Bula do Besilato de Anlodipino produzido pelo laboratorio Actavis Farmaceutica Ltda.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Besilato de
anlodipino
Actavis Farmacêutica Ltda.
Comprimidos
5 e 10 mg
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
besilato de anlodipino
Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
Embalagens com 30 comprimidos de 5 e 10 mg.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido de 5 mg contém:
besilato de anlodipino (equivalente a 5 mg de anlodipino) ....................................................................................................................... 6,95 mg
Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, dióxido de silício, amidoglicolato de sódio e estearato de magnésio.
Cada comprimido de 10 mg contém:
besilato de anlodipino (equivalente a 10 mg de anlodipino) ................................................................................................................... 13,90 mg
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Besilato de anlodipino é indicado como fármaco de primeira linha no tratamento da hipertensão, podendo ser utilizado na maioria dos
pacientes como agente único de controle da pressão sanguínea. Pacientes que não são adequadamente controlados com um único agente anti-
hipertensivo podem ser beneficiados com a adição de anlodipino, que tem sido utilizado em combinação com diuréticos tiazídicos,
alfabloqueadores, agentes betabloqueadores adrenérgicos ou inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA).
Besilato de anlodipino é indicado no tratamento da isquemia miocárdica como fármaco de primeira linha, devido tanto à obstrução fixa
(angina estável) como ao vasoespasmo/vasoconstrição (angina de Prinzmetal ou angina variante) da vasculatura coronária. Besilato de
anlodipino pode ser utilizado em situações clínicas sugestivas, mas não confirmadas, de possível componente vasoespástico/vasoconstritor.
Pode ser utilizado isoladamente, como monoterapia, ou em combinação com outros fármacos antianginosos em pacientes com angina
refratária a nitratos e/ou doses adequadas de betabloqueadores.
Uso em Pacientes com Doença Arterial Coronária1
Os efeitos do anlodipino na morbidade e mortalidade cardiovascular, a progressão de aterosclerose coronária e aterosclerose carótida foram
estudadas no estudo clínico Avaliação Prospectiva Randomizada dos Efeitos Vasculares de Norvasc® (PREVENT – Prospective
Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial). Este estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado,
acompanhou por 3 anos 825 pacientes com doença arterial coronária (DAC) definida angiograficamente. A população incluiu pacientes com
infarto prévio do miocárdio (IM) (45%), angioplastia coronária percutânea transluminal (ACPT) na linha de base (42%) e história de angina
(69%). A gravidade da DAC variou de 1 vaso doente (45%) a 3 ou mais vasos doentes (21%). Os pacientes com hipertensão não controlada
(pressão arterial diastólica > [PAD] > 95 mmHg) foram excluídos do estudo. Um comitê de avaliação de desfecho avaliou, de modo cego, os
principais eventos cardiovasculares. Embora não tenha existido nenhum efeito demonstrável da velocidade de progressão das lesões na
artéria coronária, o anlodipino impediu a progressão do espessamento da íntima-média da carótida. Foi observada uma redução significante (-
31%) em pacientes tratados com anlodipino no desfecho combinado de morte cardiovascular, infarto do miocárdio, derrame, angioplastia
coronária percutânea transluminal (ACPT), revascularização cirúrgica do miocárdio, hospitalização para angina instável e piora da
insuficiência cardíaca congestiva. Uma redução significante (-42%) nos procedimentos de revascularização (ACPT e revascularização
cirúrgica do miocárdio) também foi observada em pacientes tratados com anlodipino. Foi observado um número de hospitalizações (- 33%)
menor para angina instável em pacientes tratados quando comparado ao grupo placebo.
Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca2
Estudos hemodinâmicos e estudos clínicos controlados baseados na resposta ao exercício em pacientes portadores de insuficiência cardíaca
classes NYHA II a IV, demonstraram que o anlodipino não levou a uma deterioração clínica quando avaliada em relação à tolerância ao
exercício, fração de ejeção ventricular esquerda e sintomatologia clínica.
Um estudo placebo-controlado (PRAISE) para avaliar pacientes portadores de insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV recebendo
digoxina, diuréticos e inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) demonstrou que o anlodipino não leva a um aumento no risco
da mortalidade ou mortalidade e morbidade combinadas em pacientes com insuficiência cardíaca.
Em um estudo placebo-controlado com anlodipino, de acompanhamento de longo prazo (PRAISE-2), em pacientes com insuficiência
cardíaca classes NYHA III e IV, sem sintomas clínicos ou sinais sugestivos de doença isquêmica preexistente, em doses estáveis de
inibidores da ECA, digitálicos e diuréticos, o anlodipino não teve qualquer efeito na mortalidade total ou cardiovascular. Nesta mesma
população, o fármaco foi associado a um aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir qualquer diferença significante na
incidência de piora da insuficiência cardíaca quando comparada ao placebo.
Referência Bibliográfica
1 Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, Riley W. Effect of amlodipine on the progression of
atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. 2000;102(13):1503-10.
2 Packer M, O’Connor CM, Ghali JK, Pressler ML, Carson PE, Belkin RN, Miller AB, Neuberg GW, Frid D, Wertheimer JH, Cropp AB,
DeMets DL. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival
Evaluation Study Group. 1996;335(15):1107-14.
Propriedades Farmacodinâmicas
O anlodipino é um inibidor do influxo do íon cálcio (bloqueador do canal lento de cálcio ou antagonista do íon cálcio) e inibe o influxo
transmembrana do íon cálcio para o interior da musculatura lisa cardíaca e vascular.
O mecanismo da ação anti-hipertensiva deve-se ao efeito relaxante direto na musculatura vascular lisa. O mecanismo preciso pelo qual o
anlodipino alivia a angina não está completamente definido, mas reduz o grau de isquemia total pelas duas seguintes ações:
Dilata as arteríolas periféricas e, desta maneira, reduz a resistência periférica total (pós-carga) contra o trabalho cardíaco. Uma vez que a
frequência cardíaca permanece estável, esta redução de carga diminui o consumo de energia miocárdica e a necessidade de oxigênio.
O mecanismo de ação também envolve, provavelmente, a dilatação das artérias coronárias principais e arteríolas coronárias, em regiões
normais e isquêmicas. Esta dilatação aumenta a liberação de oxigênio no miocárdio em pacientes com espasmo coronariano arterial
(angina de Prinzmetal ou angina variante) e abranda a vasoconstrição coronariana induzida pelo fumo.
Em pacientes com hipertensão, a dose única diária proporciona reduções clinicamente significantes na pressão sanguínea durante o intervalo
de 24 horas, tanto nas posições supina quanto do indivíduo em pé. Devido ao lento início de ação, a hipotensão aguda não constitui uma
característica da administração de anlodipino.
Em pacientes com angina, a administração de dose única diária de anlodipino aumenta o tempo total de exercício, tempo de início da angina
e tempo para atingir 1 mm de depressão no segmento ST, além de diminuir a frequência de crises anginosas e o consumo de comprimidos de
nitroglicerina.
Os estudos in vitro demonstraram que cerca de 97,5% do anlodipino circulante está ligado às proteínas plasmáticas.
O anlodipino não foi associado a qualquer efeito metabólico adverso ou alteração nos lípides plasmáticos, sendo adequada para uso em
pacientes com asma, diabetes e gota.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos plasmáticos entre 6 e 12 horas após a dose. A
biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64% e 80%. O volume de distribuição é de aproximadamente 21 L/kg. A absorção não é
alterada pela ingestão de alimentos.
Metabolismo/Eliminação
A meia-vida de eliminação terminal plasmática é de cerca de 35 a 50 horas, o que é consistente com a dose única diária. Os níveis
plasmáticos no estado de equilíbrio (steady state) são obtidos após 7 a 8 dias de doses consecutivas. O anlodipino é amplamente
metabolizado no fígado em metabólitos inativos, com 10% do fármaco inalterado e 60% dos metabólitos excretados na urina.
Uso em Pacientes Idosos
O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática do anlodipino é similar para indivíduos jovens e idosos. Em pacientes idosos, o
clearance tende a estar diminuído, resultando em aumentos na área sob a curva (AUC) e na meia-vida de eliminação plasmática. Em
pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC), aumentos na área sob a curva (AUC) e na meia-vida de eliminação ocorreram
conforme o esperado para pacientes com a idade do grupo estudado.
Dados de segurança pré-clínicos
Carcinogênese
Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para fornecer níveis de dose diária de 0,5;
1,25 e 2,5 mg/kg/dia, não demonstraram nenhuma evidência de carcinogenicidade.
A dose mais alta (similar no caso de camundongos, e o dobro* no caso de ratos, à dose clínica máxima recomendada de 10 mg na base de
mg/m2
) estava próxima à dose máxima tolerada por camundongos, mas não por ratos.
Mutagênese
Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco, mesmo em níveis de genes ou cromossomos.
Distúrbios da Fertilidade
Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes da reprodução) em doses até
10 mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima recomendada para humanos - 10 mg – na base de mg/m2
).
*baseada em um paciente com peso de 50 kg.
Besilato de anlodipino é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade às diidropiridinas*, ao anlodipino ou a qualquer
componente da fórmula.
*o anlodipino é um bloqueador do canal de cálcio diidropiridino.
Uso em pacientes com insuficiência cardíaca
Em um estudo placebo-controlado de longo prazo com anlodipino (PRAISE-2) em pacientes com insuficiência cardíaca de etiologia não
isquêmica – classes III e IV da New York Heart Association (NYHA), o anlodipino foi associado a um aumento de relatos de edema
pulmonar, apesar de não existir nenhuma diferença significante na incidência de piora da insuficiência cardíaca quando comparado com o
placebo (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas).
Uso durante a gravidez e lactação
A segurança do anlodipino na gravidez humana ou lactação não está estabelecida. O anlodipino não demonstrou toxicidade em estudos
reprodutivos em animais, a não ser atraso do parto e prolongamento do trabalho de parto em ratos, em níveis de dose 50 vezes superiores à
dose máxima recomendada em humanos. Desta maneira, o uso na gravidez é recomendado apenas quando não existir alternativa mais segura
e quando a doença por si só acarreta risco maior para a mãe e para o feto.
Besilato de anlodipino é um medicamento classificado na categoria de risco de gravidez C. Portanto, este medicamento não deve ser
utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Uso em pacientes na insuficiência hepática
Assim como com todos os antagonistas de cálcio, a meia-vida do anlodipino é prolongada em pacientes com insuficiência hepática e as
recomendações posológicas neste caso não estão estabelecidas. Portanto, o fármaco deve ser administrado com cautela nestes pacientes.
Efeitos na habilidade de dirigir e/ou operar máquinas
A experiência clínica com anlodipino indica que é improvável o comprometimento da habilidade de dirigir ou operar máquinas.
A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Uso em idosos: as mesmas orientações dadas aos adultos jovens devem ser seguidas pelos pacientes idosos (vide item 3. “Características
Farmacológicas – Uso em Pacientes Idosos”).
Uso em crianças: a segurança e eficácia do anlodipino não foram estabelecidas para pacientes pediátricos.
O anlodipino tem sido administrado com segurança com diuréticos tiazídicos, alfabloqueadores, betabloqueadores, inibidores da enzima
conversora de angiotensina (ECA), nitratos de longa ação, nitroglicerina sublingual, anti-inflamatórios não esteroides, antibióticos e
hipoglicemiantes orais.
Dados in vitro de estudos com plasma humano indicam que o anlodipino não afeta a ligação às proteínas dos fármacos testados (digoxina,
fenitoína, varfarina ou indometacina).
Sinvastatina: a coadministração de múltiplas doses de 10 mg de anlodipino com 80 mg de sinvastatina resultou em um aumento de 77% na
exposição à sinvastatina em comparação com a sinvastatina isolada. Limitar a dose de sinvastatina em pacientes utilizando anlodipino 20 mg
diariamente.
Suco de grapefruit: a coadministração de 240 mL de suco de grapefruit com uma dose oral única de 10 mg de anlodipino em 20 voluntários
sadios não teve efeito significativo na farmacocinética do anlodipino. O estudo não permitiu a avaliação do efeito do polimorfismo genético
no CYP3A4, a enzima primária responsável pelo metabolismo do anlodipino; portanto a administração de anlodipino com grapefruit ou suco
de grapefruit não é recomendada uma vez que a biodisponibilidade pode ser aumentada em alguns pacientes resultando em maiores efeitos
de redução da pressão sanguínea.
Inibidores de CYP3A4: a coadministração de uma dose diária de 180 mg de diltiazem com 5 mg de anlodipino em pacientes idosos
hipertensos (69 a 87 anos de idade) resultou em um aumento de 57% na exposição sistêmica do anlodipino. A coadministração de
eritromicina a voluntários sadios (18 a 43 anos de idade) não mudou significativamente a exposição sistêmica do anlodipino (22% de
aumento na área sob a curva de concentração versus tempo [AUC]). Embora a relevância clínica desses achados seja incerta, as variações
farmacocinéticas podem ser mais pronunciadas em pacientes idosos.
Inibidores fortes da CYP3A4 (por ex. cetoconazol, itraconazol, ritonavir) podem aumentar as concentrações plasmáticas do anlodipino por
uma extensão superior ao diltiazem. O anlodipino deve ser usado com cautela quando administrado com inibidores de CYP3A4.
claritromicina: a claritromicina é um inibidor de CYP3A4. Existe um risco maior de hipotensão em pacientes recebendo claritromicina com
anlodipino. Recomenda-se observação atenta de pacientes quando o anlodipino for coadministrado com claritromicina.
Indutores de CYP3A4: não há dados disponíveis relacionados ao efeito dos indutores de CYP3A4 sobre o anlodipino. O uso concomitante
de indutores de CYP3A4 (por ex. rifampicina, Hypericum perforatum) pode diminuir as concentrações plasmáticas de anlodipino. O
anlodipino deve ser usado com cautela quando administrado com indutores de CYP3A4.
Nos estudos listados a seguir, não há alterações significativas na farmacocinética tanto do anlodipino quanto da outra droga do estudo,
quando os mesmos são coadministrados.
Estudos especiais: efeito de outros agentes sobre o anlodipino
Cimetidina: a coadministração de anlodipino com cimetidina não alterou a farmacocinética do anlodipino.
Alumínio/magnésio (antiácido): a coadministração de um antiácido à base de alumínio/magnésio com uma dose única de anlodipino não
teve efeito significante na farmacocinética do anlodipino.
Sildenafila: uma dose única de 100 mg de sildenafila em indivíduos com hipertensão não produziu efeito nos parâmetros farmacocinéticos
do anlodipino. Quando o anlodipino e a sildenafila foram usados em combinação, cada agente, independentemente, exerceu seu efeito
próprio na diminuição da pressão sanguínea.
Estudos especiais: efeito do anlodipino sobre outros agentes
Atorvastatina: a coadministração de doses múltiplas de 10 mg de anlodipino e 80 mg de atorvastatina não resultou em qualquer mudança
significante nos parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio (steady state) da atorvastatina.
Digoxina: a coadministração de anlodipino e digoxina não alterou os níveis séricos ou o clearance renal de digoxina nos voluntários sadios.
Etanol (álcool): dose única e doses múltiplas de 10 mg de anlodipino não tiveram efeito significante na farmacocinética do etanol.
Varfarina: a coadministração de anlodipino e varfarina não alterou o tempo de resposta de protombina da varfarina.
Ciclosporina: nenhum estudo de interação medicamentosa foi conduzido com a ciclosporina e o anlodipino em voluntários saudáveis ou
outras populações com exceção dos pacientes com transplante renal. Vários estudos com os pacientes com transplante renal relataram que a
coadministração de anlodipino com ciclosporina afeta as concentrações mínimas de ciclosporina desde nenhuma alteração até um aumento
médio de 40%. Deve-se considerar o monitoramento dos níveis de ciclosporina em pacientes com transplante renal que recebem anlodipino.
Tacrolimo: existe um risco de aumento nos níveis de tacrolimo no sangue quando coadministrado com anlodipino. A fim de evitar a
toxicidade do tacrolimo, a administração do anlodipino em um paciente tratado com tacrolimo exige monitoramento dos níveis de tacrolimo
no sangue e ajuste da dose do tacrolimo, quando apropriado.
Interações medicamento/Testes laboratoriais: desconhecidas.
Besilato de anlodipino comprimidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30º C), protegido da luz e umidade.
O produto tem prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças
Características físicas e organolépticas do produto:
Besilato de anlodipino 5 mg: comprimido circular, branco, plano, com a inscrição AP em uma das faces e sulcado na face oposta.
Besilato de anlodipino 10 mg: comprimido circular, branco, plano, com a inscrição AP em uma das faces e sulcado na face oposta.
Besilato de anlodipino deve ser ingerido com quantidade de líquido suficiente para deglutição, com ou sem alimentos.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
POSOLOGIA
Cada comprimido de besilato de anlodipino 5 mg contém besilato de anlodipino equivalente a 5 mg de anlodipino base.
Cada comprimido de besilato de anlodipino 10 mg contém besilato de anlodipino equivalente a 10 mg de anlodipino base.
No tratamento da hipertensão e da angina, a dose inicial usual de besilato de anlodipino é de 5 mg 1 vez ao dia, podendo ser aumentada para
uma dose máxima de 10 mg, dependendo da resposta individual do paciente.
Não é necessário ajuste de dose de besilato de anlodipino na administração concomitante com diuréticos tiazídicos, betabloqueadores e
inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA).
Uso em pacientes idosos
Besilato de anlodipino utilizado em doses semelhantes em idosos e jovens é igualmente bem tolerado. Desta maneira, são recomendados os
regimes posológicos habituais.
Uso em crianças
A eficácia e segurança de besilato de anlodipino em crianças não foram estabelecidas.
Uso em pacientes com insuficiência hepática
Vide item 5. “Advertências e Precauções”.
Uso em pacientes com insuficiência renal
Besilato de anlodipino pode ser empregado nas doses habituais em pacientes com insuficiência renal. Alterações nas concentrações
plasmáticas do anlodipino não estão relacionadas ao grau de insuficiência renal. O anlodipino não é dialisável.
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça de administrar besilato de anlodipino no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar.
Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso,
o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.
O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Besilato de anlodipino é bem tolerado. Em estudos clínicos placebo-controlados envolvendo pacientes com hipertensão ou angina, os efeitos
colaterais mais comumente observados foram:
Classificação por Sistema Orgânico
(MedDRA)
Efeitos Indesejáveis
Sistema Nervoso dores de cabeça, tontura, sonolência
Cardíaco palpitações
Vascular rubor
Gastrintestinal dor abdominal, náusea
Geral edema, fadiga
Nestes estudos clínicos não foram observados quaisquer tipos de anormalidades clinicamente significantes nos exames laboratoriais
relacionados ao anlodipino.
Os efeitos colaterais menos comumente observados com a difusão do uso no mercado incluem:
Sanguíneo e Sistema Linfático leucopenia, trombocitopenia
Metabolismo e Nutrição hiperglicemia
Psiquiátrico insônia, humor alterado
Sistema Nervoso hipertonia, hipoestesia/parestesia, neuropatia periférica, síncope,
disgeusia, tremor, transtorno extrapiramidal
Olhos deficiência visual
Ouvido e Labirinto tinido
Vascular hipotensão, vasculite
Respiratório, Torácico e Mediastinal tosse, dispneia, rinite
Gastrintestinal mudança da função intestinal, boca seca, dispepsia (incluindo
gastrite), hiperplasia gengival, pancreatite, vômito
Pele e Tecido Subcutâneo alopecia, hiperidrose, púrpura, alteração da cor da
pele, urticária
Musculoesquelético e Tecido Conjuntivo artralgia, dor nas costas, espasmos musculares, mialgia
Renal e Urinário polaciúria, distúrbios miccionais, noctúria
Sistema Reprodutivo e Mamas ginecomastia, disfunção erétil
Geral astenia, mal estar, dor
Investigações aumento/redução de peso
Os eventos raramente relatados foram as reações alérgicas, incluindo prurido, rash, angioedema e eritema multiforme.
Foram raramente relatados casos de hepatite, icterícia e elevações da enzima hepática (a maioria compatível com colestase). Alguns casos
graves requerendo hospitalização foram relatados em associação ao uso do anlodipino.
Em muitos casos, a relação de causalidade é incerta.
Assim como com outros bloqueadores do canal de cálcio, os seguintes eventos adversos foram raramente relatados e não podem ser
distinguidos da história natural da doença de base: infarto do miocárdio, arritmia (incluindo bradicardia, taquicardia ventricular e fibrilação
atrial) e dor torácica.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.