Bula do Besilato de Anlodipino produzido pelo laboratorio Laboratório Teuto Brasileiro S/a
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
besilato de anlodipino
Comprimido 5mg e 10mg
MODELO DMODELO DE BULA COM INFORMAÇÕES
TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.
APRESENTAÇÕES
Comprimido 5mg
Embalagens contendo 20 e 30 comprimidos.
Comprimido 10mg
Embalagens contendo 20, 30, 50, 60, 90 e 100 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de 5mg contém:
besilato de anlodipino (equivalente a 5,0mg de anlodipino)..........................................6,95mg
Excipiente q.s.p....................................................................................................1 comprimido
Excipientes: fosfato de cálcio dibásico, estearato de magnésio, croscarmelose sódica e
celulose microcristalina.
Cada comprimido de 10mg contém:
besilato de anlodipino (equivalente a 10mg de anlodipino).........................................13,90mg
Excipiente q.s.p................................................................................................... 1 comprimido
Excipientes: celulose microcristalina, amido, ácido esteárico e dióxido de silício.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
O besilato de anlodipino é indicado como fármaco de primeira linha no tratamento da
hipertensão, podendo ser utilizado na maioria dos pacientes como agente único de controle
da pressão sanguínea. Pacientes que não são adequadamente controlados com um único
agente anti-hipertensivo podem ser beneficiados com a adição de anlodipino, que tem sido
utilizado em combinação com diuréticos tiazídicos, alfabloqueadores, agentes
betabloqueadores adrenérgicos ou inibidores da enzima conversora da angiotensina.
O besilato de anlodipino é indicado no tratamento da isquemia miocárdica como fármaco de
primeira linha, devido tanto à obstrução fixa (angina estável) como ao
vasoespasmo/vasoconstrição (angina de Prinzmetal ou angina variante) da vasculatura
coronária. O besilato de anlodipino pode ser utilizado em situações clínicas sugestivas, mas
não confirmadas, de possível componente vasoespástico/vasoconstritor. Pode ser utilizado
isoladamente, como monoterapia, ou em combinação com outros fármacos antianginosos em
pacientes com angina refratária a nitratos e/ou doses adequadas de betabloqueadores.
Uso em Pacientes com Doença Arterial Coronária (DAC)1
Os efeitos do anlodipino na morbidade e mortalidade cardiovascular, a progressão de
aterosclerose coronária e aterosclerose carótida foram estudadas no estudo clínico Avaliação
Prospectiva Randomizada dos Efeitos Vasculares de besilato de anlodipino (PREVENT –
Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial). Este estudo
multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, acompanhou por 3 anos 825
pacientes com doença arterial coronária definida angiograficamente. A população incluiu
pacientes com infarto prévio do miocárdio (45%), angioplastia coronária percutânea
transluminal (ACPT) na linha de base (42%) e história de angina (69%). A gravidade da
DAC variou de 1 vaso doente (45% dos pacientes) a 3 ou mais vasos doentes (21%). Os
pacientes com hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica > 95mmHg) foram
excluídos do estudo. Um comitê de avaliação de desfecho avaliou, de modo cego, os
principais eventos cardiovasculares. Embora não tenha existido nenhum efeito demonstrável
da velocidade de progressão das lesões na artéria coronária, a anlodipino impediu a
progressão do espessamento da íntima-média da carótida. Foi observada uma redução
significante (- 31%) em pacientes tratados com anlodipino no desfecho combinado de morte
cardiovascular, infarto do miocárdio, derrame, angioplastia coronária percutânea
transluminal (ACPT), revascularização cirúrgica do miocárdio, hospitalização para angina
instável e piora da insuficiência cardíaca congestiva. Uma redução significante (- 42%) nos
procedimentos de revascularização (ACPT e revascularização cirúrgica do miocárdio)
também foi observada em pacientes tratados com anlodipino. Foi observado um número de
hospitalizações (- 33%) menor para angina instável em pacientes tratados quando
comparado ao grupo placebo.
Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca2
Estudos hemodinâmicos e estudos clínicos controlados baseados na resposta ao exercício em
pacientes portadores de insuficiência cardíaca classes NYHA II a IV, demonstraram que o
anlodipino não levou a uma deterioração clínica quando avaliada em relação à tolerância ao
exercício, fração de ejeção ventricular esquerda e sintomatologia clínica.
Um estudo placebo controlado (PRAISE) para avaliar pacientes portadores de insuficiência
cardíaca classes NYHA III e IV recebendo digoxina, diuréticos e inibidores da enzima
conversora de angiotensina (ECA) demonstrou que o anlodipino não leva a um aumento no
risco da mortalidade ou mortalidade e morbidade combinadas em pacientes com
insuficiência cardíaca.
Em um estudo placebo-controlado com anlodipino, de acompanhamento de longo prazo
(PRAISE-2), em pacientes com insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV, sem sintomas
clínicos ou sinais sugestivos de doença isquêmica preexistente, em doses estáveis de
inibidores da ECA, digitálicos e diuréticos, o anlodipino não teve qualquer efeito na
mortalidade total ou cardiovascular. Nesta mesma população, o fármaco foi associado a um
aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir qualquer diferença significante
na incidência de piora da insuficiência cardíaca quando comparada ao placebo.
Referência Bibliográfica
1
Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, Riley W.
Effect ofamlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical
events. PREVENT Investigators. 2000;102(13):1503-10.
2
Packer M, O’Connor CM, Ghali JK, Pressler ML, Carson PE, Belkin RN, Miller AB,
Neuberg GW, Frid D, Wertheimer JH, Cropp AB, DeMets DL. Effect of amlodipine on
morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized
Amlodipine Survival Evaluation Study Group. 1996;335(15):1107-14.
Propriedades Farmacodinâmicas
O anlodipino é um inibidor do influxo do íon de cálcio (bloqueador do canal lento de cálcio
ou antagonista do íon cálcio) e inibe o influxo transmembrana do íon cálcio para o interior
da musculatura lisa cardíaca e vascular.
O mecanismo da ação anti-hipertensiva deve-se ao efeito relaxante direto na musculatura
vascular lisa. O mecanismo preciso pelo qual o anlodipino alivia a angina não está
completamente definido, mas reduz o grau de isquemia total pelas duas seguintes ações:
-dilata as arteríolas periféricas e, desta maneira, reduz a resistência periférica total (pós-
carga) contra o trabalho cardíaco. Uma vez que a frequência cardíaca permanece estável,
esta redução de carga diminui o consumo de energia miocárdica e a necessidade de
oxigênio.
-o mecanismo de ação também envolve, provavelmente, a dilatação das artérias coronárias
principais e arteríolas coronárias, em regiões normais e isquêmicas. Esta dilatação aumenta a
liberação de oxigênio no miocárdio em pacientes com espasmo coronariano arterial (angina
de Prinzmetal ou angina variante) e abranda a vasoconstrição coronariana induzida pelo
fumo.
Em pacientes com hipertensão, a dose única diária proporciona reduções clinicamente
significantes na pressão sanguínea durante o intervalo de 24 horas, tanto nas posições supina
quanto do indivíduo em pé. Devido ao lento início de ação, a hipotensão aguda não constitui
uma característica da administração de anlodipino.
Em pacientes com angina, a administração de dose única diária de anlodipino aumenta o
tempo total de exercício, tempo de início da angina e tempo para atingir 1mm de depressão
no segmento ST, além de diminuir a frequência de crises anginosas e o consumo de
comprimidos de nitroglicerina.
Os estudos in vitro demonstraram que cerca de 97,5% do anlodipino circulante está ligado
às proteínas plasmáticas.
O anlodipino não foi associado a qualquer efeito metabólico adverso ou alteração nos lípides
plasmáticos, sendo adequada para uso em pacientes com asma, diabetes e gota.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos
plasmáticos entre 6 e 12 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre
64 e 80%. O volume de distribuição é de aproximadamente 21L/kg. A absorção não é
alterada pela ingestão de alimentos.
Metabolismo/Eliminação
A meia-vida de eliminação terminal plasmática é de cerca de 35 a 50 horas, o que é
consistente com a dose única diária. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio (steady
state) são obtidos após 7-8 dias de doses consecutivas. O anlodipino é amplamente
metabolizado no fígado em metabólitos inativos, com 10% do fármaco inalterado e 60% dos
metabólitos excretados na urina.
Uso em Pacientes Idosos
O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática do anlodipino é similar para
indivíduos jovens e idosos. Em pacientes idosos, o clearance tende a estar diminuído,
resultando em aumentos na área sob a curva (AUC) e na meia-vida de eliminação
plasmática. Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, aumentos na área sob a
curva (AUC) e na meia-vida de eliminação ocorreram conforme o esperado para pacientes
com a idade do grupo estudado.
DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS
Carcinogênese
Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações
calculadas para fornecer níveis de dose diária de 0,5; 1,25 e 2,5mg/kg/dia, não
demonstraram nenhuma evidência de carcinogenicidade.
A dose mais alta (similar no caso de camundongos, e o dobro* no caso ratos, à dose clínica
máxima recomendada de 10mg na base de mg/m2
) estava próxima à dose máxima tolerada
por camundongos, mas não por ratos.
Mutagênese
Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco, mesmo em
níveis de genes ou cromossomos.
Distúrbios da Fertilidade
Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e
fêmeas por 14 dias antes da reprodução) em doses até 10mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima
recomendada para humanos - 10mg - na base de mg/m2
).
*baseada em um paciente com peso de 50kg.
Este medicamento é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade às
diidropiridinas*, ao anlodipino ou a qualquer componente da fórmula.
O besilato de anlodipino é um medicamento classificado na categoria de risco de
gravidez C. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
*o anlodipino é um bloqueador do canal de cálcio diidropiridino.
Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca
Em um estudo placebo-controlado de longo prazo com anlodipino (PRAISE-2) em pacientes
com insuficiência cardíaca III-IV-NYHA de etiologia não isquêmica, o fármaco foi
associado a um aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir nenhuma
diferença significante na incidência de piora da insuficiência cardíaca quando comparado
com o placebo.
Uso Durante a Gravidez e Lactação
A segurança do anlodipino na gravidez humana ou lactação não está estabelecida. O
anlodipino não demonstrou toxicidade em estudos reprodutivos em animais, a não ser atraso
do parto e prolongamento do trabalho de parto em ratos, em níveis de dose cinquenta vezes
superiores à dose máxima recomendada em humanos. Desta maneira, o uso na gravidez é
recomendado apenas quando não existir alternativa mais segura e quando a doença por si só
acarreta risco maior para a mãe e para o feto.
Uso em Pacientes na Insuficiência Hepática
Assim como com todos os antagonistas de cálcio, a meia-vida do anlodipino é prolongada
em pacientes com insuficiência hepática e as recomendações posológicas neste caso não
estão estabelecidas. Portanto, o fármaco deve ser administrado com cautela nestes pacientes.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e/ou Operar Máquinas
A experiência clínica com anlodipino indica que é improvável o comprometimento da
habilidade de dirigir ou operar máquinas.
A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso em idosos: as mesmas orientações dadas aos adultos jovens devem ser seguidas pelos
pacientes idosos (vide item 3. Características Farmacológicas – Uso em Pacientes Idosos).
Uso em crianças: a segurança e eficácia do anlodipino não foram estabelecidas para
pacientes pediátricos.
Uso na insuficiência cardíaca: vide item 2. Resultados de Eficácia – Uso em Pacientes com
O anlodipino tem sido administrado com segurança com diuréticos tiazídicos,
alfabloqueadores, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina,
nitratos de longa ação, nitroglicerina sublingual, anti-inflamatórios não esteroides,
antibióticos e hipoglicemiantes orais.
Dados in vitro de estudos com plasma humano indicam que o anlodipino não afeta a ligação
às proteínas dos fármacos testados (digoxina, fenitoína, varfarina ou indometacina).
Sinvastatina: a coadministração de múltiplas doses de 10mg de anlodipino com 80mg de
sinvastatina resultou em um aumento de 77% na exposição à sinvastatina em comparação
com a sinvastatina isolada. Limitar a dose de sinvastatina em pacientes utilizando anlodipino
20mg diariamente.
Suco de grapefruit: a coadministração de 240mL de suco de grapefruit com uma dose oral
única de anlodipino 10mg em 20 voluntários sadios não teve efeito significativo na
farmacocinética do anlodipino. O estudo não permitiu a avaliação do efeito do polimorfismo
genético no CYP3A4, a enzima primária responsável pelo metabolismo do anlodipino;
portanto a administração de anlodipino com grapefruit ou suco de grapefruit não é
recomendada uma vez que a biodisponibilidade pode ser aumentada em alguns pacientes
resultando em maiores efeitos de redução da pressão sanguínea.
Inibidores de CYP3A4: A coadministração de uma dose diária de 180mg de diltiazem com
5mg de anlodipino em pacientes idosos hipertensivos (69 a 87 anos) resultou em um
aumento de 57% na exposição sistêmica do anlodipino. A coadministração de eritromicina
em voluntários sadios (18 a 43 anos) não mudou significativamente a exposição sistêmica
do anlodipino (22% de aumento na AUC). Embora a relevância clínica desses achados seja
incerta, as variações farmacocinéticas podem ser mais pronunciadas em pacientes idosos.
Inibidores fortes da CYP3A4 (por ex. cetoconazol, itraconazol, ritonavir) podem aumentar
as concentrações plasmáticas do anlodipino por uma extensão superior ao diltiazem. O
anlodipino deve ser usado com cautela junto com inibidores da CYP3A4.
Indutores de CYP3A4: não há dados disponíveis relacionados ao efeito dos indutores de
CYP3A4 no anlodipino. O uso concomitante de indutores de CYP3A4 (por ex. rifampicina,
Hypericum perforatum) pode resultar em baixas concentrações plasmáticas de anlodipino. O
anlodipino deve ser usado com cautela em associação com indutores de CYP3A4.
Nos estudos listados a seguir, não há alterações significativas na farmacocinética tanto do
anlodipino quanto da outra droga do estudo, quando os mesmos são coadministrados.
Estudos especiais: efeito de outros agentes sobre o anlodipino
Cimetidina: a coadministração de anlodipino com cimetidina não alterou a farmacocinética
do anlodipino.
Alumínio/magnésio (antiácido): a coadministração de um antiácido à base de
alumínio/magnésio com uma dose única de anlodipino não teve efeito significante na
farmacocinética do anlodipino.
Sildenafila: uma dose única de 100mg de sildenafila em indivíduos com hipertensão não
produziu efeito nos parâmetros farmacocinéticos do anlodipino. Quando o anlodipino e a
sildenafila foram usados em combinação, cada agente, independentemente, exerceu seu
efeito próprio na diminuição da pressão sanguínea.
Estudos especiais: efeito do anlodipino sobre outros agentes
Atorvastatina: a coadministração de doses múltiplas de 10mg de anlodipino e 80mg de
atorvastatina não resultou em qualquer mudança significante nos parâmetros
farmacocinéticos no estado de equilíbrio (steady state) da atorvastatina.
Digoxina: a coadministração de anlodipino e digoxina não alterou os níveis séricos ou o
clearance renal de digoxina nos voluntários sadios.
Etanol (álcool): dose única e doses múltiplas de 10mg de anlodipino não tiveram efeito
significante na farmacocinética do etanol.
Varfarina: a coadministração de anlodipino e varfarina não alterou o tempo de resposta de
protombina da varfarina.
Ciclosporina: nenhum estudo de interação medicamentosa foi conduzido com a
ciclosporina e o anlodipino em voluntários saudáveis ou outras populações com exceção dos
pacientes com transplante renal. Vários estudos com os pacientes com transplante renal
relataram que a coadministração de anlodipino com ciclosporina afeta as concentrações
mínimas de ciclosporina desde nenhuma alteração até um aumento médio de 40%. Deve-se
considerar o monitoramento dos níveis de ciclosporina em pacientes com transplante renal
que recebem anlodipino.
Interações medicamento/Testes laboratoriais: desconhecidas
DURANTE O CONSUMO ESTE PRODUTO DEVE SER MANTIDO NO CARTUCHO
DE CARTOLINA, CONSERVADO EM TEMPERATURA AMBIENTE (15 A 30°C).
PROTEGER DA LUZ E UMIDADE.
Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original.
Características físicas: Comprimido circular de cor branca a bege
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Este medicamento deve ser ingerido com quantidade de líquido suficiente para deglutição,
com ou sem alimentos.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
POSOLOGIA
Cada comprimido de 5mg contém besilato de anlodipino equivalente a 5mg de anlodipino
base.
Cada comprimido de 10mg contém besilato de anlodipino equivalente a 10mg de anlodipino
No tratamento da hipertensão e da angina, a dose inicial usual de besilato de anlodipino é de
5mg 1 vez ao dia, podendo ser aumentada para uma dose máxima de 10mg, dependendo da
resposta individual do paciente.
Não é necessário ajuste de dose de anlodipino na administração concomitante com
diuréticos tiazídicos, betabloqueadores e inibidores da enzima conversora da angiotensina.
Uso em Pacientes Idosos
O besilato de anlodipino utilizado em doses semelhantes em idosos e jovens é igualmente
bem tolerado. Desta maneira, são recomendados os regimes posológicos habituais.
Uso em Crianças
A eficácia e segurança deste medicamento em crianças não foram estabelecidas.
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática
Vide item 5. Advertências e Precauções.
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal
O besilato de anlodipino pode ser empregado em tais pacientes nas doses habituais.
Alterações nas concentrações plasmáticas do anlodipino não estão relacionadas ao grau de
insuficiência renal. O anlodipino não é dialisável.
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça de administrar este medicamento no horário estabelecido, deve
fazê-lo assim que lembrar.
Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar
a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose
duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer a
eficácia do tratamento.
O besilato de anlodipino é bem tolerado. Em estudos clínicos placebo-controlados
envolvendo pacientes com hipertensão ou angina, os efeitos colaterais mais comumente
observados foram:
Classificação por Sistema Orgânico Efeitos Indesejáveis
Sistema Nervoso dores de cabeça, tontura, sonolência
Cardíaco palpitações
Vascular rubor
Gastrintestinal dor abdominal, náusea
Geral edema, fadiga
Nestes estudos clínicos não foram observados quaisquer tipos de anormalidades
clinicamente significantes nos exames laboratoriais relacionados ao anlodipino.
Os efeitos colaterais menos comumente observados com a difusão do uso no mercado
incluem:
Sanguíneo e Sistema Linfático leucopenia, trombocitopenia
Metabolismo e Nutrição hiperglicemia
Psiquiátrico insônia e humor alterado
Sistema Nervoso hipertonia, hipoestesia/parestesia, neuropatia
periférica, síncope, disgeusia, tremor
Olhos deficiência visual
Ouvido e Labirinto tinido
Vascular hipotensão, vasculite
Respiratório, Torácico e Mediastinal tosse, dispneia, rinite
Gastrintestinal Mudança da função intestinal, boca seca,
dispepsia (incluindo gastrite), hiperplasia
gengival, pancreatite, vômito
Pele e Tecido Subcutâneo alopecia, hiperidrose, púrpura, alteração da
cor da pele, urticária
Musculoesquelético e Tecido Conjuntivo artralgia, dor nas costas, espasmos
musculares, mialgia
Renal e Urinário poliúria, distúrbios miccionais, noctúria
Sistema Reprodutivo e Mamas ginecomastia, disfunção erétil
Geral astenia, mal estar, dor
Investigações aumento/redução de peso
Raramente foram relatados eventos, incluindo prurido, rash, angioedema e eritema
multiforme.
Foram raramente relatados casos de hepatite, icterícia e elevações da enzima hepática (a
maioria compatível com colestase). Alguns casos graves requerendo hospitalização foram
relatados em associação ao uso do anlodipino. Em muitos casos, a relação de causalidade é
incerta.
Assim como com outros bloqueadores do canal de cálcio, os seguintes eventos adversos
foram raramente relatados e não podem ser distinguidos da história natural da doença de
base: infarto do miocárdio, arritmia (incluindo bradicardia, taquicardia ventricular e
fibrilação atrial) e dor torácica.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância
Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm,
ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Os dados disponíveis sugerem que uma grande superdose poderia resultar em excessiva
vasodilatação periférica e possível taquicardia reflexa. Foi relatada hipotensão sistêmica
acentuada e provavelmente prolongada, incluindo choque com resultado fatal. A
administração de carvão ativado a voluntários sadios imediatamente ou até 2 horas após a
administração de 10mg de anlodipino demonstrou uma diminuição significante na absorção
do anlodipino. Em alguns casos, lavagem gástrica pode ser necessária. Uma hipotensão
clinicamente significante devido à superdose da anlodipino requer medida ativa de suporte
cardiovascular, incluindo monitoramento frequente das funções cardíaca e respiratória,
elevação das extremidades, atenção para o volume de fluido circulante e eliminação urinária.
Um vasoconstritor pode ser útil na recuperação do tônus vascular e pressão sanguínea, desde
que o uso do mesmo não seja contraindicado. Gluconato de cálcio intravenoso pode ser
benéfico na reversão dos efeitos dos bloqueadores do canal de cálcio. Uma vez que a
anlodipino é altamente ligada às proteínas plasmáticas, a diálise não constitui um benefício
para o paciente.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.