Bula do Besilato de Anlodipino produzido pelo laboratorio Biosintética Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
besilato de anlodipino
Biosintética Farmacêutica Ltda.
Comprimidos
5 e 10 mg
besilato de anlodipino_BU 03_VPS
BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE
Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009
I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
Comprimidos 5 mg: embalagens com 20, 30 e 60 comprimidos.
Comprimidos 10 mg: embalagens com 20, 30 e 60 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido contém:
besilato de anlodipino (equivalente a 5 mg de anlodipino base)............................................. 6,94 mg
Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, talco,
estearato de magnésio.
besilato de anlodipino (equivalente a 10 mg de anlodipino base) ........................................ 13,89 mg
estearato de magnésio, amarelo de quinolina e corante amarelo nº 6 laca de alumínio.
II. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
2. RESULTADOS DE
EFICÁCIA
3. CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS
VP e
VPS
5 MG COM CT BL AL
PLAS AMB X 20
PLAS AMB X 30
PLAS AMB X 60
PLAS AMB X 500
(EMB HOSP)
10 MG COM CT BL
AL PLAS AMB X 20
AL PLAS AMB X 30
AL PLAS AMB X 60
AL PLAS AMB X 500
Uso em Pacientes com Doença Arterial Coronária1
Os efeitos do anlodipino na morbidade e mortalidade cardiovascular, a progressão de
aterosclerose coronária e aterosclerose carótida foram estudadas no estudo clínico Avaliação
Prospectiva Randomizada dos Efeitos Vasculares de besilato de anlodipino (PREVENT –
Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial). Este estudo
multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, acompanhou por 3 anos 825
pacientes com doença arterial coronária (DAC) definida angiograficamente. A população
incluiu pacientes com infarto prévio do miocárdio (IM) (45%), angioplastia coronária
percutânea transluminal (ACPT) na linha de base (42%) e história de angina (69%). A
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gravidade da DAC variou de 1 vaso doente (45%) a 3 ou mais vasos doentes (21%). Os
pacientes com hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica [PAD] > 95 mmHg) foram
excluídos do estudo. Um comitê de avaliação de desfecho avaliou, de modo cego, os principais
eventos cardiovasculares. Embora não tenha existido nenhum efeito demonstrável da velocidade
de progressão das lesões na artéria coronária, o anlodipino impediu a progressão do
espessamento da íntima-média da carótida. Foi observada uma redução significante (-31%) em
pacientes tratados com anlodipino no desfecho combinado de morte cardiovascular, infarto do
miocárdio, derrame, angioplastia coronária percutânea transluminal (ACPT), revascularização
cirúrgica do miocárdio, hospitalização para angina instável e piora da insuficiência cardíaca
congestiva. Uma redução significante (-42%) nos procedimentos de revascularização (ACPT e
revascularização cirúrgica do miocárdio) também foi observada em pacientes tratados com
anlodipino. Foi observado um número de hospitalizações (-33%) menor para angina instável em
pacientes tratados quando comparado ao grupo placebo.
Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca2
Estudos hemodinâmicos e estudos clínicos controlados baseados na resposta ao exercício em
pacientes portadores de insuficiência cardíaca classes NYHA II a IV demonstraram que o
anlodipino não levou a uma deterioração clínica quando avaliada em relação à tolerância ao
exercício, fração de ejeção ventricular esquerda e sintomatologia clínica.
Um estudo placebo controlado (PRAISE) para avaliar pacientes portadores de insuficiência
cardíaca classes NYHA III e IV recebendo digoxina, diuréticos e inibidores da enzima
conversora de angiotensina (ECA) demonstrou que o anlodipino não leva a um aumento no
risco da mortalidade ou mortalidade e morbidade combinadas em pacientes com insuficiência
cardíaca.
Em um estudo placebo-controlado com anlodipino, de acompanhamento de longo prazo
(PRAISE-2), em pacientes com insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV, sem sintomas
clínicos ou sinais sugestivos de doença isquêmica pré-existente, em doses estáveis de inibidores
da ECA, digitálicos e diuréticos, o anlodipino não teve qualquer efeito na mortalidade total ou
cardiovascular. Nesta mesma população, o fármaco foi associado a um aumento de relatos de
edema pulmonar, apesar de não existir qualquer diferença significante na incidência de piora da
insuficiência cardíaca quando comparada ao placebo.
Referência Bibliográfica
1
Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, Riley W. Effect of amlodipine
on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators.
2000;102(13):1503-10.
2
Packer M, O’Connor CM, Ghali JK, Pressler ML, Carson PE, Belkin RN, Miller AB, Neuberg GW, Frid D,
Wertheimer JH, Cropp AB, DeMets DL. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic
heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. 1996;335(15):1107-14.
Propriedades Farmacodinâmicas
O anlodipino é um inibidor do influxo do íon de cálcio (bloqueador do canal lento de cálcio ou
antagonista do íon cálcio) e inibe o influxo transmembrana do íon cálcio para o interior da
musculatura lisa cardíaca e vascular.
O mecanismo da ação anti-hipertensiva deve-se ao efeito relaxante direto na musculatura
vascular lisa. O mecanismo preciso pelo qual o anlodipino alivia a angina não está
completamente definido, mas reduz o grau de isquemia total pelas duas seguintes ações:
- dilata as arteríolas periféricas e, desta maneira, reduz a resistência periférica total (pós-carga)
contra o trabalho cardíaco. Uma vez que a frequência cardíaca permanece estável, esta redução
de carga diminui o consumo de energia miocárdica e a necessidade de oxigênio.
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- o mecanismo de ação também envolve, provavelmente, a dilatação das artérias coronárias
principais e arteríolas coronárias, em regiões normais e isquêmicas. Esta dilatação aumenta a
liberação de oxigênio no miocárdio em pacientes com espasmo coronariano arterial (angina de
Prinzmetal ou angina variante) e abranda a vasoconstrição coronariana induzida pelo fumo.
Em pacientes com hipertensão, a dose única diária proporciona reduções clinicamente
significantes na pressão sanguínea durante o intervalo de 24 horas, tanto nas posições supina
quanto do indivíduo em pé. Devido ao lento início de ação, a hipotensão aguda não constitui
uma característica da administração de anlodipino.
Em pacientes com angina, a administração de dose única diária de anlodipino aumenta o tempo
total de exercício, tempo de início da angina e tempo para atingir 1 mm de depressão no
segmento ST, além de diminuir a frequência de crises anginosas e o consumo de comprimidos
de nitroglicerina.
Os estudos in vitro demonstraram que cerca de 97,5% do anlodipino circulante está ligado às
proteínas plasmáticas.
O anlodipino não foi associado a qualquer efeito metabólico adverso ou alteração nos lípides
plasmáticos, sendo adequada para uso em pacientes com asma, diabetes e gota.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos
plasmáticos entre 6 e 12 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre
64% e 80%. O volume de distribuição é de aproximadamente 21 L/kg. A absorção não é
alterada pela ingestão de alimentos.
Metabolismo/Eliminação
A meia-vida de eliminação terminal plasmática é de cerca de 35 a 50 horas, o que é consistente
com a dose única diária. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio (steady state) são obtidos
após 7 a 8 dias de doses consecutivas. O anlodipino é amplamente metabolizado no fígado em
metabólitos inativos, com 10% do fármaco inalterado e 60% dos metabólitos excretados na
urina.
Uso em Pacientes Idosos
O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática do anlodipino é similar para
indivíduos jovens e idosos. Em pacientes idosos, o clearance tende a estar diminuído,
resultando em aumentos na área sob a curva (AUC) e na meia-vida de eliminação plasmática.
Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC), aumentos na área sob a curva (AUC)
e na meia-vida de eliminação ocorreram conforme o esperado para pacientes com a idade do
grupo estudado.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese
Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas
para fornecer níveis de dose diária de 0,5; 1,25 e 2,5 mg/kg/dia, não demonstraram nenhuma
evidência de carcinogenicidade.
A dose mais alta (similar no caso de camundongos, e o dobro* no caso ratos, à dose clínica
máxima recomendada de 10 mg na base de mg/m2
) estava próxima à dose máxima tolerada por
camundongos, mas não por ratos.
Mutagênese
Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco, mesmo em níveis de
genes ou cromossomos.
Distúrbios da Fertilidade
Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas
por 14 dias antes da reprodução) em doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes*
a dose máxima
recomendada para humanos - 10 mg – na base de mg/m2
).
*
baseada em um paciente com peso de 50 kg.
5. ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES
6. INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS
7. CUIDADOS DE
ARMAZENAMENTO
DO MEDICAMENTO
8. POSOLOGIA E MODO
DE USAR
Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca
Em um estudo placebo-controlado de longo prazo com anlodipino (PRAISE-2) em pacientes
com insuficiência cardíaca de etiologia não isquêmica classes III e IV da New York Heart
Association (NYHA), o anlodipino foi associado a um aumento de relatos de edema pulmonar,
apesar de não existir nenhuma diferença significante na incidência de piora da insuficiência
cardíaca quando comparado com o placebo (vide item 3. Características Farmacológicas –
Propriedades Farmacodinâmicas).
Uso Durante a Gravidez e Lactação
A segurança do anlodipino na gravidez humana ou lactação não está estabelecida. O anlodipino
não demonstrou toxicidade em estudos reprodutivos em animais, a não ser atraso do parto e
prolongamento do trabalho de parto em ratos, em níveis de dose 50 vezes superiores à dose
máxima recomendada em humanos. Desta maneira, o uso na gravidez é recomendado apenas
quando não existir alternativa mais segura e quando a doença por si só acarreta risco maior para
a mãe e para o feto. Não houve efeito sobre a fertilidade de ratos tratados com anlodipino (vide
item 3. Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-Clínicos).
O besilato de anlodipino é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez.
Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica
ou do cirurgião-dentista.
Uso em Pacientes na Insuficiência Hepática
Assim como com todos os antagonistas de cálcio, a meia-vida do anlodipino é prolongada em
pacientes com insuficiência hepática e as recomendações posológicas neste caso não estão
estabelecidas. Portanto, o fármaco deve ser administrado com cautela nestes pacientes.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e/ou Operar Máquinas
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A experiência clínica com anlodipino indica que é improvável o comprometimento da
habilidade de dirigir ou operar máquinas.
A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso em idosos: as mesmas orientações dadas aos adultos jovens devem ser seguidas pelos
pacientes idosos (vide item 3. Características Farmacológicas – Uso em Pacientes Idosos).
Uso em crianças: a segurança e eficácia do anlodipino não foram estabelecidas para pacientes
pediátricos.
Uso na insuficiência cardíaca: vide item 2. Resultados de Eficácia – Uso em Pacientes com
O anlodipino tem sido administrado com segurança com diuréticos tiazídicos, alfa-
bloqueadores, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA),
nitratos de longa ação, nitroglicerina sublingual, anti-inflamatórios não esteroides, antibióticos e
hipoglicemiantes orais.
Dados in vitro de estudos com plasma humano indicam que o anlodipino não afeta a ligação às
proteínas dos fármacos testados (digoxina, fenitoína, varfarina ou indometacina).
sinvastatina: a coadministração de múltiplas doses de 10 mg de anlodipino com 80 mg de
sinvastatina resultou em um aumento de 77% na exposição à sinvastatina em comparação com a
sinvastatina isolada. Limitar a dose de sinvastatina em pacientes utilizando anlodipino 20 mg
diariamente.
Suco de grapefruit: a coadministração de 240 mL de suco de grapefruit com uma dose oral
única de 10 mg de anlodipino em 20 voluntários sadios não teve efeito significativo na
farmacocinética do anlodipino. O estudo não permitiu a avaliação do efeito do polimorfismo
genético no CYP3A4, a enzima primária responsável pelo metabolismo do anlodipino; portanto
a administração de anlodipino com grapefruit ou suco de grapefruit não é recomendada uma
vez que a biodisponibilidade pode ser aumentada em alguns pacientes resultando em maiores
efeitos de redução da pressão sanguinea.
Inibidores de CYP3A4: a coadministração de uma dose diária de 180 mg de diltiazem com 5
mg de anlodipino em pacientes idosos hipertensos (69 a 87 anos de idade) resultou em um
aumento de 57% na exposição sistêmica do anlodipino. A coadministração de eritromicina a
voluntários sadios (18 a 43 anos de idade) não mudou significativamente a exposição sistêmica
do anlodipino (22% de aumento na AUC). Embora a relevância clínica desses achados seja
incerta, as variações farmacocinéticas podem ser mais pronunciadas em pacientes idosos.
Inibidores fortes da CYP3A4 (por ex. cetoconazol, itraconazol, ritonavir) podem aumentar as
concentrações plasmáticas do anlodipino por uma extensão superior ao diltiazem. O anlodipino
deve ser usado com cautela quando administrado com inibidores de CYP3A4.
claritromicina: a claritromicina é um inibidor da CYP3A4. Existe um risco maior de
hipotensão em pacientes recebendo claritromicina com anlodipino. Recomenda-se observação
atenta de pacientes quando o anlodipino for coadministrado com claritromicina.
Indutores de CYP3A4: não há dados disponíveis relacionados ao efeito dos indutores de
CYP3A4 sobre o anlodipino. O uso concomitante de indutores de CYP3A4 (por ex. rifampicina,
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Hypericum perforatum) pode diminuir as concentrações plasmáticas de anlodipino. O
anlodipino deve ser usado com cautela quando administrado com indutores de CYP3A4.
Nos estudos listados a seguir, não há alterações significativas na farmacocinética tanto do
anlodipino quanto da outra droga do estudo, quando os mesmos são coadministrados.
Estudos Especiais: Efeito de Outros Agentes sobre o anlodipino
cimetidina: a coadministração de anlodipino com cimetidina não alterou a farmacocinética do
anlodipino.
alumínio/magnésio (antiácido): a coadministração de antiácido à base de alumínio/magnésio
com uma dose única de anlodipino não teve efeito significante na farmacocinética do
sildenafila: uma dose única de 100 mg de sildenafila em indivíduos com hipertensão não
produziu efeito nos parâmetros farmacocinéticos do anlodipino. Quando o anlodipino e a
sildenafila foram usados em combinação, cada agente, independentemente, exerceu seu efeito
próprio na diminuição da pressão sanguínea.
Estudos Especiais: Efeito do anlodipino sobre Outros Agentes
atorvastatina: a coadministração de doses múltiplas de 10 mg de anlodipino e 80 mg de
atorvastatina não resultou em qualquer mudança significante nos parâmetros farmacocinéticos
no estado de equilíbrio (steady state) da atorvastatina.
digoxina: a coadministração de anlodipino e digoxina não alterou os níveis séricos ou o
clearance renal de digoxina nos voluntários sadios.
etanol (álcool): dose única e doses múltiplas de 10 mg de anlodipino não tiveram efeito
significante na farmacocinética do etanol.
varfarina: a coadministração de anlodipino e varfarina não alterou o tempo de resposta de
protombina da varfarina.
ciclosporina: nenhum estudo de interação medicamentosa foi conduzido com a ciclosporina e o
anlodipino em voluntários saudáveis ou outras populações com exceção dos pacientes com
transplante renal. Vários estudos com os pacientes com transplante renal relataram que a
coadministração de anlodipino com ciclosporina afeta as concentrações mínimas de ciclosporina
desde nenhuma alteração até um aumento médio de 40%. Deve-se considerar o monitoramento
dos níveis de ciclosporina em pacientes com transplante renal que recebem anlodipino.
tacrolimo: existe um risco de aumento nos níveis de tacrolimo no sangue quando
coadministrado com anlodipino. A fim de evitar a toxicidade do tacrolimo, a administração do
anlodipino em um paciente tratado com tacrolimo exige monitoramento dos níveis de tacrolimo
no sangue e ajuste da dose do tacrolimo, quando apropriado.
Interações medicamento/Testes laboratoriais: desconhecidas.
O besilato de anlodipino comprimidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e
30º C), protegido da luz e umidade e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de
fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
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Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças
Características físicas e organolépticas do produto:
besilato de anlodipino 5 mg: comprimido circular branco, biconvexo, com vinco e gravação C/5
em um dos lados.
besilato de anlodipino 10 mg: comprimido cor amarelo-palha, de formato circular, biconvexo,
com vinco e gravação C/10 em um dos lados.
O besilato de anlodipino deve ser ingerido com quantidade de líquido suficiente para deglutição,
com ou sem alimentos.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Posologia
Cada comprimido de 5 mg contém besilato de anlodipino equivalente a 5 mg de anlodipino
base.
Cada comprimido de 10 mg contém besilato de anlodipino equivalente a 10 mg de anlodipino
No tratamento da hipertensão e da angina, a dose inicial usual de besilato de anlodipino é de 5
mg 1 vez ao dia, podendo ser aumentada para uma dose máxima de 10 mg, dependendo da
resposta individual do paciente.
Não é necessário ajuste de dose de besilato de anlodipino na administração concomitante com
diuréticos tiazídicos, betabloqueadores e inibidores da enzima conversora da angiotensina
(ECA).
Uso em Pacientes Idosos
O besilato de anlodipino utilizado em doses semelhantes em idosos e jovens é igualmente bem
tolerado. Desta maneira, são recomendados os regimes posológicos habituais.
Uso em Crianças
A eficácia e segurança de besilato de anlodipino em crianças não foram estabelecidas.
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática
Vide item 5. Advertências e Precauções.
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal
O besilato de anlodipino pode ser empregado nas doses habituais em pacientes com
insuficiência renal. Alterações nas concentrações plasmáticas do anlodipino não estão
relacionadas ao grau de insuficiência renal. O anlodipino não é dialisável.
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça de administrar besilato de anlodipino no horário estabelecido, deve
fazê-lo assim que lembrar.
Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a
dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada
para compensar doses esquecidas.
O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.