado para solução injetável é apresentado na concentração 100 mg por frasco-ampola,

em embalagem com 10 frascos-ampola, acompanhados de 10 ampolas com 3,0 mL de diluente estéril.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de BECENUN contém 100 mg de carmustina sob a forma de pó liofilizado. Cada

ampola de diluente contém 3 mL de álcool etílico.

INFORMAÇÕES AO PROFISSIONAL DE SAÚDE

BECENUN é indicado na terapia paliativa, como agente isolado ou em combinação estabelecida com outros

agentes quimioterápicos aprovados, em:

- Tumores Cerebrais1

- glioblastoma, glioma do tronco cerebral, astrocitoma;

- Mieloma múltiplo2

- em combinação com prednisona;

- Doença de Hodgkin3

- como terapia secundária em combinação com outros medicamentos aprovados em

pacientes que apresentam recidiva enquanto são tratados com terapia primária, ou que deixam de responder à

mesma;

- Linfomas não-Hodgkin4

- como terapia secundária em combinação com outros medicamentos aprovados

em pacientes que apresentam recidiva enquanto são tratados com terapia primária, ou que deixam de

responder à mesma;

- Outros tumores sólidos- BECENUN tem sido usado na terapia de melanoma maligno da pele5

em

combinação com outros agentes terapêuticos, somente após outros métodos convencionais terem falhado.

1

CID C71 – Neoplasia maligna do encéfalo

2

CID C90.0 – Mieloma múltiplo

3

CID C81 – Doença de Hodgkin

4

CID C83 – Linfoma não-Hodgkin difuso

5

CID C43 – Melanoma Maligno da Pele

- Tumores Cerebrais

Uma metanálise realizada pela Cochrane1

abordou a quimioterapia (QT) como tratamento para gliomas de

alto grau. O uso de QT associada à radioterapia (RT) foi comparado à RT isolada pós-ressecção cirúrgica.

Sua última atualização incluiu artigos até agosto de 2003. Foram incluídos dados de 12 ensaios aleatórios e

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3.004 pacientes. Destes, 6 ensaios incluíam protocolos com carmustina. O resultado final da metanálise

demonstrou um significativo aumento da Sobrevida Global atribuída à QT, com uma razão de chances ou

Odds Ratio (OR) de 0,85 (IC 95%: 0,78 a 0,91; p=0,0004) e uma redução relativa de 15% no risco de morte.

Isto equivale a um aumento absoluto na taxa de sobrevida em 1 ano de 6% (IC 95%: 3% a 9%), passando de

40% para 46%, e um aumento de 2 meses na mediana de tempo de sobrevida (IC 95%: 1 mês a 3 meses). As

informações sobre Sobrevida Livre de Progressão (SLP) não estavam presentes em todos os ensaios,

reunindo-se, então, 2.022 pacientes em oito estudos. A OR de 0,83 (IC 95% = 0,75 a 0,91) indica uma

redução estatisticamente significativa (p=0,00008) de 17% de risco de progressão ou morte. Isto equivale a

um benefício absoluto de 5% aos 2 anos (IC 95% = 2% a 8%) aumentando a SLP de 10% para 15%. A SLP

mediana aumentou em um mês e meio (IC 95%: 0,5 a 3 meses), de 6 meses para 7 meses e meio. Os seis

estudos que envolvem a carmustina estão descritos na Tabela 1.

Tabela 1 – Estudos de Metanálise que utilizam carmustina em Gliomas de Alto Grau

Estudo População Intervenções Desfechos

BTSG 6901

(Walker

1978)

n=193

Astrocitoma anaplásico

após ressecção cirúrgica

definitiva

QT + RT versus RT

-BNCU 80 mg/m2

x3 IV, 6-8

semanas

-RT 50-60 Gy 30-35f 6-7

SG

OR=0,87 (0,58-1,29)

BTSG 7201

1980)

n=356

Glioma maligno após

ressecção cirúrgica

-MeCCNU 220mg/m2

oral, 6-8

-BCNU 80 mg/m2

semanas-RT 60 Gy 30-35f 6-7

OR=0,85 (0,62-1,17)

BTSG 7501

(Green 1983)

n=309

-BCNU 80mg/m2

x3 IV, 8

-PCB 150mg/m2

x 28 dias, 8

OR=0,83 (0,61-1,14)

EORTC

26882

(Hildebrand

1994)

n=270

Astrocitoma anaplásico e

glioblastoma após biópsia

estereotáxica, ressecção

-DBD 700 mg/m2

x7 oral

durante RT então

BCNU 150 mg/m2

IV

DBD 1000 mg/m2

oral, 6

OR=0,71 (0,51-1,00)

SLP

OR=0,64 (0,46-0,90)

Milan

(Solero 1979)

n=105

Glioblastoma multiforme

após ressecção total ou

subtotal

-CCNU 130mg/m2

OR=0,80 (0,43-1,48)

OR=0,68 (0,36-1,27)

RTOG 7401

(Chang 1983)

n=512

Astrocitoma grau III/IV

(Kernohan)

-MeCCNU 125mg/m2

oral, 8

DTIC 150mg/m2

x5 IV, 4

OR=0,86 (0,66-1,11)

OR=0,91 (0,70-1,17)

BCNU – carmustina; DBD – Dibromodulcitol; OR – Odds Ratio; PCB – Procarbazina; QT – Quimioterapia;

RT - Radioterapia

Em 1986, Eyre e col.2

avaliaram 278 pacientes em ensaio clínico randomizado multicêntrico para comparar a

BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE - BECENUN – Rev1013 3

eficácia de três esquemas terapêuticos: RT + carmustina 80 mg/m2

IV por 3 dias, a cada 6 semanas versus

RT + procarbazina (PCB) 100 mg/m2

oral versus RT + dacarbazina (DTIC) 175 mg/m2

IV por 5 dias a cada 4

semanas para pacientes com glioma maligno após tratamento cirúrgico. A diferença entre as taxas de

resposta foi estatisticamente significativa (p<0,01) e mostrou que pacientes tratados com BCNU ou DTIC

tiveram taxas de resposta superiores aos tratados com PCB (Tabela 2). Não houve diferença significativa em

relação à duração da remissão (p>0,3), nem em relação à SG (p>0,3).

Schold3

comparou a carmustina (BCNU - 200 mg/m2

IV a cada 8 semanas) à diazicona (AZQ - 15 mg/m2

/dia

IV por 3 dias a cada 28 dias) no tratamento de 251 adultos com glioma anaplásico em ensaio clínico

randomizado. Todos os pacientes foram previamente submetidos a tratamento cirúrgico e RT. Não houve

diferença estatisticamente significativa em relação à mediana de tempo para a progressão (p=0,1), nem em

relação à SG.

Em outro ensaio clínico randomizado, Dinapoli e col.4

compararam PCNU (100 mg/m2

IV) à carmustina

(200mg/m2

IV) a cada 7 semanas por 1 ano e depois, a cada 10 semanas no segundo ano, ambos os grupos

em uso de RT, em 346 pacientes com glioma maligno. A randomização foi estratificada por idade, extensão

da cirurgia, tipo histológico e grau do tumor e performance status. Não houve diferença estatisticamente

significativa entre os resultados de eficácia nos dois grupos avaliados.

Os desfechos destes três estudos estão na Tabela 2.

Tabela 2 – Desfechos avaliados em Tumores Cerebrais (Gliomas Malignos)

Estudo Intervenção Taxa de resposta SG SLP

Eyre 1986(2)

BCNU

Completa=28%

Parcial=11%

Completa+Parcial=39%

45 semanas 41 semanas

PCB

Completa=8%

Parcial=5%

Completa+Parcial=13%

31 semanas 33 semanas

DTIC

Completa=20%

Parcial=18%

Completa+Parcial=38%

49 semanas 33 semanas

Schold 1993(3)

AZQ - - 170 dias

BCNU - - 195 dias

Dinapoli 1993(4)

PCNU

Regressão=16%

Doença Estável=72%

47,1 semanas 28 semanas

Regressão=23%

Doença Estável=66%

47,5 semanas 28 semanas

As diretrizes para prática clínica em oncologia no tratamento de tumores do sistema nervoso central do

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de 20095

indicam o uso de carmustina como segunda

linha na recidiva ou doença progressiva para o tratamento de astrocitoma supratentorial infiltrativo de baixo

grau do adulto e oligodendroglioma (exceto astrocitoma pilocítico). A posologia recomendada é de 210

mg/m2

IV a cada 6 semanas ou 80 mg/m2

/dia, por 3 dias consecutivos a cada 6 semanas. Para outros tumores

BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE - BECENUN – Rev1013 4

(ependimoma, exceto subependimoma e mixopapilar, glioblastoma multiforme, astrocitoma anaplásico,

oligodendroglioma anaplásico) está indicado o uso da classe das nitrosuréias para a terapia pós- recidiva

Brandes e col.6

avaliaram em ensaio clínico fase II o uso de carmustina (100 mg/m2

em 1 dia a cada 6

semanas) associada ao irinotecano (175 mg/m2

/semana, por 4 semanas, a cada 6 semanas) como segunda

linha de tratamento em pacientes com glioblastoma que apresentaram progressão após tratamento cirúrgico,

radioterapia (RT) e primeira linha de quimioterapia (QT) com esquema baseado em temozolomida. Quarenta

e dois pacientes foram seguidos por um período médio de 5,7 meses. A sobrevida livre de progressão (SLP)

aos 6 meses foi de 30,3% (IC 95%: 18,5% a 49,7%). A mediana do tempo até progressão foi de 17 semanas

(IC 95%: 11,9 semanas a 23,9 semanas). Resposta parcial foi observada em 21,4% dos pacientes (IC 95%:

9% a 34%) e doença estável em 50% (IC 95%: 35% a 65%). O tempo mediano de sobrevida foi de 11,7

meses (IC 95%: 9,5 meses a não avaliado). Aos 6 meses e 12 meses, 71% (IC 95%: 57,7% a 88,3%) e 44,1%

(IC 95%: 26,4% a 73,6%) dos pacientes estavam vivos, respectivamente.

Tabela 3 – Resultados do estudo Brandes 2004

Resultado IC 95%

SLP aos 6 meses 30,3% 18,5% a 49,7%

SG 11,7 meses 11,9 semanas a 23,9 semanas

Sobrevida aos 6 meses 71% 57,7% a 88,3%

Sobrevida aos 12 meses 44,1% 26,4% a 73,6%

Tempo até progressão 17 semanas 11,9 semanas a 23,9 semanas

Resposta completa 0 -

Resposta parcial 21,4% 9% a 34%

Doença estável 50% 35% a 65%

- Mieloma Múltiplo

Em 1998, Myeloma Trialists’ Collaborative Group7

realizou uma metanálise envolvendo 6.633 pacientes em

27 ensaios clínicos que avaliaram a QT combinada (CCT) versus melfalano + prednisona (MP) em pacientes

com Mieloma Múltiplo. As taxas de resposta do pool de estudos analisados no grupo CCT foram

significativamente superiores ao grupo MP (60,0% versus 53,2%, diferença de 6,8%; p<0,00001). Houve

1,5% de redução na taxa de mortalidade favorável ao grupo CCT, porém este dado não atingiu significância

estatística (p=0,6). Foram realizadas análises para subgrupos por tipo de QT realizada ou por doses

utilizadas, mas tais análises não encontraram nenhum tratamento que fosse significativamente mais benéfico

ou que trouxesse mais danos aos pacientes. Por último, foi realizada análise por gravidade da doença, mas

não há evidências de que pacientes de baixo ou alto risco possam se beneficiar mais com alguma forma de

tratamento. As taxas de resposta para cada braço de tratamento somente dos estudos que incluíam carmustina

estão demonstradas na Tabela 4.

Tabela 4 - Estudos de Metanálise que incluiu carmustina para Mieloma Múltiplo

Estudo Taxa de resposta CCT Taxa de resposta MP

SWOG 7704 63,3% 42,2%

ECOG 2479 67,2% 48,3%

Harstad 70,5% 54,2%

BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE - BECENUN – Rev1013 5

MGCS 1981 (stage

III)

52,4% 61,4%

IMMSG M-83 77,7% 82,9%

MGWS (stage III) 56,6% 58,2%

PETHEMA 1985 68,7% 56,9%

GMTG MM02 66,7% 49,3%

Kyle e col.8

desenvolveram um ensaio clínico envolvendo 65 pacientes com Mieloma Múltiplo resistentes ao

melfalano. Os pacientes foram randomizados em 2 grupos, para receberem ciclofosfamida (400 mg/m2

) +

doxorrubicina (30 mg/m2

) ambos a cada 3 semanas + prednisona (grupo CAP, n=30) ou carmustina (75

IV no dia 1) + doxorrubicina (30 mg/m2

nos dias 1 e 22) ambos a cada 6 semanas + prednisona

(grupo BAP, n=35). As respostas objetivas foram de 7% no CAP e de 22% no BAP, porém tal diferença não

atingiu significância estatística (p=0,22). A mediana de sobrevida global não atingiu diferença

estatisticamente significativa entre os dois grupos (p=0,75). Uma análise de subgrupo foi realizada

comparando-se, dentre os pacientes resistentes ao melfalano, os que inicialmente eram ou não sensíveis ao

tratamento com ele. Nesta análise, para o grupo de pacientes que inicialmente respondiam ao melfalano

houve diferença estatisticamente significativa com relação à resposta objetiva, sendo de 28% no grupo BAP

e de 0% no grupo CAP (p=0,08), conforme demonstrado na Tabela 5.

Tabela 5 – Análise de subgrupo com relação à resposta inicial ao melfalano (6)

Resposta inicial ao melfalano Resposta objetiva ao CAP Resposta objetiva ao BAP

Sem resposta 22% 20%

Com resposta 0 28%

Resposta desconhecida 0 0

Um ensaio clínico foi realizado por Monconduit9

, no qual 91 pacientes com Mieloma Múltiplo em estágio III

e critérios de severidade foram randomizados para receberem um dos esquemas de tratamento: vincristina (1

mg no dia 1) + carmustina (20 mg/m2

IV no dia 1) + ciclofosfamida (400 mg/m2

IV no dia 1) + melfalano (6

/dia, nos dias 2 a 5) + prednisona (nos dias 2 a 6) (esquema VMBCP, n=46) ou vincristina (0,4 mg/dia

por 4 dias) + doxorrubicina (9 mg/m2

/dia, nos dias 1 a 4) (esquema VAD, n=43). As diferenças encontradas

nos grupos com relação às taxas de resposta e sobrevida global estão demonstradas na Tabela 6 mas, apesar

das diferenças, não conseguiram atingir significância estatística.

Em 1998, Mineur e col.10

publicaram um ensaio clínico envolvendo 263 pacientes com Mieloma Múltiplo,

onde 103 pacientes com doença progressiva após tratamento com ciclofosfamida e prednisona foram

randomizados para um dos dois esquemas de tratamento: vincristina (1 mg no dia 1) + carmustina (20 mg/m2

IV no dia 1) + melfalano (6 mg/m2

/dia, nos dias 2 a 5) +

prednisona (nos dias 2 a 6) (esquema VMBCP, n=53) ou vincristina (0,4 mg/dia por 4 dias) + doxorrubicina

(9 mg/m2

/dia, nos dias 1 a 4) (esquema VAD, n=50). Não houve diferenças estatisticamente significativas

entre os grupos no que diz respeito às taxas de resposta e sobrevida global. Os resultados estão demonstrados

na Tabela 6.

Zervas e col.11

selecionaram um grupo de 89 pacientes com Mieloma Múltiplo com bom prognóstico, sem

tratamento prévio e, nestes pacientes, realizaram a randomização para que um grupo recebesse melfalano

(0,25 mg/kg/dia) + prednisona (2 mg/kg/dia), nos dias 1 a 4, a cada 35 a 42 dias (esquema MP, n=45) e outro

recebesse vincristina (1,2 mg/m2

IV no dia 1) + carmustina (20 mg/m2

IV no dia 1) + melfalano (8 mg/m2

nos

dia 1 a 4) + ciclofosfamida (400 mg/m2

IV no dia 1) + prednisona (40 mg/m2

nos dias 1 a 7), a cada 35 dias

(esquema VBMCP, n=44). Ambos os braços receberam interferon α recombinante. As taxas de resposta

foram de 67,4% (2,3% de resposta completa e 65,1% de resposta parcial) no grupo MP e de 69,1% (14,3%

de resposta completa e 54,8% de resposta parcial) no grupo VBMCP (p=0,59). Não houve diferença no

BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE - BECENUN – Rev1013 6

tempo de duração da resposta, nem na sobrevida global entre os dois grupos. A mediana do tempo de

duração da resposta foi de 39,1 meses no grupo MP e não foi mensurada no grupo VBMCP (p=0,6). As taxas

de sobrevida em 5 anos foram estimadas em 66% e 62% nos grupos MP e VBMCP, respectivamente (p=0,8).

Tabela 6 – Desfechos avaliados em Mieloma Múltiplo

Kyle 1982(6)

CAP

Resposta objetiva=7%

Resposta indireta=29%

Alguma resposta=32%

8,4 meses -

BAP

Resposta objetiva=22%

Resposta indireta=28%

Alguma resposta=41%

7,7 meses -

Monconduit

1991(7)

VAD 39% 17 meses -

VMBCP 54% 14 meses -

Mineur 1998(8)

VAD 22% 16 meses -

VMBCP 13% 17,5 meses -

Zervas 2001(9)

VBMCP

Completa=14,3%

Parcial=54,8%

Completa+Parcial=69,1%

- Não mensurada

MP

Completa=2,3%

Parcial=65,1%

Completa+Parcial=67,4%

- 39,1 meses

- Doença de Hodgkin

As diretrizes para prática clínica em oncologia no tratamento de Linfomas Hodgkin do NCCN de 2009

indicam o uso de carmustina como segunda linha na recidiva ou doença progressiva em pacientes com

Doença de Hodgkin, como parte do esquema mini-BEAM (carmustina, citarabina, etoposideo e melfalano).12

Colwill e col.13

analisaram o esquema mini-BEAM (carmustina 60 mg/m2

no dia 1 + etoposideo 75 mg/m2

nos dias 2 a 5, citarabina 100 mg/m2

duas vezes ao dia nos dias 2 a 5 e melfalano 30 mg/m2

no dia 6) como

terapia de resgate para 44 pacientes com Doença de Hodgkin refratário ou recidivado após primeira linha de

QT. A taxa de resposta global foi de 84% (IC 95%: 70% a 92%), com resposta completa em 32% (IC 95%:

20% a 47%) e resposta parcial em 52% (IC 95%: 38% a 66%).

Em 2006, Kuruvilla e col.14

publicaram um estudo retrospectivo para comparar dois esquemas de QT para o

tratamento do linfoma de Hodgkin recidivado ou refratário. Trinta e quatro pacientes receberam o esquema

GDP (gencitabina 1000 mg/m2

IV no dia 1 + dexametasona 40 mg nos dias 1 a 4 + cisplatina 75 mg/m2

no dia 1) e 34 receberam o esquema mini-BEAM (carmustina 60 mg/m2

IV no dia 1 + etoposideo 75 mg/m2

IV nos dias 2 a 5 + citarabina100 mg/m2

IV duas vezes ao dia, nos dias 2 a 5 + melfalano 30 mg/m2

IV no

dia 5). A resposta ao grupo GDP foi de 62% (IC 95%: 45% a 78%), comparada a 68% (IC 95%: 52% a

83%) para o grupo mini-BEAM (p= 0,61). Após um seguimento mediano de 1,8 anos após transplante de

células tronco, os resultados da avaliação da SLP foram significativamente melhores para o grupo GDP

BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE - BECENUN – Rev1013 7

(74% versus 35% após 1,5 anos, respectivamente; p<0,005). A SG em 1,5 anos foi de 91% após GDP e 82%

após mini-BEAM (p= 0,23).

Tabela 7 – Resultados do estudo Kuruvilla 2006

Intervenção Taxa de resposta SG SLP

GDP 62% 91% em 1,5 anos 74% em 1,5 anos

Mini-BEAM 68% 82% em 1,5 anos 35% em 1,5 anos

- Linfomas não-Hodgkin

As diretrizes para prática clínica em oncologia no tratamento de Linfomas não Hodgkin do NCCN de 2010

indicam o uso de carmustina como segunda linha na recorrência ou doença progressiva em pacientes com

linfoma difuso de grandes células B, como parte do esquema mini-BEAM (carmustina, citarabina,

etoposideo e melfalano).15

Girouard e colaboradores16

avaliaram a QT de resgate com esquema mini-BEAM para 104 pacientes com

linfoma não-Hodgkin refratário ou recidivado, seguido de transplante autólogo de medula óssea. A taxa de

resposta global foi de 37% (IC 95%: 28% a 46%), com 12% de resposta completa (IC 95%: 6% a 18%) e

25% de resposta parcial (IC 95%: 17% a 33%). A SG mediana foi de 36% em 3 anos e de 22% em 4 anos

entre os 104 pacientes.

- Outros tumores sólidos

Em 1987, Karakousis17

publicou um ensaio clínico no qual 59 pacientes com melanoma de alto risco pós-

recidiva foram randomizados em dois grupos onde, após tratamento cirúrgico, um recebeu tratamento com

BCNU (80 mg/m2

IV a cada 4 semanas) + actinomicina D (0,01 mg/Kg IV a cada 2 semanas) + vincristina

(1,0 mg/m2

IV a cada 2 semanas), por um total de 6 meses (n=31) e outro grupo foi apenas observado

(n=28). Os tempos de sobrevida livre de doença nos dois grupos foram de 8,7 meses e 4,5 meses nos grupos

QT e observação, respectivamente (p=0,01), resultado com significância estatística.

Descrição

A carmustina, componente ativo de BECENUN, (1,3-bis(2-cloroetil)-1-nitrosureia) é uma nitrosuréia. É um

pó amarelo claro com peso molecular de 214,06 altamente solúvel em álcool e em lipídeos e pouco solúvel

em água.

Propriedades Farmacodinâmicas

BECENUN alquila o DNA e o RNA e tem demonstrado inibir enzimas por carbamilação de aminoácidos nas

proteínas.

Propriedades Farmacocinéticas

- Distribuição

BECENUN administrado por via intravenosa é rapidamente degradado, sendo que o fármaco inalterado não

é detectado após 15 minutos. Observou-se nos estudos realizados com o fármaco marcado com C14

, níveis

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BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE - BECENUN – Rev1013 8

prolongados do isótopo no plasma e tecidos, provavelmente representando fragmentos radioativos do

composto de origem.

Devido à alta solubilidade em lipídeos e à falta relativa de ionização a um pH fisiológico, BECENUN

atravessa prontamente a barreira hematoliquórica. Níveis de radioatividade no líquido cefalorraquidiano

representam 50% ou mais do que os observados concomitantemente no plasma.

- Metabolismo

As atividades antineoplásicas e tóxicas do BECENUN podem ser devidas aos metabólitos.

- Eliminação

Aproximadamente 60 a 70% da dose total é excretada na urina em 96 horas, e cerca de 10% como CO2 na

respiração. Não está determinado o que acontece com o restante do fármaco.

BECENUN é contraindicado para uso por indivíduos que tenham demonstrado hipersensibilidade prévia a

este medicamento ou a qualquer componente de sua formulação.

Tem-se administrado o BECENUN por via intra-arterial carotídea. Este procedimento não tem comprovação

científica e tem sido associado à toxicidade visual.

BECENUN deve ser administrado por indivíduos experientes em terapia antineoplásica.

BECENUN não apresenta resistência cruzada com outros agentes alquilantes.

Reações no local da injeção podem ocorrer durante a administração de BECENUN (vide 9. REAÇÕES

ADVERSAS). Devido à possibilidade de extravasamento, é recomendado monitoramento cuidadoso do local

de infusão para que sejam detectadas possíveis infiltrações durante a administração do medicamento.

Tratamentos específicos para reações de extravasamento não são conhecidos no momento.

Toxicidade Pulmonar:

A toxicidade pulmonar induzida por BECENUN foi relatada e casos fatais de toxicidade pulmonar

ocorreram (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS). Estudos de função pulmonar basal devem ser conduzidos

juntamente com testes frequentes de função pulmonar durante o tratamento. Pacientes com o valor basal

inferior a 70% da Capacidade Vital Forçada (CVF) prevista ou da capacidade difusora de monóxido de

carbono (DLco) encontram-se particularmente em risco.

Os riscos e benefícios da terapia com BECENUN devem ser cuidadosamente considerados, especialmente

em pacientes jovens, devido ao risco extremamente alto de toxicidade pulmonar.

Toxicidade Hematológica:

A supressão da medula óssea é um efeito tóxico comum e grave de BECENUN (vide 9. REAÇÕES

ADVERSAS). O hemograma deve ser frequentemente monitorado durante pelos menos 6 semanas após a

administração do medicamento. Doses subsequentes de BECENUN não devem ser administradas com

frequência maior do que a cada 6 semanas. A toxicidade medular do BECENUN é cumulativa, e, portanto o

ajuste da dose deve ser considerado, baseando-se no nadir da contagem hematológica anterior (vide 8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR). As funções hepática e renal também devem ser monitoradas.

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.

BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE - BECENUN – Rev1013 9

Gravidez:

Categoria de risco na gravidez: Categoria D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O uso seguro de BECENUN durante a gravidez não está estabelecido.

Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade:

BECENUN demonstrou ser embriotóxico e teratogênico em ratos e embriotóxico em coelhos em doses

equivalentes às empregadas em seres humanos. BECENUN também afeta a fertilidade dos ratos machos em

doses um pouco maiores que as utilizadas em humanos. BECENUN é carcinogênico em ratos e

camundongos, produzindo um aumento acentuado na incidência de tumores em doses próximas às

empregadas clinicamente.

Deve-se pesar cuidadosamente o benefício para a mãe contra o risco de toxicidade à mesma e ao feto.

Uso Durante a Amamentação:

É desconhecido se BECENUN é excretado no leite materno. Devido ao potencial em causar graves eventos

adversos em lactentes, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com BECENUN.

Uso Geriátrico:

Não há dados de estudos clínicos disponíveis para determinar se pacientes de 65 anos de idade ou mais

respondem de forma diferente dos pacientes jovens. Outras experiências clínicas não identificaram

diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens.

BECENUN e seus metabólitos são substancialmente excretados pelos rins, sendo que os riscos de reações

tóxicas podem aumentar em pacientes com função renal comprometida. Considerando que os pacientes

idosos são mais prováveis a apresentarem função renal comprometida, deve-se tomar cuidado na seleção de

Aumento na mielotoxicidade (como leucopenia e neutropenia) foi relatado quando carmustina foi

administrada em combinação com cimetidina.

Até este momento não foram descritas interações com alimentos, álcool, nicotina ou exames laboratoriais.

Antes de abertos, os frascos de BECENUN devem ser armazenados sob refrigeração (2ºC a 8ºC).

Após reconstituição como recomendado (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR), BECENUN pode

ser usado em até 24 horas se conservado sob refrigeração (2ºCa 8ºC).

Frascos fechados com o produto não reconstituído devem ser transportados e armazenados sob refrigeração

(2o

C a 8o

C). Alternativamente, BECENUN pode ser transportado em gelo seco e subsequentemente

armazenado sob refrigeração (2o

C a 8 o

C). Isso impede a decomposição significativa do medicamento até a

data de validade indicada no cartucho.

Prazo de validade: até 24 meses após a data de fabricação.

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Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os frascos contendo a solução reconstituída e armazenados sob refrigeração, devem ser examinados quanto à

formação de cristais antes do seu uso. Se forem observados cristais, estes podem ser novamente dissolvidos

aquecendo-se o frasco a temperatura ambiente com agitação.

A solução reconstituída adicionalmente diluída com NaCl ou soro glicosado a 5% deve ser protegida da luz.

A solução resultante é estável até 24 horas sob refrigeração (2 °C - 8 °C) e depois por 6 horas adicionais se

mantidas à temperatura ambiente (25 ° C). A solução resultante armazenada somente à temperatura

ambiente deve ser utilizada dentro de 3 horas e protegida da luz

Frascos de vidro foram utilizados para obtenção destes dados de estabilidade. Usar somente frascos de vidro

para administração do BECENUN. BECENUN não é estável em outros tipos de frascos tal como cloreto de

polivinilo (PVC)

Importante:

A formulação liofilizada de BECENUN não contém conservantes e o conteúdo dos frascos não deve ser

fracionado.

BECENUN apresenta um ponto de fusão baixo (aproximadamente 30,5o

C a 32,0o

C). A exposição do

medicamento a esta temperatura ou acima desta, fará com que o medicamento se liquefaça e apareça como

uma película oleosa no fundo do frasco. Este é um sinal de decomposição e, portanto, o frasco deverá ser

descartado. Se houver dúvida sobre a refrigeração adequada quando do recebimento do produto, inspecionar

imediatamente o frasco maior em cada cartucho. Aproximar o frasco a uma luz forte para a inspeção. A

carmustina terá o aspecto de uma pequena quantidade de flocos secos ou de uma massa congelada. Se isto

for evidente, o BECENUN é adequado para uso e deve ser refrigerado imediatamente.

BECENUN pó liofilizado para solução injetável pode apresentar um aspecto físico variando de flocos-

rendilhados a uma massa congelada, sem evidência de degradação do princípio ativo carmustina. Não usar

caso o produto tenha se liquefeito.

A diluição de BECENUN no diluente estéril conforme recomendado (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE

USAR) resulta em uma solução clara, incolor ou levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

BECENUN deve ser administrado por infusão intravenosa lenta. BECENUN não deve ser administrado por

injeção intravenosa rápida.

A dose recomendada do BECENUN como agente isolado a pacientes não tratados previamente, é de 200

mg/m2

por infusão intravenosa (IV) a cada 6 semanas. Pode ser administrada numa dose única ou dividida

em infusões diárias como de 100 mg/m2

em 2 dias consecutivos. Quando BECENUN é usado em

combinação com outros medicamentos mielossupressivos ou em pacientes com baixa reserva medular, as

doses devem ser ajustadas de acordo.

Um novo ciclo de BECENUN não deve ser administrado até que os elementos circulantes do sangue tenham

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retornado a níveis aceitáveis (plaquetas acima de 100.000/mm3

; leucócitos acima de 4.000/mm3

) e isto

geralmente ocorre dentro de 6 semanas. O hemograma deve ser monitorado frequentemente, e ciclos do

medicamento não devem ser repetidos antes de 6 semanas por causa da toxicidade tardia.

As doses subsequentes à dose inicial devem ser ajustadas de acordo com a resposta hematológica do paciente

à dose precedente. A resposta hematológica deve ser verificada antes da próxima

dose e a dose ajustada adequadamente. O seguinte regime é sugerido como guia para o ajuste da dose:

Nadir após a dose anterior % da dose anterior a ser

administradaLeucócitos Plaquetas

> 4.000 > 100.000 100%

3.000 - 3.999 75.000 - 99.999 100%

2.000 - 2.999 25.000 - 74.999 70%

< 2.000 < 25.000 50%

- Uso Geriátrico:

Em geral a seleção de dose em pacientes idosos deve ser cuidadosa, geralmente iniciando no limite inferior

da dose recomendada, devido à maior frequência, nesta população, de disfunção hepática, renal ou cardíaca,

doenças associadas e utilização concomitante de vários medicamentos (vide 5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES).

Preparação de soluções intravenosas:

Para facilitar a reconstituição, deixar o BECENUN e o diluente estéril (álcool etílico) atingir a temperatura

ambiente (15o

C a 30o

C) antes da mistura. Dissolver o BECENUN completamente com 3 mL de diluente

estéril e em seguida acrescentar, assepticamente, 27 mL de água estéril para injeção à solução alcoólica (o

volume final do medicamento preparado será de 30 mL). Cada mL da solução resultante conterá 3,3 mg de

BECENUN em 10% de álcool etílico. (A solução no álcool etílico deve ser completa antes que a água estéril

para injeção seja acrescentada). O contato acidental do BECENUN reconstituído com a pele, causa

hiperpigmentação transitória das áreas afetadas. Caso o BECENUN pó liofilizado ou solução entrem em

contato com a pele ou mucosa, lavá-los imediatamente e completamente.

A solução de BECENUN preparado no diluente estéril conforme recomendado (vide 8. POSOLOGIA

E MODO DE USAR) poderá ser posteriormente diluída em soro fisiológico ou em soro glicosado a 5%. A

solução reconstituída deve ser usada apenas por via intravenosa e administrada por infusão em um período

de 1 a 2 horas. Se administrada em menor tempo, pode causar dor intensa e queimação no local da injeção. A

infusão intravenosa rápida do BECENUN pode produzir rubor intenso da pele e sufusão da conjuntiva dentro

de 2 horas, durando cerca de 4 horas.

Utilizar somente recipientes de vidro para a preparação e a administração.

Procedimento para Manipulação e Descarte dos medicamentos antineoplásicos:

O contato acidental do BECENUN reconstituído com a pele tem causado queimação e hiperpigmentação das

áreas afetadas.

A fim de minimizar os riscos de exposição dérmica, utilize sempre luvas impermeáveis quando manipular

frascos contendo BECENUN pó liofilizado para injeção. Isto inclui todas as atividades de manipulação em

clínicas, salas de armazenamento e ambientes domiciliares de cuidado à saúde, incluindo abertura da

embalagem, inspeção do produto, transporte, preparação da dose e administração.

Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e descarte dos medicamentos

antineoplásicos. Já foram publicados vários guias sobre este assunto (18 - 21)

, porém, não há um acordo geral de

que todos os procedimentos recomendados nesses guias sejam necessários ou apropriados.

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Não há estudos dos efeitos de BECENUN pó para solução injetável administrado por vias não

recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia desta apresentação, a administração deve ser

somente pela via intravenosa.

Reações adversas muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes tratados com BECENUN):

- Reações Adversas Pulmonares

A toxicidade pulmonar induzida por BECENUN foi relatada em uma frequência de até 30%. A toxicidade

pulmonar usualmente ocorre dentro de um período de 3 anos da terapia e é caracterizada por infiltrado e/ou

fibrose pulmonar. Casos fatais de toxicidade pulmonar ocorreram. O aparecimento de toxicidade pulmonar

induzida por BECENUN pode ocorrer a partir de 1 ano e 10 meses de idade até 72 anos. Os fatores de risco

incluem fumo, presença de comprometimento do sistema respiratório, anormalidades radiográficas

preexistentes, irradiação torácica sequencial ou concomitante e associação com outros agentes que causam

danos ao pulmão. A incidência parece estar relacionada à dose, com doses cumulativas totais de 1.200 –

1.500 mg/m2

sendo associadas com o aumento da probabilidade de fibrose pulmonar. Casos de fibrose

pulmonar tardia, ocorrendo até 17 anos após o tratamento, também foram relatados. Em um recente estudo

de longo prazo com 17 pacientes que sobreviveram a tumores cerebrais na infância, 8 (47%) morreram de

fibrose pulmonar. Dessas 8 mortes, duas ocorreram dentro de 3 anos de tratamento e seis ocorreram 8 a 13

anos após tratamento. Dos pacientes que faleceram, a idade média durante o tratamento foi 2,5 anos

(variando de 1 - 12 anos); a idade média dos sobreviventes do estudo prolongado foi de 10 anos (5 - 16 anos

de tratamento). Todos os cinco pacientes tratados abaixo de 5 anos morreram por fibrose pulmonar. Nesta

série, a dose de BECENUN não influenciou o resultado fatal nem a coadministração de vincristina ou

irradiação espinal. Em todos os demais sobreviventes disponíveis para acompanhamento foi detectada

evidência de fibrose pulmonar. (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

A segurança e a eficácia do uso de carmustina na população pediátrica não foram estabelecidas.

Reações adversas cuja frequência da ocorrência não é conhecida:

- Reações Adversas Hematopoiéticas

A mielossupressão tardia é um frequente e grave evento adverso associado com a administração de

BECENUN, consistindo principalmente em trombocitopenia e leucopenia, as quais podem contribuir para

hemorragias e infecções graves em pacientes já comprometidos. Geralmente ocorre 4 a 6 semanas após a

administração do medicamento e está relacionada com a dose utilizada. Os nadires das plaquetas ocorrem

entre 4 a 5 semanas, e dos leucócitos entre 5 a 6 semanas depois da terapia. A trombocitopenia é geralmente

mais grave que a leucopenia, contudo, ambas podem ser toxicidades limitantes da dose. Anemia também

ocorre, mas é geralmente menos severa. BECENUN pode produzir mielossupressão cumulativa (vide 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

A ocorrência de leucemia aguda e displasias da medula óssea foram relatadas em pacientes após terapia de

longo prazo com nitrosureias.

Aumento na mielotoxicidade (como leucopenia e neutropenia) foi relatada quando carmustina foi

administrada em combinação com cimetidina (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

- Reações Adversas Gastrintestinais

Náusea e vômito após a administração IV de BECENUN são observados com frequência. Estas toxicidades

aparecem dentro de 2 horas, durando geralmente de 4 a 6 horas e estão relacionadas com a dose. A

administração prévia de antieméticos é eficaz no sentido de diminuir, e, às vezes, prevenir estes eventos

adversos.

- Reações Adversas Hepáticas

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Altas doses de BECENUN têm sido associadas com uma toxicidade hepática reversível, manifestada pelo

aumento dos níveis das transaminases, fosfatase alcalina e bilirrubinas.

- Reações Adversas Renais

Observou-se em pacientes que recebem altas doses cumulativas após terapia prolongada com BECENUN e

outras nitrosureias, anormalidades renais constituídas de redução do tamanho dos rins, azotemia progressiva

e insuficiência renal. Danos aos rins também foram observados ocasionalmente em pacientes que receberam

doses totais mais baixas.

- Reações Adversas Cardiovasculares

Hipotensão, taquicardia.

- Reações Adversas Raras

Febre, encefalopatia, cefaleia, dispneia, dor no peito, difculdade respiratória, doença pulmonar intersticial,

rash cutâneo, parestesia oral.

-Reações Adversas Muito Raras

Infecção, esfoliação na pele, inchaço na face, inchaço gengival, diarreia, alopécia, parestesia, desorientação,

inflamação nas mucosas, desconforto no peito, conjuntivite, broncoespasmo, alveolite, síndrome do

desconforto respiratório agudo, infecção por citomegalovírus, sensação de queimação na pele, dermatite

alérgica, dor nos olhos, edema labial, dor na boca, dor no maxilar, agitação, síndrome das pernas inquietas,

dor nos dentes, dor muscoloesquelética, flebite, herpes zoster, policromasia, reticulose, icterícia, infecção por

Staphylococcus, nefropatia tóxica, microftalmia, hipermetropia, dor nas costas, acidose metabólica, tensão

muscular, desconforto oral, enxaqueca, erupção cutânea tóxica.

- Outras Reações Adversas

Neurorretinite, dor torácica, cefaleia, reações alérgicas.

Queimação no local de injeção é comum, mas trombose verdadeira é rara.

Toxicidade local do tecido mole tem sido reportada após extravasamento de BECENUN. Infiltração de

BECENUN pode resultar em inchaço, dor, eritema, sensação de queimação e necrose cutânea.

A administração de BECENUN por via intra-arterial carotídea está sob investigação e tem sido associada à

toxicidade visual.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.