Bula do Benectrin para o Profissional

BENECTRIN / BENECTRIN F

sulfametoxazol + trimetoprima

Legrand Pharma Indústria Farmacêutica LTDA.

Comprimido

BENECTRIN 400 + 80 mg

BENECTRIN F 800 + 160 mg

Suspensão

200 + 40 mg

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Agente quimioterápico com duplo mecanismo de ação e propriedades bactericidas.

Antibacteriano para uso sistêmico.

APRESENTAÇÕES

BENECTRIN comprimidos 400 mg + 80 mg em embalagens com 20, 48 e 50 comprimidos.

BENECTRIN F comprimidos 800mg + 160mg em embalagem com 10 comprimidos.

BENECTRIN suspensão (5 mL) de 200 mg + 40 mg em frasco com 50 mL, 100mL, 50mL + COP e 100mL + COP.

VIA ORAL

BENECTRIN e BENECTRIN F comprimidos: USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 12 ANOS

BENECTRIN suspensão: USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 6 SEMANAS DE VIDA

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de BENECTRIN contém:

Sulfametoxazol *................................400mg

Trimetoprima **...................................80mg

*Cada comprimido contém 430,00mg de sulfametoxazol CD 93% (composto por: amido, celulose microcristalina e povidona)

equivalente a 400,00mg de sulfametoxazol.

**Cada comprimido contém 84,21mg de trimetoprima CD 95% (composto por: amido) equivalente a 80,00mg de trimetoprima.

Excipientes: celulose microcristalina, laurilsulfato de sódio, croscarmelose sódica e estearato de magnésio.

Cada comprimido de BENECTRIN F contém:

Sulfametoxazol *.............................800mg

Trimetoprima **...................................160mg

*Cada comprimido contém 860,00mg de sulfametoxazol CD 93% (composto por: amido, celulose microcristalina e povidona)

equivalente a 800,00mg de sulfametoxazol.

**Cada comprimido contém 168,42mg de trimetoprima CD 95% (composto por: amido) equivalente a 160,00mg de trimetoprima.

Excipientes: laurilsulfato de sódio, croscarmelose sódica e estearato de magnésio.

Cada 5 mL de Benectrin suspensão contém:

sulfametoxazol..................................200 mg

trimetoprima.......................................40 mg

Excipientes: carmelose sódica, celulose microcristalina, polissorbato 80, simeticona, sacarina sódica, propilparabeno,

metilparabeno, glicerol, essência de cereja, essência de caramelo, corante vermelho de Bordeaux, ciclamato de sódio, álcool etílico,

ácido cítrico e água purificada.

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

BENECTRIN somente deve ser usado quando o benefício do tratamento superar qualquer risco possível; considerações devem ser

feitas quanto ao agente bacteriano efetivo. Como a suscetibilidade da bactéria in vitro varia geograficamente e com o tempo, a

situação local deve ser considerada quando se seleciona uma antibioticoterapia.

BENECTRIN (comprimidos e suspensões)

Este medicamento é indicado para o tratamento das infecções causadas por microrganismos sensíveis à associação trimetoprima +

sulfametoxazol, tais como:

- infecções do trato respiratório e otites: exacerbações agudas de quadros crônicos de bronquite, sinusite, tratamento e profilaxia

(primária e secundária) da pneumonia por Pnemocystis carinii em adultos e crianças. Otite média em crianças, quando há boas

razões para se preferir essa combinação a um antibiótico simples;

- infecções do trato urinário e renais: cistites agudas e crônicas, pielonefrites, uretrites, prostatites e cancroides;

- infecções genitais em homens e mulheres, inclusive uretrite gonocócica;

- infecções gastrointestinais, incluindo febre tifoide e paratifoide, e tratamento dos portadores, cólera (como medida conjunta à

reposição de líquidos e eletrólitos), diarreia dos viajantes causada pela Escherichia coli enterotoxicogênica, shiguellose (cepas

sensíveis de Shigella flexneri e Shigella sonnei, quando o tratamento antibacteriano for indicado);

- infecções da pele e tecidos moles: piodermite, furúnculos, abscessos e feridas infectadas;

- Outras infecções bacterianas causadas por uma grande variedade de microrganismos (tratamento possivelmente em combinação

com outros antibióticos): osteomielite aguda e crônica, brucelose aguda, nocardiose, blastomicose sul-americana, actonomicetoma.

Infecções do trato respiratório

Exacerbação aguda de bronquite crônica e otite média em crianças, quando há evidência de sensibilidade ao sulfametoxazol e

trimetoprima (SMZ-TMP) e uma boa razão para preferir essa combinação a um antibiótico simples nas duas indicações.

Tratamento e profilaxia (primária e secundária) da Pneumonia por Pnemocystis carinii em adultos e crianças.

Infecções do trato urogenital

Infecções do trato urinário, uretrites gonocóccicas e cancroide.

Infecções do trato gastrointestinal

Febre tifoide e paratifoide, shigelose (cepas susceptíveis de Shigela flexneri e Shigela sonnei, quando a terapia antibacteriana é

indicada) diarreia dos viajantes causada por Escherichia coli enterotoxigênica e cólera (como medida conjunta à reposição de

líquidos e eletrólitos).

Outras infecções bacterianas

Infecções causadas por uma ampla variedade de organismos (possivelmente tratamento em combinação com outros antibióticos),

por exemplo, brucelose, osteomielite aguda e crônica, nocardiose, actinomicetoma, blastomicose sul-americana e septicemia.

BENECTRIN mostra-se eficaz no tratamento de inúmeras infecções. Nas infecções respiratórias superiores e inferiores, em

crianças e adultos, com eficáciaº comparável à eritromicina e amoxicilina (Bottone et al., 1982; Davies et al.,1983).

Na otite média aguda sua eficácia é similar à amoxicilina, cefaclor e ceftriaxona (Feldman et al., 1988; Blumer et al., 1984; Shurin

et al., 1980; Barnett et al., 1997), e é opção nas infecções causadas por H. influenzae resistente à ampicilina ou em pacientes com

hipersensibilidade à penicilina (Shurin et al., 1980). Pode ser usado na profilaxia da otite média recorrente e otite média crônica

(Gaskins et al., 1982; Krause et al., 1982).

Na sinusite aguda, pode ser considerado agente de primeira linha (Fagnan, 1998).

No tratamento das pneumonias mostra eficácia similar ao cefadroxil, à penicilina G procaína e cefalexina

(Phadtare & Rangnekar, 1988; Castro, 1986; Keeley et al.,1990) e pode ser uma opção em casos leves a moderados; contudo, deve-

se sempre considerar a resistência local (Nierdman et al., 1993). Também se mostra eficaz na bronquite crônica agudizada (Pines et

al., 1969).

BENECTRIN é considerado medicamento de escolha na profilaxia e no tratamento da pneumonia por P. carinii em adultos e

crianças HIV positivo (Anon, 1992; Schneider et al., 1992). Nesses pacientes, seu uso mostra-se também eficaz na profilaxia

primária da toxoplasmose cerebral (Carr et al., 1992).

Nas infecções agudas, não complicadas, do trato urinário inferior, BENECTRIN tem eficácia similar ao ofloxacino e ciprofloxacino

no tratamento com duração de três dias (McCarty et al., 1999), similar ao norfloxacino e nitrofurantoína em estudos que avaliaram o

tratamento por sete dias (Anon,1987; Spencer et al., 1994) e, similar ao ciprofloxacino, no tratamento por dez dias (Henry et al.,

1986). Também é efetivo na profilaxia de infecções recorrentes do trato urinário (Anon, 1987; Stamm et al., 1980). No tratamento

da pielonefrite aguda não complicada, BENECTRIN tem eficácia similar ao cefaclor e à ofloxacina (Trager et al., 1980; Cox et al.,

1986) e, quando usado em associação com gentamicina, apresenta menor resistência antimicrobiana significativa, quando

comparada à associação ampicilina com gentamicina, além de oferecer menor custo (Johnson et al., 1991).

Nas prostatites agudas e crônicas, mostra-se eficaz devido à sua alta concentração no tecido prostático (Lipsky et al., 1999).

BENECTRIN demonstrou ser tão eficaz quanto à estreptomicina e, provavelmente, superior à tetraciclina no tratamento do

cancroide (Fitzpatrick et al., 1981). Na uretrite gonocócica e não gonocócica (por clamídias) é um tratamento alternativo. Verifica-

se a eliminação do gonococo em dois dias de tratamento e da clamídia em cinco a dez dias de tratamento com BENECTRIN

(Tavares W, 1996).

BENECTRIN é efetivo no tratamento das infecções gastrointestinais por Salmonella, Shigella e E. coli enteropatogênica (Ansdell

et al., 1999; Du Pont et al., 1993; Thisyakorn & Mansuwan, 1992). Na diarreia dos viajantes, estudos mostram eficácia similar ao

ciprofloxacino, com o tratamento de cinco dias (Ericson et al., 1987).

Em adultos, BENECTRIN, por sete dias, mostrou-se tão eficaz quanto à amoxicilina/ácido clavulânico em infecções de pele e do

subcutâneo (Davies et al., 1983).

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Farmacodinâmica

BENECTRIN contém dois componentes ativos, sulfametoxazol e trimetoprima, agindo sinergicamente pelo bloqueio sequencial de

duas enzimas que catalisam estágios sucessivos da biossíntese do ácido folínico no microrganismo. Esse mecanismo habitualmente

resulta em atividade bactericida in vitro em concentrações nas quais as substâncias individualmente são apenas bacteriostáticas.

Adicionalmente, BENECTRIN é frequentemente eficaz contra organismos que são resistentes a um dos seus dois componentes.

Devido ao seu mecanismo de ação, o risco de resistência bacteriana é minimizado.

O efeito antibacteriano de BENECTRIN in vitro atinge um amplo espectro de microrganismos patogênicos gram-positivos e gram-

negativos, embora a sensibilidade possa depender da área geográfica em que é utilizado.

Microrganismos geralmente sensíveis (CIM = concentração inibitória mínima < 80 mg/L)* :

* Equivalente ao SMZ.

Cocos: Branhamella catarrhalis.

Bacilos gram-negativos: Haemophilus influenzae (betalactamase positivo, betalactamase negativo), Haemophilus parainfluenzae,

E. coli, Citrobacter freundii, Citrobacter spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, outras Klebsiella spp., Enterobacter

cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, outras Serratia spp., Proteus mirabilis,

Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Yersinia enterocolitica, outras Yersinia spp., Vibrio cholerae.

Outros diversos bacilos gram-negativos: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Pseudomonas cepacia, Burkholderia

(Pseudomonas) pseudomallei.

Com base em experiência clínica, os seguintes microrganismos devem também ser considerados como sensíveis: Brucella,

Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis.

Microrganismos parcialmente sensíveis (CIM = 80 – 160 mg/L)*:

Cocos: Staphylococcus aureus (meticilina sensíveis e meticilina resistentes), Staphylococcus spp. (coagulase negativo),

Streptococcus pneumoniae (penicilina sensíveis, penicilina resistentes),

Bacilos gram-negativos: Haemophilus ducreyi, Providencia rettgeri, outras Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella-

enteritidis Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente denominado Xanthomonas maltophilia).

Outros diversos bastonetes gram-negativos: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (principalmente A. baumanii),

Aeromonas hydrophila.

Microrganismos resistentes (CIM > 160 mg/L)*:

Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum.

A prevalência local de resistência a BENECTRIN entre as bactérias pertinentes à infecção tratada deve ser conhecida quando

BENECTRIN é prescrito em bases empíricas.

Para excluir resistência, especialmente em infecções com probabilidade de serem causadas por um patógeno parcialmente sensível,

o isolado deve ser testado para sensibilidade.

A sensibilidade a BENECTRIN pode ser determinada por métodos padronizados, tais como os testes de disco ou de diluição

recomendados pelo National Comittee for Clinical Laboratory Standards – NCCLS.

Os seguintes critérios para sensibilidade recomendados pelo NCCLS são disponibilizados na tabela abaixo:

Tabela 1. Critérios para sensibilidade recomendados pelo NCCLS

Teste de disco*

Diâmetro da zona de inibição (mm)

Teste de diluição**

CIM (µg/mL)

TMP SMZ

Sensível ≥ 16 ≤ 2 ≤ 38

Parcialmente sensível 11 - 15 4 76

Resistente ≤ 10 ≥ 8 ≥ 152

* Disco: 1,25 µg TMP (trimetoprima) e 23,75 µg SMZ (sulfametoxazol).

** TMP (trimetoprima) e SMZ (sulfametoxazol) em uma proporção de 1 para 19.

Farmacocinética

As propriedades farmacocinéticas da trimetoprima (TMP) e do sulfametoxazol (SMZ) são muito semelhantes.

Absorção

Após administração oral, a TMP e o SMZ são rapidamente e completamente absorvidos na porção superior do trato gastrointestinal.

Após dose única de 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ, são obtidas concentrações plasmáticas máximas de 1,5 – 3 µg/mL para

TMP e 40 – 80 µg/mL para SMZ, dentro de uma a quatro horas.

Se a administração for repetida a cada 12 horas, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, atingidas em dois ou três dias,

variam entre 1,3 e 2,8µg/mL para o TMP e entre 32 e 63 µg/mL para o SMZ.

Biodisponibilidade

A absorção de TMP e SMZ é completa conforme demonstrado pela biodisponibilidade oral absoluta chegando a 100% para ambas

as drogas.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 1,6 L/kg para TMP e 0,2 L/kg para SMZ, enquanto a ligação às proteínas

plasmáticas atinge 37% para TMP e 66,2% para SMZ.

O TMP em relação ao SMZ penetra melhor em tecido prostático não inflamado, fluido seminal, fluido vaginal, saliva, tecido

pulmonar normal inflamado e fluido biliar; a penetração no liquor e humor aquoso é similar para ambos componentes.

Grandes quantidades de TMP e pequenas quantidades de SMZ passam da corrente sanguínea para os líquidos intersticiais e para

outros líquidos orgânicos extravasculares. Entretanto, em associação, as concentrações de TMP e SMZ são superiores às

concentrações inibitórias mínimas (CIM) para a maioria dos microrganismos suscetíveis.

Em seres humanos, TMP e SMZ são detectados nos tecidos fetais (placenta, fígado, pulmão), no sangue do cordão umbilical e

líquido amniótico, indicando a transferência placentária dos dois fármacos. Em geral, concentrações fetais de TMP são similares às

concentrações maternas, e as de SMZ do feto, menores que as da mãe.

Tanto TMP quando SMZ são excretados pelo leite materno. Concentrações no leite materno são similares à concentração do plasma

materno para TMP e mais baixas para SMZ. (vide item Advertências e precauções – subitem Gravidez e lactação)

Metabolismo

Cerca de 20% da dose de TMP é metabolizado. As isoenzimas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo oxidativo de TMP

não foram identificadas.

Os principais metabólitos de TMP são os derivados óxido 1 e 3 e hidroxi 3' e 4'; alguns metabólitos são microbiologicamente ativos.

Cerca de 80% da dose de SMZ é metabolizada no fígado, predominantemente para derivados N4 acetil (≈ 40% da dose) e, em uma

menor extensão, por conjugação glicuronídica; seus metabólitos são inativos. SMZ também sofre metabolismo oxidativo. O

primeiro passo da via oxidativa conduz à formação do derivado de hidroxilamina, o qual é catalisada pelo CYP2C9.

Eliminação

As meias-vidas dos dois componentes são muito semelhantes (em média de dez horas para TMP e onze horas para SMZ).

Os dois fármacos, assim como seus metabólitos, são eliminados quase exclusivamente por via renal por meio de filtração glomerular

e secreção tubular, o que determina concentrações urinárias das substâncias ativas consideravelmente mais altas que as

concentrações no sangue. Cerca de dois terços da dose de TMP e um quarto da dose SMZ são excretados inalterados na urina. A

depuração plasmática total de TMP é igual a 1,9 mL/min/kg. A depuração plasmática total de SMZ é igual a 0,32 mL/min/kg.

Apenas uma pequena parte dos fármacos é eliminada por via fecal.

Farmacocinética em condições clínicas especiais

Idosos

As meias-vidas de TMP e SMZ não são significativamente alteradas nos pacientes idosos com função renal normal.

Insuficiência renal

Em pacientes com comprometimento da função renal (clearance de creatinina de 15 – 30 mL/min), as meias vidas dos dois

componentes podem estar aumentadas, exigindo ajustes dos regimes de doses. Diálise peritoneal ambulatorial contínua ou

intermitente não contribuem significativamente para a eliminação de TMP-SMZ.

A dosagem de TMP-SMZ nestes pacientes deve ser semelhante aos pacientes com doença renal terminal (clearance de creatinina <

3 mL/min). TMP e SMZ são removidos de forma significativa durante a hemodiálise e hemofiltração. Sugere-se aumentar em 50% a

dose de TMP-SMZ depois de cada sessão de hemodiálise. Em crianças com insuficiência renal (clearance de creatinina < 30 mL /

min), a depuração da TMP é reduzida e sua meia-vida de eliminação prolongada. Portanto, a dose de TMP-SMZ deve ser reduzida

proporcionalmente à diminuição da taxa de filtração glomerular nesta população de pacientes.

Insuficiência hepática

A farmacocinética da TMP e SMZ em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave não é significativamente diferente

daquela observada em indivíduos saudáveis.

Pacientes com fibrose cística

A depuração renal da TMP e a depuração metabólica de SMZ são aumentadas em pacientes com fibrose cística. Consequentemente,

a depuração total no plasma é aumentada e a meia-vida de eliminação é reduzida para ambos os fármacos.

Crianças e adolescentes

Em crianças de 1 a 9 anos a depuração plasmática total de TMP é cerca de três vezes maior do que em adultos.

Como consequência, a meia-vida de TMP em crianças é menor do que metade da observada em adultos.

Observações semelhantes foram feitas para sulfametoxazol.

BENECTRIN está contraindicado nos casos de lesões graves do parênquima hepático e em pacientes com insuficiência renal grave

quando não se pode determinar regularmente a concentração plasmática.

Da mesma forma, BENECTRIN está contraindicado aos pacientes com história de hipersensibilidade à sulfonamida ou

trimetoprima ou a qualquer um dos componentes da formulação.

BENECTRIN não deve ser utilizado em combinação com dofetilida (vide item Interações medicamentosas).

Este medicamento é contraindicado para uso por prematuros e recém-nascidos durante as primeiras seis semanas de vida.

O tratamento deve ser descontinuado imediatamente ao primeiro sinal de aparecimento de rash cutâneo ou qualquer outra reação

adversa grave.

BENECTRIN deve ser administrado com cautela em pacientes com história de alergia e asma brônquica.

Existe maior risco de reações adversas graves em pacientes idosos ou em pacientes que apresentem as seguintes condições:

insuficiência hepática, insuficiência renal ou uso concomitante de outros fármacos (nesse caso, o risco pode ser relacionado à

dosagem ou duração do tratamento). Embora raro, já foi descrito caso fatal relacionado com reações graves, tais como: discrasias

sanguíneas, eritema exsudativo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell),

erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e necrose hepática fulminante.

Para diminuir o risco de reações indesejáveis, a duração do tratamento com BENECTRIN deve ser a menor possível, especialmente

em pacientes idosos. Em caso de comprometimento renal, a dose deve ser ajustada.

Pacientes em uso prolongado de BENECTRIN devem fazer controle regular de hemograma. Caso surja redução significativa de

qualquer elemento figurado do sangue, o tratamento com BENECTRIN deve ser suspenso.

A não ser em casos excepcionais, BENECTRIN não deve ser administrado a pacientes com alterações hematológicas graves.

Foram relatados casos de pancitopenia em pacientes que receberam a combinação trimetoprima com metotrexato (vide item

Interações medicamentosas).

Nos pacientes idosos ou em pacientes com história de deficiência de ácido fólico ou insuficiência renal, podem ocorrer alterações

hematológicas indicativas de deficiência de ácido fólico. Essas alterações são reversíveis administrando-se ácido folínico.

Pacientes em uso prolongado de BENECTRIN devem fazer exame de urina e avaliação da função renal (em particular, pacientes

com insuficiência renal) regularmente. É necessário o monitoramento da ingestão adequada de líquidos e diurese, durante o

tratamento, para evitar cristalúria.

Devido à possibilidade de hemólise, BENECTRIN não deve ser administrado a pacientes portadores de deficiência de G6PD

(desidrogenase de glicose-6-fosfato), a não ser em casos de absoluta necessidade e em doses mínimas.

Notou-se que o TMP prejudica o metabolismo da fenilalanina, mas isso não é significativo em pacientes fenilcetonúricos com

restrição dietética apropriada.

Como com todos os fármacos com sulfonamidas, é aconselhável ter cuidado com pacientes com porfiria ou disfunção da tireoide.

Pacientes que são acetiladores lentos podem ser mais suscetíveis a reações idiossincráticas às sulfonamidas.

Gravidez e lactação.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.

Com base em relatórios de estudos incluindo gestantes, revisão de literatura e relatórios espontâneos de malformações, o uso de

BENECTRIN parece não apresentar risco de teratogenicidade em seres humanos.

Em animais de laboratório, doses muito elevadas de TMP e SMZ produziram malformações fetais típicas de antagonismo de ácido

fólico.

Uma vez que tanto TMP como SMZ atravessam a barreira placentária e podem, portanto, interferir no metabolismo do ácido fólico,

BENECTRIN somente deverá ser utilizado durante a gravidez se os possíveis riscos para o feto justificarem os benefícios

terapêuticos esperados. Recomenda-se que toda gestante em tratamento com BENECTRIN receba concomitantemente 5 a 10 mg de

ácido fólico diariamente. Deve-se evitar o uso de BENECTRIN durante o último estágio da gravidez, tanto quanto possível, devido

ao risco de kernicterus no neonato.

Tanto TMP como SMZ são excretados no leite materno. Embora a quantidade ingerida pelo lactente seja pequena, possíveis riscos

para o lactente (kernicterus, hipersensibilidade) devem ser ponderados frente aos benefícios terapêuticos esperados para a mãe.

Diuréticos: aumento da incidência de trombocitopenia foi observado em pacientes idosos recebendo concomitantemente certos

diuréticos, principalmente tiazídicos. Nestes pacientes, as plaquetas devem ser monitoradas regularmente.

Digoxina: níveis sanguíneos elevados de digoxina podem ocorrer com terapia concomitante com BENECTRIN, especialmente em

pacientes idosos. Os níveis séricos de digoxina devem ser monitorados.

A exposição sistêmica a medicamentos metabolizados pelo CYP2C9 pode aumentar quando administrados em conjunto com TMP-

SMZ. Exemplos incluem:

Cumarinas: varfarina, acenocoumarol, fenprocoumona, fenitoína. Os parâmetros de coagulação devem ser monitorados em

pacientes que recebem cumarinas.

Derivados de sulfonilureia: glibenclamida, gliclazida, glipizida, clorpropamida e tolbutamida. Pacientes que recebem derivados de

sulfonilureia devem ser monitorados regularmente devido ao risco de hipoglicemia.

Fenitoína: Um aumento de 39% na meia-vida e uma diminuição de 27% na taxa de clearance da fenitoína foram observados, após a

administração da dose padrão de TMP-SMZ. Os pacientes que recebem fenitoína devem ser monitorados em relação à toxicidade da

fenitoína

Ciclosporina: deterioração reversível da função renal, foi observada em pacientes tratados com TMP-SMZ e ciclosporina após

transplante renal.

Antidepressivos: a eficácia dos antidepressivos tricíclicos pode diminuir quando coadministrados com TMPSMZ.

Metotrexato: as sulfonamidas, incluindo SMZ, podem competir com a ligação proteica e também com o transporte renal de

metotrexato, aumentando, portanto, a fração do metotrexato livre e sua exposição sistêmica.

Foram relatados casos de pancitopenia em pacientes tratados com a combinação de trimetoprima com metotrexato (vide item

Advertências e precauções). A trimetoprima apresenta baixa afinidade para a deidrofolato-redutase humana, mas pode aumentar a

toxicidade do metotrexato, especialmente na presença de fatores de risco, tais como idade avançada, hipoalbuminemia, insuficiência

renal e reserva da medula óssea diminuída, e em pacientes que receberam altas doses de metotrexato. Pacientes de risco devem ser

tratados com ácido fólico ou folinato de cálcio, para contrabalançar os efeitos do metotrexato sobre a hematopoiese.

Pirimetamina: relatos ocasionais sugerem que os pacientes recebendo pirimetamina, como na profilaxia da malária, em doses

excedendo 25 mg semanalmente podem desenvolver anemia megaloblástica, se TMP-SMZ for prescrito concomitantemente.

Hipoglicemiantes orais: BENECTRIN, assim como outras sulfonamidas, potencializa o efeito dos hipoglicemiantes orais.

Amantadina: delírio tóxico tem sido relatado após ingestão concomitante de SMZ-TMP e amantadina.

Os pacientes que receberam a amantadina ou memantina pode ter um risco aumentado de efeitos adversos neurológicos, como

delírios e mioclonia.

Dofetilida: trimetoprima e sulfametoxazol não deve ser administrado em combinação com dofetilida (vide item Contraindicações)

Há evidências de que trimetoprima inibe a excreção renal de dofetilida. Trimetoprima 160 mg em combinação com sulfametoxazol

800 mg, duas vezes ao dia, coadministrado com dofetilida 500 µg, duas vezes ao dia, durante quatro dias, resultou em 103% de

aumento na área sob a curva concentração-tempo (ASC) de dofetilida e 93% de aumento na concentração plasmática máxima

(Cmax). Dofetilida pode causar arritmias ventriculares sérias associadas com prolongamento do intervalo QT, incluindo torsades de

pointes, que são diretamente relacionadas com a concentração plasmática de dofetilida.

A exposição sistémica a medicamentos metabolizados pelo CYP2C8 pode aumentar quando administrado com TMP e SMZ.

Exemplos incluem paclitaxel, amiodarona, dapsona, repaglinida, rosiglitazona e pioglitazona.

Paclitaxel e amiodarona apresentam um estreito índice terapêutico. Um medicamento antibiótico alternativo é recomendado em

pacientes que recebem terapias com paclitaxel ou amiodarona.

Tanto dapsona como TMP-SMZ podem causar meta-hemoglobinemia, e portanto há potencial para interações farmacocinéticas e

farmacodinâmicas. Os pacientes que recebem tanto dapsona e TMP-SMZ devem ser monitorados quanto à ocorrência de meta-

hemoglobinemia. Outras opções terapêuticas devem ser consideradas, se possível.

Os pacientes que receberam repaglinida, rosiglitazona ou pioglitazona devem ser monitorados regularmente em relação à ocorrência

de hipoglicemia.

Interações farmacocinéticas

Trimetoprima é um inibidor do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), e um inibidor fraco do CYP2C8.

Sulfametoxazol é um inibidor fraco do CYP2C9.

A exposição sistêmica aos medicamentos transportados por OCT2 pode aumentar quando administrados com TMP-SMZ. Exemplos

incluem a dofetilida, amantadina e memantina.

Interações farmacodinâmicas e interações de mecanismo indefinido

A administração em conjunto com a clozapina, uma substância conhecida por ter um grande potencial para causar agranulocitose,

deve ser evitada.

Zidovudina, e menos comumente TMP-SMZ, é conhecida por induzir alterações hematológicas.

Por conseguinte, há potencial para um efeito farmacodinâmico aditivo. Os pacientes que recebem TMP e SMZ e zidovudina devem

ser monitorados quanto à toxicidade hematológica, e pode ser necessário ajuste de dose.

A administração em conjunto com azatioprina ou mercaptopurina pode aumentar o risco de eventos adversoshematológicos,

particularmente em pacientes que recebem TMP-SMZ por um período prolongado, ou que estão com risco aumentado de deficiência

de ácido fólico. Portanto, alternativas para TMP-SMZ devem ser consideradas para pacientes recebendo azatioprina ou

mercaptopurina. Se TMP-SMZ é usado em combinação com azatioprina ou mercaptopurina, os pacientes devem ser monitorados

quanto à toxicidade hematológica.

Devido aos efeitos poupadores de potássio de TMP-SMZ, cuidado deve ser tomado quando TMP-SMZ é coadministrado com outros

agentes que aumentam o potássio sérico, tais como inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores dos receptores

da angiotensina. Recomenda-se monitoramento frequente do potássio sérico, especialmente em pacientes com distúrbios de potássio

subjacentes, insuficiência renal, ou pacientes que receberam uma alta dose de TMP-SMZ.

Influência em métodos diagnósticos

TMP-SMZ, especialmente o componente trimetoprima, pode interferir na determinação sérica do metotrexato, utilizando a técnica

de ligação proteica competitiva, quando a diidrofolato redutase bacteriana for utilizada como proteína de ligação. Não ocorre

nenhuma interferência, entretanto, se o metotrexato for dosado por radioimunoensaio. A presença de TMP e SMZ também pode

interferir na reação de picrato alacalino de Jaffé, usada na determinação de creatinina, resultando em aumento dos valores normais

em cerca de 10%.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAGEM

BENECTRIN deve ser conservado à temperatura ambiente (15 à 30 ºC). Proteger da luz e manter em lugar seco.

Prazo de validade

BENECTRIN e BENECTRIN F comprimidos possuem prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

BENECTRIN suspensão possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

BENECTRIN comprimido apresenta cor branca, formato circular, de faces planas e monossectado.

BENECTRIN F comprimido apresenta cor branca, formato oblongo e biconvexo.

BENECTRIN apresenta suspensão na cor rosa, com odor e sabor de cereja isento de partículas e material estranho.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

BENECTRIN comprimidos e suspensão:

As doses de BENECTRIN comprimidos e suspensões devem ser administradas por via oral, pela manhã e à noite, de preferência

após uma refeição, e com quantidade suficiente de líquido.

Os frascos das suspensões de BENECTRIN devem ser agitados antes da administração.

Posologia

BENECTRIN comprimidos e suspensão

Posologia padrão

Crianças abaixo de 12 anos:

Os esquemas abaixo para crianças são aproximadamente equivalentes à dose diária de 6 mg de trimetoprima e 30 mg

sulfametoxazol por kg de peso.

Para infecções graves, a dose apresentada para crianças pode aumentar em até 50%.

Tabela 2. Dose normal para crianças abaixo de 12 anos de idade

Idade Dose da suspensão a cada 12 horas

Suspensão

6 semanas a 5 meses 2,5 mL

6 meses a 5 anos 5 mL

6 anos a 12 anos 10 mL

Duração do tratamento

Em infecções agudas, BENECTRIN deve ser administrado por pelo menos cinco dias, ou até que o paciente esteja assintomático

por pelo menos dois dias. Se a melhora clínica não for evidente após sete dias de tratamento, o paciente deve ser reavaliado.

Adultos e crianças a partir de 12 anos:

Dose habitual: 2 comprimidos de BENECTRIN ou 1 comprimido de BENECTRIN F ou 20 mL de BENECTRIN suspensão a

cada 12 horas.

Dose mínima e dose para tratamento prolongado (mais de 14 dias): 1 comprimido de BENECTRIN ou ½ comprimido de

BENECTRIN F ou 10 mL de BENECTRIN suspensão a cada 12 horas.

Dose máxima (casos especialmente graves): 3 comprimidos de BENECTRIN ou 1 e 1/2 comprimido de BENECTRIN F ou 30

mL de BENECTRIN suspensão a cada 12 horas.

Posologias especiais

a. Cancroide: 2 comprimidos de BENECTRIN ou 1 comprimido de BENECTRIN F, duas vezes ao dia. Se não ocorrer

cicatrização aparente após sete dias, um curso adicional de sete dias de tratamento deve ser considerado. Entretanto, o médico deve

estar ciente de que a falha na resposta pode indicar que a doença é causada por um microrganismo resistente.

b. Gonorreia – Adultos: 5 comprimidos de BENECTRIN ou 2 e 1/2 comprimidos de BENECTRIN F duas vezes ao dia, pela

manhã e à noite, em um único dia de tratamento.

c. Pacientes em hemodiálise: após administração da dosagem normal, doses de 1/2 ou 1/3 da dosagem original devem ser

administradas a cada 24 – 48 horas.

d. Infecções urinárias agudas não complicadas: para mulheres com infecções urinárias não complicadas, recomenda-se dose

única de 3 comprimidos de BENECTRIN F. Os comprimidos devem ser tomados, se possível à noite, após a refeição ou antes de

deitar.

e. Pneumonia por Pneumocystis carinii: Recomenda-se até 20 mg/kg de trimetoprima e 100 mg/kg de

sulfametoxazol nas 24 horas (doses iguais, fracionadas a cada seis horas), durante 14 dias.

A tabela seguinte fornece a orientação relativa ao limite superior de dosagem, por peso corpóreo, para

pacientes com pneumonia causada pelo Pneumocystis carinii.

Tabela 3. Orientação relativa ao limite superior de dose para pacientes com pneumonia causada pelo Pneumocystis carinii

Peso corporal Dose – a cada 6 horas

kg Suspensão (mL)

medidas

Comprimidos Comprimidos F

8 1 (5 mL) -- --

16 2 (10 mL) 1 --

24 3 (15 mL) 1 1/2 --

32 4 (20 mL) 2 1

40 5 (25 mL) 2 1/2 --

48 6 (30 mL) 3 1 1/2

64 8 (40 mL) 4 2

80 10 (50 mL) 5 2 1/2

Para a profilaxia da pneumonia por Pneumocistis carinii, a dose recomendada para adolescentes e adultos é de 1 comprimido de

BENECTRIN ou BENECTRIN F ao dia. A dose ótima para profilaxia não foi estabelecida.

Crianças – profilaxia de pneumonia causada por Pneumocystis carinii.

Para crianças a dose recomendada é de 150 mg/m2

/dia TMP com 750 mg/m2

/dia SMZ administrados por via oral em doses iguais

divididas em duas vezes, durante 3 dias consecutivos por semana. A dose diária total não deve exceder 320 mg dia TMP e 1600 mg

SMZ.

A tabela seguinte fornece orientação relativa à dosagem recomendada de acordo com a superfície corpórea, em crianças, para a

profilaxia da pneumonia causada por Pneumocystis carinii:

Tabela 4. Orientação relativa à dose recomendada para crianças para a profilaxia da pneumonia causada por Pneumocystis

carinii

Superfície corporal Dose – a cada 12 horas

m2

Medidas da suspensão Comprimidos

0,26 1/2 (2,5 mL) --

0,53 1 (5 mL) 1/2

1,06 2 (10 mL) 1

f. Pacientes com insuficiência renal

A tabela a seguir apresenta o esquema de dose recomendada para pacientes com insuficiência renal.

Tabela 5. Dose recomendada para pacientes com insuficiência renal

Clearance de creatinina Esquema posológico recomendado

acima de 30 mL/min dose padrão

15 – 30 mL/min metade da dose padrão

menos de 15 mL/min não é recomendável o uso de BENECTRIN

g. Pacientes com nocardiose: a dose diária recomendada para pacientes adultos com nocardiose é de 3 – 4 comprimidos de

BENECTRIN F, durante pelo menos três meses. Essa dose requer ajustes de acordo com a idade do paciente, o peso e função renal,

bem como a gravidade da doença. Foi relatada a duração de tratamento de 18 meses.

h. Pacientes idosos: pacientes idosos com função renal normal devem receber as mesmas doses que um adulto mais jovem.

Nas doses recomendadas, BENECTRIN é geralmente bem tolerado. Os efeitos colaterais mais comuns são os rashes cutâneos e os

distúrbios gastrointestinais.

As categorias utilizadas como padrões de frequência são as seguintes:

Muito comum ≥ 1/10; comum ≥ 1/100 e ‹ 1/10; incomum ≥ 1/1.000 e ‹ 1/100; raro ≥ 1/10.000 e ‹ 1/1.000 e muito raro ‹ 1/10.000.

Efeitos adversos relatados nos pacientes tratados com trimetoprima + sulfametoxazol

– Infecções e infestações

Muito raro: infecções fúngicas, como candidíase, têm sido relatadas.

– Desordens hematológicas e do sistema linfático

Raro: a maioria das alterações hematológicas observadas tem sido discreta, assintomática e reversível com a suspensão da

medicação. As alterações mais comumente observadas foram leucopenia, neutropenia e trombocitopenia.

Muito raro: agranulocitose, anemia (megaloblástica, hemolítica/autoimune, aplástica), meta hemoglobinemia, pancitopenia ou

púrpura.

– Desordens do sistema imune

Muito raro: assim como qualquer outra droga, reações alérgicas podem ocorrer em pacientes que são hipersensíveis aos

componentes da medicação: por exemplo, febre, edema angioneurótico, reações anafilactoides, reações de hipersensibilidade e

doença do soro. Infiltrados pulmonares, tais como ocorrem em alveolite alérgica ou eosinofílica, tem sido relatados. Elas podem se

manifestar por meio de sintomas, como tosse ou respiração ofegante. Se tais sintomas aparecerem ou, inexplicavelmente, piorarem,

o paciente deve ser reavaliado e a descontinuação da terapia com BENECTRIN ser considerada. Casos de periarterite nodosa e

miocardite alérgica tem sido relatados.

– Desordens metabólicas e nutricionais

Muito raro: altas doses de TMP, como as usadas em pacientes com pneumonia por Pneumocystis carinii, induzem um progressivo,

mas reversível, aumento de concentração de potássio sérico em um número substancial de pacientes. Mesmo doses recomendadas de

TMP podem causar hipercalemia quando administradas a pacientes com doenças subjacentes de metabolismo do potássio,

insuficiência renal ou que estejam recebendo drogas que induzem à hipercalemia. É necessário monitoramento rigoroso do potássio

sérico nesses pacientes. Casos de hiponatremia foram relatados. Casos de hipoglicemia em pacientes não diabéticos tratados com

SMZ-TMP têm sido relatados, geralmente, após poucos dias de tratamento.

Pacientes com redução da função renal, doença hepática, desnutrição ou recebendo altas doses de SMZ-TMP estão especialmente

sob risco.

– Desordens psiquiátricas

Muito raro: casos isolados de alucinações têm sido relatados.

– Desordens do sistema nervoso

Muito raro: neuropatia (incluindo neurite periférica e parestesia), uveíte. Meningite asséptica ou sintomas semelhantes à meningite,

ataxia, convulsões, vertigem e tinido foram relatados.

– Efeitos colaterais gastrintestinais

Comum: náusea (com ou sem vômito).

Raro: estomatite, glossite e diarreia.

Muito raro: enterocolite pseudomembranosa.

Casos de pancreatite aguda têm sido relatados, sendo que vários desses pacientes tinham doenças graves, incluindo pacientes

portadores de AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida).

– Desordens hepatobiliares

Muito raro: necrose hepática, hepatite, coléstase, elevação de bilirrubinas e transaminases e casos isolados de síndrome de

desaparecimento do ducto biliar têm sido relatados.

– Desordens cutâneas e subcutâneas

Comum: múltiplas reações na pele têm sido relatadas, as quais são geralmente leves e rapidamente reversíveis após suspensão da

medicação.

Muito raro: como ocorre com muitas outras drogas que contêm sulfonamidas, o uso de BENECTRIN tem, em raros casos, sido

relacionado à fotossensibilidade, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (síndrome de

Lyell), erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e púrpura de Henoch-Schöenlein.

– Desordens do sistema musculoesquelético, do tecido conjuntivo e dos ossos

Muito raro: casos de artralgia e mialgia e casos isolados de rabdomiólise foram relatados.

– Desordens do sistema renal e urinário

Muito raro: casos de comprometimento da função renal, nefrite intersticial, elevação da ureia e da creatinina séricas e cristalúria

foram reportados. Sulfonamidas, incluindo BENECTRIN, podem induzir o aumento da diurese, particularmente em pacientes com

edema de origem cardíaca.

Segurança de sulfametoxazol + trimetoprima em pacientes infectados pelo HIV.

Os pacientes portadores de HIV têm o espectro de possíveis eventos adversos similar ao espectro dos pacientes não infectados.

Entretanto, alguns eventos adversos podem ocorrer com frequência maior e com quadros clínicos diferenciados.

Essas diferenças relacionam-se aos seguintes sistemas:

Muito comum: leucopenia, granulocitopenia e trombocitopenia.

Muito comum: hipercalemia.

Incomum: hiponatremia, hipoglicemia.

– Desordens gastrintestinais

Muito comum: anorexia, náusea com ou sem vômito, diarreia.

Elevação de transaminases.

Muito comum: rash maculopapular, geralmente com prurido.

– Desordens em geral e condições do local de administração

Muito comum: febre, geralmente associada com erupção maculopapular.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm , ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.