Bula do Besilato de Anlodipino produzido pelo laboratorio Medley Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
besilato de anlodipino
Medley Indústria Farmacêutica Ltda.
Comprimidos
5 mg e 10 mg
1
Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
Comprimidos de 5 mg e 10 mg: embalagem com 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido contém:
besilato de anlodipino........................... 6,9 mg(1)
.......................13,9 mg(2)
excipientes q.s.p.....................................1 comprimido...............1 comprimido
(celulose microcristalina, estearato de magnésio, fosfato de cálcio dibásico, amidoglicolato de sódio).
(1)
correspondente a 5 mg de anlodipino base
(2)
correspondente a 10 mg de anlodipino base
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
O besilato de anlodipino é indicado como fármaco de primeira linha no tratamento da hipertensão,
podendo ser utilizado na maioria dos pacientes como agente único de controle da pressão sanguínea.
Pacientes que não são adequadamente controlados com um único agente anti-hipertensivo podem ser
beneficiados com a adição de anlodipino, que tem sido utilizado em combinação com diuréticos
tiazídicos, alfa-bloqueadores, agentes beta-bloqueadores adrenérgicos ou inibidores da enzima conversora
da angiotensina (ECA).
Este medicamento é indicado no tratamento da isquemia miocárdica como fármaco de primeira linha,
devido tanto à obstrução fixa (angina estável) como ao vasoespasmo/vasoconstrição (angina de
Prinzmetal ou angina variante) da vasculatura coronária. Pode ser utilizado em situações clínicas
sugestivas, mas não confirmadas, de possível componente vasoespástico/vasoconstritor. Pode ser
utilizado isoladamente, como monoterapia, ou em combinação com outros fármacos antianginosos em
pacientes com angina refratária a nitratos e/ou doses adequadas de beta-bloqueadores.
Uso em Pacientes com Doença Arterial Coronária1
Os efeitos do anlodipino na morbidade e mortalidade cardiovascular, a progressão de aterosclerose
coronária e aterosclerose carótida foram estudadas no estudo clínico Avaliação Prospectiva Randomizada
dos Efeitos Vasculares do besilato de anlodipino (PREVENT – Prospective Randomized Evaluation of
the Vascular Effects of Norvasc Trial). Este estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-
controlado, que acompanhou por 3 anos 825 pacientes com doença arterial coronária (DAC) definida
angiograficamente. A população incluiu pacientes com infarto prévio do miocárdio (IM) (45%),
angioplastia coronária percutânea transluminal (ACPT) na linha de base (42%) e história de angina
(69%). A gravidade da DAC variou de 1 vaso doente (45%) a 3 ou mais vasos doentes (21%). Os
pacientes com hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica [PAD] > 95 mmHg) foram
excluídos do estudo. Um comitê de avaliação de desfecho avaliou, de modo cego, os principais eventos
cardiovasculares. Embora não tenha existido nenhum efeito demonstrável da velocidade de progressão
das lesões na artéria coronária, o anlodipino impediu a progressão do espessamento da íntima-média da
carótida. Foi observada uma redução significante (- 31%) em pacientes tratados com anlodipino no
desfecho combinado de morte cardiovascular, infarto do miocárdio, derrame, angioplastia coronária
percutânea transluminal (ACPT), revascularização cirúrgica do miocárdio, hospitalização para angina
instável e piora da insuficiência cardíaca congestiva. Uma redução significante (- 42%) nos
procedimentos de revascularização (ACPT e revascularização cirúrgica do miocárdio) também foi
observada em pacientes tratados com anlodipino. Foi observado um número de hospitalizações (- 33%)
menor para angina instável em pacientes tratados quando comparado ao grupo placebo.
Uso em pacientes com insuficiência cardíaca2
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Estudos hemodinâmicos e estudos clínicos controlados baseados na resposta ao exercício em pacientes
portadores de insuficiência cardíaca classes NYHA II a IV, demonstraram que o anlodipino não levou a
uma deterioração clínica quando avaliada em relação à tolerância ao exercício, fração de ejeção
ventricular esquerda e sintomatologia clínica.
Um estudo placebo controlado (PRAISE) para avaliar pacientes portadores de insuficiência cardíaca
classes NYHA III e IV recebendo digoxina, diuréticos e inibidores da enzima conversora de angiotensina
(ECA) demonstrou que o anlodipino não leva a um aumento no risco da mortalidade ou mortalidade e
morbidade combinadas em pacientes com insuficiência cardíaca.
Em um estudo placebo-controlado com anlodipino, de acompanhamento de longo prazo (PRAISE-2), em
pacientes com insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV, sem sintomas clínicos ou sinais sugestivos
de doença isquêmica pré-existente, em doses estáveis de inibidores da ECA, digitálicos e diuréticos, o
anlodipino não teve qualquer efeito na mortalidade total ou cardiovascular. Nesta mesma população, o
fármaco foi associado a um aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir qualquer
diferença significante na incidência de piora da insuficiência cardíaca quando comparada ao placebo.
Referência Bibliográfica
1. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, Riley W. Effect of
amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT
Investigators. 2000;102(13):1503-10.
2. Packer M, O’Connor CM, Ghali JK, Pressler ML, Carson PE, Belkin RN, Miller AB, Neuberg GW,
Frid D, Wertheimer JH, Cropp AB, DeMets DL. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in
severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group.
1996;335(15):1107-14.
Propriedades Farmacodinâmicas
O anlodipino é um inibidor do influxo do íon de cálcio (bloqueador do canal lento de cálcio ou
antagonista do íon cálcio) e inibe o influxo transmembrana do íon cálcio para o interior da musculatura
lisa cardíaca e vascular.
O mecanismo da ação anti-hipertensiva deve-se ao efeito relaxante direto na musculatura vascular lisa. O
mecanismo preciso pelo qual o anlodipino alivia a angina não está completamente definido, mas reduz o
grau de isquemia total pelas duas seguintes ações:
- dilata as arteríolas periféricas e, desta maneira, reduz a resistência periférica total (pós-carga) contra o
trabalho cardíaco. Uma vez que a frequência cardíaca permanece estável, esta redução de carga diminui o
consumo de energia miocárdica e a necessidade de oxigênio.
- o mecanismo de ação também envolve, provavelmente, a dilatação das artérias coronárias principais e
arteríolas coronárias, em regiões normais e isquêmicas. Esta dilatação aumenta a liberação de oxigênio no
miocárdio em pacientes com espasmo coronariano arterial (angina de Prinzmetal ou angina variante) e
abranda a vasoconstrição coronariana induzida pelo fumo.
Em pacientes com hipertensão, a dose única diária proporciona reduções clinicamente significantes na
pressão sanguínea durante o intervalo de 24 horas, tanto nas posições supina quanto do indivíduo em pé.
Devido ao lento início de ação, a hipotensão aguda não constitui uma característica da administração de
anlodipino.
Em pacientes com angina, a administração de dose única diária de anlodipino aumenta o tempo total de
exercício, tempo de início da angina e tempo para atingir 1 mm de depressão no segmento ST, além de
diminuir a frequência de crises anginosas e o consumo de comprimidos de nitroglicerina.
Os estudos in vitro demonstraram que cerca de 97,5% do anlodipino circulante está ligado às proteínas
plasmáticas.
O anlodipino não foi associado a qualquer efeito metabólico adverso ou alteração nos lípides plasmáticos,
sendo adequada para uso em pacientes com asma, diabetes e gota.
Propriedades Farmacocinéticas
- Absorção
Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos plasmáticos entre
6 e 12 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 80%. O volume de
distribuição é de aproximadamente 21 L/kg. A absorção não é alterada pela ingestão de alimentos.
- Metabolismo/Eliminação
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A meia-vida de eliminação terminal plasmática é de cerca de 35 a 50 horas, o que é consistente com a
dose única diária. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio (steady state) são obtidos após 7 a 8 dias
de doses consecutivas. O anlodipino é amplamente metabolizado no fígado em metabólitos inativos, com
10% do fármaco inalterado e 60% dos metabólitos excretados na urina.
- Uso em pacientes idosos
O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática do anlodipino é similar para indivíduos jovens e
idosos. Em pacientes idosos, o clearance tende a estar diminuído, resultando em aumentos na área sob a
curva (AUC) e na meia-vida de eliminação plasmática. Em pacientes com insuficiência cardíaca
congestiva, aumentos na área sob a curva (AUC) e na meia-vida de eliminação ocorreram conforme o
esperado para pacientes com a idade do grupo estudado.
DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS
- Carcinogênese
Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para
fornecer níveis de dose diária de 0,5; 1,25 e 2,5 mg/kg/dia, não demonstraram nenhuma evidência de
carcinogenicidade.
A dose mais alta (similar no caso de camundongos, e o dobro* no caso ratos, à dose clínica máxima
recomendada de 10 mg na base de mg/m2
) estava próxima à dose máxima tolerada por camundongos, mas
não por ratos.
- Mutagênese
Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco, mesmo em níveis de genes ou
cromossomos.
- Distúrbios da fertilidade
Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14
dias antes da reprodução) em doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima recomendada para
humanos - 10 mg – na base de mg/m2
).
*baseada em um paciente com peso de 50 kg.
Este medicamento é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade às diidropiridinas* ou a
qualquer componente da fórmula.
*o anlodipino é um bloqueador do canal de cálcio diidropiridino.
Uso em pacientes com insuficiência cardíaca
Em um estudo placebo-controlado de longo prazo com anlodipino (PRAISE-2) em pacientes com
insuficiência cardíaca de etiologia não isquêmica classes III e IV da New York Heart Association
(NYHA), o anlodipino foi associado a um aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir
nenhuma diferença significante na incidência de piora da insuficiência cardíaca quando comparado com o
placebo (vide “Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas”).
Gravidez e lactação
A segurança do anlodipino na gravidez humana ou lactação não está estabelecida. O anlodipino não
demonstrou toxicidade em estudos reprodutivos em animais, a não ser atraso do parto e prolongamento do
trabalho de parto em ratos, em níveis de dose cinquenta vezes superiores à dose máxima recomendada em
humanos. Desta maneira, o uso na gravidez é recomendado apenas quando não existir alternativa mais
segura e quando a doença por si só acarreta risco maior para a mãe e para o feto. Não houve efeito sobre
a fertilidade de ratos tratados com anlodipino (vide “Características Farmacológicas – Dados de
Segurança Pré-Clínicos”).
Categoria de risco na gravidez: C.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.
Uso em pacientes na insuficiência hepática
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Assim como com todos os antagonistas de cálcio, a meia-vida do anlodipino é prolongada em pacientes
com insuficiência hepática e as recomendações posológicas neste caso não estão estabelecidas. Portanto,
o fármaco deve ser administrado com cautela nestes pacientes.
Alteração na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas
A experiência clínica com anlodipino indica que é improvável o comprometimento da habilidade de
dirigir ou operar máquinas.
A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Uso em idosos: as mesmas orientações dadas aos adultos jovens devem ser seguidas pelos pacientes
idosos (vide “Características Farmacológicas – Uso em pacientes idosos”).
Uso em crianças: a segurança e eficácia do anlodipino não foram estabelecidas para pacientes
pediátricos.
Uso na insuficiência cardíaca: vide “Resultados de Eficácia – Uso em Pacientes com Insuficiência
O anlodipino tem sido administrado com segurança com diuréticos tiazídicos, alfa-bloqueadores, beta-
bloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), nitratos de longa ação,
nitroglicerina sublingual, anti-inflamatórios não esteroides, antibióticos e hipoglicemiantes orais.
Dados in vitro de estudos com plasma humano indicam que o anlodipino não afeta a ligação às proteínas
dos fármacos testados (digoxina, fenitoína, varfarina ou indometacina).
- sinvastatina: a coadministração de múltiplas doses de 10 mg de anlodipino com 80 mg de sinvastatina
resultou em um aumento de 77% na exposição à sinvastatina em comparação com a sinvastatina isolada.
Limitar a dose de sinvastatina em pacientes utilizando anlodipino 20 mg diariamente.
- suco de grapefruit: a coadministração de 240 mL de suco de grapefruit com uma dose oral única de
anlodipino 10 mg em 20 voluntários sadios não teve efeito significativo na farmacocinética do anlodipino.
O estudo não permitiu a avaliação do efeito do polimorfismo genético no CYP3A4, a enzima primária
responsável pelo metabolismo do anlodipino; portanto a administração de anlodipino com grapefruit ou
suco de grapefruit não é recomendada uma vez que a biodisponibilidade pode ser aumentada em alguns
pacientes resultando em maiores efeitos de redução da pressão sanguínea.
- Inibidores de CYP3A4: a coadministração de uma dose diária de 180 mg de diltiazem com 5 mg de
anlodipino em pacientes idosos hipertensos (69 a 87 anos de idade) resultou em um aumento de 57% na
exposição sistêmica do anlodipino. A coadministração de eritromicina a voluntários sadios (18 a 43 anos
de idade) não mudou significativamente a exposição sistêmica do anlodipino (22% de aumento na área
sob a curva de concentração versus tempo [AUC]). Embora a relevância clínica desses achados seja
incerta, as variações farmacocinéticas podem ser mais pronunciadas em pacientes idosos. Inibidores
fortes da CYP3A4 (por ex. cetoconazol, itraconazol, ritonavir) podem aumentar as concentrações
plasmáticas do anlodipino por uma extensão superior ao diltiazem. O anlodipino deve ser usado com
cautela quando administrado com inibidores da CYP3A4.
- claritromicina: a claritromicina é um inibidor de CYP3A4. Existe um risco maior de hipotensão em
pacientes recebendo claritromicina com anlodipino. Recomenda-se observação atenta de pacientes
quando o anlodipino for coadministrado com claritromicina.
- Indutores de CYP3A4: não há dados disponíveis relacionados ao efeito dos indutores de CYP3A4
sobre o anlodipino. O uso concomitante de indutores de CYP3A4 (por ex. rifampicina, Hypericum
perforatum) pode diminuir as concentrações plasmáticas de anlodipino. O anlodipino deve ser usado com
cautela quando administrado com indutores de CYP3A4.
Nos estudos listados a seguir, não há alterações significativas na farmacocinética tanto do anlodipino
quanto da outra droga do estudo, quando os mesmos são coadministrados.
Estudos especiais: efeito de outros agentes sobre o anlodipino
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- cimetidina: a coadministração de anlodipino com cimetidina não alterou a farmacocinética do
anlodipino.
- alumínio/magnésio (antiácido): a coadministração de antiácido à base de alumínio/magnésio com uma
dose única de anlodipino não teve efeito significante na farmacocinética do anlodipino.
- sildenafila: uma dose única de 100 mg de sildenafila em indivíduos com hipertensão não produziu
efeito nos parâmetros farmacocinéticos do anlodipino. Quando o anlodipino e a sildenafila foram usados
em combinação, cada agente, independentemente, exerceu seu efeito próprio na diminuição da pressão
sanguínea.
Estudos especiais: efeito do anlodipino sobre outros agentes
- atorvastatina: a coadministração de doses múltiplas de 10 mg de anlodipino e 80 mg de atorvastatina
não resultou em qualquer mudança significante nos parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio
(steady state) da atorvastatina.
- digoxina: a coadministração de anlodipino e digoxina não alterou os níveis séricos ou o clearance renal
de digoxina nos voluntários sadios.
- etanol (álcool): dose única e doses múltiplas de 10 mg de anlodipino não tiveram efeito significante na
farmacocinética do etanol.
- varfarina: a coadministração de anlodipino e varfarina não alterou o tempo de resposta de protombina
da varfarina.
- ciclosporina: nenhum estudo de interação medicamentosa foi conduzido com a ciclosporina e o
anlodipino em voluntários saudáveis ou outras populações com exceção dos pacientes com transplante
renal. Vários estudos com os pacientes com transplante renal relataram que a coadministração de
anlodipino com ciclosporina afeta as concentrações mínimas de ciclosporina desde nenhuma alteração até
um aumento médio de 40%. Deve-se considerar o monitoramento dos níveis de ciclosporina em pacientes
com transplante renal que recebem anlodipino.
- tacrolimo: existe um risco de aumento nos níveis de tacrolimo no sangue quando coadministrado com
anlodipino. A fim de evitar a toxicidade do tacrolimo, a administração do anlodipino em um paciente
tratado com tacrolimo exige monitoramento dos níveis de tacrolimo no sangue ajuste da dose de
tacrolimo, quando apropriado.
Interações medicamento/Testes laboratoriais: desconhecidas.
Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30 º C). Proteger da luz e
umidade.
Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas
Este medicamento se apresenta na forma de:
- besilato de anlodipino 5 mg: comprimido branco, circular, biplano, com bordas chanfradas, em formato
sextavado, sulcado em uma face e com logotipo Medley na outra.
- besilato de anlodipino 10 mg: comprimido branco, circular, biplano, com bordas chanfradas, liso em
uma face e gravado Medley na outra
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças
O besilato de anlodipino comprimido deve ser ingerido com quantidade de líquido suficiente para
deglutição, com ou sem alimentos.
POSOLOGIA
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No tratamento da hipertensão e da angina, a dose inicial usual de besilato de anlodipino é de 5 mg 1 vez
ao dia, podendo ser aumentada para uma dose máxima de 10 mg, dependendo da resposta individual do
paciente.
Não é necessário ajuste de dose deste medicamento na administração concomitante com diuréticos
tiazídicos, beta-bloqueadores e inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA).
Uso em pacientes idosos
O besilato de anlodipino utilizado em doses semelhantes em idosos e jovens é igualmente bem tolerado.
Desta maneira, são recomendados os regimes posológicos habituais.
Uso em crianças
A eficácia e segurança de besilato de anlodipino em crianças não foram estabelecidas.
Uso em pacientes com insuficiência hepática
Vide “Advertências e Precauções”.
Uso em pacientes com insuficiência renal
Este medicamento pode ser empregado nas doses habituais em pacientes com insuficiência renal.
Alterações nas concentrações plasmáticas do anlodipino não estão relacionadas ao grau de insuficiência
renal. O anlodipino não é dialisável.
Dose omitida
Caso o paciente esqueça de administrar o medicamento no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que
lembrar.
Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose
esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar
doses esquecidas.
O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
O besilato de anlodipino é bem tolerado. Em estudos clínicos placebo-controlados envolvendo pacientes
com hipertensão ou angina, os efeitos colaterais mais comumente observados foram:
Classificação por Sistema Orgânico
(MedDRA)
Efeitos Indesejáveis
Sistema Nervoso dores de cabeça, tontura, sonolência
Cardíaco palpitações
Vascular rubor
Gastrintestinal dor abdominal, náusea
Geral edema, fadiga
Nestes estudos clínicos não foram observados quaisquer tipos de anormalidades clinicamente
significantes nos exames laboratoriais relacionados ao anlodipino.
Os efeitos colaterais menos comumente observados com a difusão do uso no mercado incluem:
Sanguíneo e Sistema Linfático leucopenia, trombocitopenia
Metabolismo e Nutrição hiperglicemia
Psiquiátrico insônia, humor alterado
Sistema Nervoso hipertonia, hipoestesia/parestesia, neuropatia periférica,
síncope, disgeusia, tremor, transtorno extrapiramidal
Olhos deficiência visual
Ouvido e Labirinto tinido
Vascular hipotensão, vasculite
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Respiratório, Torácico e Mediastinal tosse, dispneia, rinite
Gastrintestinal mudança da função intestinal, boca seca, dispepsia
(incluindo gastrite), hiperplasia gengival, pancreatite,
vômito
Pele e Tecido Subcutâneo alopecia, hiperidrose, púrpura, alteração da cor da pele,
urticária
Músculo-esquelético e Tecido Conjuntivo artralgia, dor nas costas, espasmos musculares, mialgia
Renal e Urinário polaciúria, distúrbios miccionais, noctúria
Sistema Reprodutivo e Mamas ginecomastia, disfunção erétil
Geral astenia, mal estar, dor
Investigações aumento/redução de peso
Os eventos raramente relatados foram as reações alérgicas, incluindo prurido, rash, angioedema e eritema
multiforme.
Foram raramente relatados casos de hepatite, icterícia e elevações da enzima hepática (a maioria
compatível com colestase). Alguns casos graves requerendo hospitalização foram relatados em associação
ao uso do anlodipino. Em muitos casos, a relação de causalidade é incerta.
Assim como com outros bloqueadores do canal de cálcio, os seguintes eventos adversos foram raramente
relatados e não podem ser distinguidos da história natural da doença de base: infarto do miocárdio,
arritmia (incluindo bradicardia, taquicardia ventricular e fibrilação atrial) e dor torácica.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.
Os dados disponíveis sugerem que uma grande superdose poderia resultar em excessiva vasodilatação
periférica e possível taquicardia reflexa. Foi relatada hipotensão sistêmica acentuada e provavelmente
prolongada, incluindo choque com resultado fatal. A administração de carvão ativado a voluntários sadios
imediatamente ou até 2 horas após a administração de 10 mg de anlodipino demonstrou uma diminuição
significante na absorção do anlodipino. Em alguns casos, lavagem gástrica pode ser necessária. Uma
hipotensão clinicamente significante devido à superdose do anlodipino requer medida ativa de suporte
cardiovascular, incluindo monitoramento frequente das funções cardíaca e respiratória, elevação das
extremidades, atenção para o volume de fluido circulante e eliminação urinária. Um vasoconstritor pode
ser útil na recuperação do tônus vascular e pressão sanguínea, desde que o uso do mesmo não seja
contraindicado. Gluconato de cálcio intravenoso pode ser benéfico na reversão dos efeitos dos
bloqueadores do canal de cálcio. Uma vez que o anlodipino é altamente ligado às proteínas plasmáticas, a
diálise não constitui um benefício para o paciente.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.