Bula do Besilato de Anlodipino para o Profissional

Modelo de bula -profissional

besilato de anlodipino 5 mg e 10mg

besilato de anlodipino

Comprimidos

5 e 10 mg

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Medicamento genérico – Lei nº 9.787 de 1999.

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES

Comprimidos de 5 mg e 10 mg: embalagem com 30 comprimidos

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de besilato de anlodipino 5 mg contém:

besilato de anlodipino..................................................6,93 mg (equivalente a 5 mg de anlodipino base)

Excipientes...................................................................q.s.p. 1 comprimido

Cada comprimido de besilato de anlodipino 10 mg contém:

besilato de anlodipino..................................................13,86 mg (equivalente a 10 mg de anlodipino base)

Excipientes: amidoglicolato de sódio, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, celulose microcristalina e estearato de

magnésio.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DA SAÚDE

2. RESULTADOS DE

EFICÁCIA

3. CARACTERÍSTICAS

FARMACOLÓGICAS

Uso em Pacientes com Doença Arterial Coronária1

Os efeitos do anlodipino na morbidade e mortalidade cardiovascular, a progressão de aterosclerose coronária e

aterosclerose carótida foram estudadas no estudo clínico Avaliação Prospectiva Randomizada dos Efeitos Vasculares

do besilato de anlodipidno (PREVENT – Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Amlodipine

Besylate). Este estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, acompanhou por 3 anos 825

pacientes com doença arterial coronária definida angiograficamente. A população incluiu pacientes com infarto

prévio do miocárdio (IM) (45%), angioplastia coronária percutânea transluminal (ACPT) na linha de base (42%) e

história de angina (69%). A gravidade da DAC variou de 1 vaso doente (45% dos pacientes) a 3 ou mais vasos

doentes (21%). Os pacientes com hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica [PAD] > 95 mmHg) foram

excluídos do estudo. Um comitê de avaliação de desfecho avaliou, de modo cego, os principais eventos

cardiovasculares. Embora não tenha existido nenhum efeito demonstrável da velocidade de progressão das lesões na

artéria coronária, o anlodipino impediu a progressão do espessamento da íntima-média da carótida. Foi observada

uma redução significante (-31%) em pacientes tratados com anlodipino no desfecho combinado de morte

cardiovascular, infarto do miocárdio, derrame, angioplastia coronária percutânea transluminal (ACPT),

revascularização cirúrgica do miocárdio, hospitalização para angina instável e piora da insuficiência cardíaca

congestiva. Uma redução significante (-42%) nos procedimentos de revascularização (ACPT e revascularização

cirúrgica do miocárdio) também foi observada em pacientes tratados com anlodipino. Foi observado um número de

hospitalizações (-33%) menor para angina instável em pacientes tratados quando comparado ao grupo placebo.

Modelo de bula -profissional

besilato de anlodipino 5 mg e 10mg

Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca2

Estudos hemodinâmicos e estudos clínicos controlados baseados na resposta ao exercício em pacientes portadores de

insuficiência cardíaca classes NYHA II a IV demonstraram que o anlodipino não levou a uma deterioração clínica

quando avaliada em relação à tolerância ao exercício, fração de ejeção ventricular esquerda e sintomatologia clínica.

Um estudo placebo controlado (PRAISE) para avaliar pacientes portadores de insuficiência cardíaca classes NYHA

III e IV recebendo digoxina, diuréticos e inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) demonstrou que o

anlodipino não leva a um aumento no risco da mortalidade e morbidade combinadas em pacientes com insuficiência

cardíaca.

Em um estudo placebo-controlado com anlodipino, de acompanhamento de longo prazo (PRAISE-2), em pacientes

com insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV, sem sintomas clínicos ou sinais sugestivos de doença isquêmica

pré-existente, em doses estáveis de inibidores da ECA, digitálicos e diuréticos, o anlodipino não teve qualquer efeito

na mortalidade total ou cardiovascular. Nesta mesma população, o fármaco foi associado a um aumento de relatos de

edema pulmonar, apesar de não existir qualquer diferença significante na incidência de piora da insuficiência cardíaca

quando comparada ao placebo.

ReferênciaBibliográfica

1

Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, Riley W. Effect of amlodipine on

the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators.2000;102(13):1503-10.

2

Packer M, O’Connor CM, Ghali JK, Pressler ML, Carson PE, Belkin RN, Miller AB, Neuberg GW, Frid D, Wertheimer

JH, Cropp AB, DeMets DL. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure.

Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. 1996; 335(15):1107-14.

Propriedades Farmacodinâmicas

O anlodipino é um inibidor do influxo do íon de cálcio (bloqueador do canal lento de cálcio ou antagonista do íon

cálcio) e inibe o influxo transmembrana do íon cálcio para o interior da musculatura lisa cardíaca e vascular.

O mecanismo da ação anti-hipertensiva deve-se ao efeito relaxante direto na musculatura vascular lisa. O mecanismo

preciso pelo qual o anlodipino alivia a angina não está completamente definido, mas, reduz o grau de isquemia total

pelas duas seguintes ações:

- dilata as arteríolas periféricas e, desta maneira, reduz a resistência periférica total (pós-carga) contra o trabalho

cardíaco. Uma vez que a frequência cardíaca permanece estável, esta redução de carga diminui o consumo de energia

miocárdica e a necessidade de oxigênio.

- o mecanismo de ação também envolve, provavelmente, a dilatação das artérias coronárias principais e arteríolas

coronárias, em regiões normais e isquêmicas. Esta dilatação aumenta a liberação de oxigênio no miocárdio em

pacientes com espasmo coronariano arterial (angina de Prinzmetal ou angina variante) e abranda a vasoconstrição

coronariana induzida pelo fumo.

Em pacientes com hipertensão, a dose única diária proporciona reduções clinicamente significantes na pressão

sanguínea durante o intervalo de 24 horas, tanto nas posições supina quanto do indivíduo em pé. Devido ao lento

início de ação, a hipotensão aguda não constitui uma característica da administração de anlodipino.

Em pacientes com angina, a administração de dose única diária de anlodipino aumenta o tempo total de exercício,

tempo de início da angina e tempo para atingir 1 mm de depressão no segmento ST, além de diminuir a frequência de

crises anginosas e o consumo de comprimidos de nitroglicerina.

Os estudos in vitro demonstraram que cerca de 97,5% do anlodipino circulante está ligado às proteínas plasmáticas.

O anlodipino não foi associado a qualquer efeito metabólico adverso ou alteração nos lípides plasmáticos, sendo

adequada para uso em pacientes com asma, diabetes e gota.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos plasmáticos entre 6 e 12

horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 80%. O volume de distribuição é de

aproximadamente 21 L/kg. A absorção não é alterada pela ingestão de alimentos.

Metabolismo/Eliminação

A meia-vida de eliminação terminal plasmática é de cerca de 35 a 50 horas, o que é consistente com a dose única

diária. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio (steady state) são obtidos após 7 a 8 dias de doses consecutivas.

O anlodipino é amplamente metabolizado no fígado em metabólitos inativos, com 10% do fármaco inalterado e 60%

dos metabólitos excretados na urina.

Uso em Pacientes Idosos

Modelo de bula -profissional

besilato de anlodipino 5 mg e 10mg

O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática do anlodipino é similar para indivíduos jovens e idosos. Em

pacientes idosos, o clearance tende a estar diminuído, resultando em aumentos na área sob a curva (AUC) e na meia-

vida de eliminação plasmática. Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, aumentos na área sob a curva

(AUC) e na meia-vida de eliminação ocorreram conforme o esperado para pacientes com a idade do grupo estudado.

DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS

Carcinogênese

Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para fornecer níveis

de dose diária de 0,5; 1,25 e 2,5 mg/kg/dia, não demonstraram nenhuma evidência de carcinogenicidade.

A dose mais alta (similar no caso de camundongos, e o dobro* no caso ratos, à dose clínica máxima recomendada de

10 mg na base de mg/m2

) estava próxima à dose máxima tolerada por camundongos, mas não por ratos.

Mutagênese

Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco, mesmo em níveis de genes ou

cromossomos.

Distúrbios da Fertilidade

Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes da

reprodução) em doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima recomendada para humanos - 10 mg - na base de

mg/m2

).

*baseada em um paciente com peso de 50 kg.

5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES

6. INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS

7. CUIDADOS DE

ARMAZENAMENTO DO

MEDICAMENTO

VP/VPS

5 e 10 mg: embalagem com 30

comprimidos

Modelo de bula – Profissional

besilato de anlodipino 5 mg e 10 mg

8. POSOLOGIA E MODO

DE USAR

2. COMO ESTE

FUNCIONA?

3. QUANDO NÃO DEVO

USAR ESTE

MEDICAMENTO?

4. O QUE DEVO SABER

ANTES DE USAR ESTE

8. QUAIS OS MALES QUE

ESTE MEDICAMENTO

Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca

Em um estudo placebo-controlado de longo prazo com anlodipino (PRAISE-2) em pacientes com insuficiência

cardíaca de etiologia não isquêmica classes III e IV da New York Heart Association (NYHA), o anlodipino foi

associado a um aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir nenhuma diferença significante na

incidência de piora da insuficiência cardíaca quando comparado com o placebo (vide item 3: Características

Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas).

Uso Durante a Gravidez e Lactação

A segurança do anlodipino na gravidez humana ou lactação não está estabelecida. O anlodipino não demonstrou

toxicidade em estudos reprodutivos em animais, a não ser atraso do parto e prolongamento do trabalho de parto em

ratos, em níveis de dose cinquenta vezes superiores à dose máxima recomendada em humanos. Desta maneira, o uso

na gravidez é recomendado apenas quando não existir alternativa mais segura e quando a doença por si só acarreta

risco maior para a mãe e para o feto. Não houve efeito sobre a fertilidade de ratos tratados com anlodipino (vide item

3. Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-Clínicos).

O besilato de anlodipino é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este

medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso em Pacientes na Insuficiência Hepática

Assim como com todos os antagonistas de cálcio, a meia-vida do anlodipino é prolongada em pacientes com

insuficiência hepática e as recomendações posológicas neste caso não estão estabelecidas. Portanto, o fármaco deve

ser administrado com cautela nestes pacientes.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e/ou Operar Máquinas

A experiência clínica com anlodipino indica que é improvável o comprometimento da habilidade de dirigir ou operar

máquinas.

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Uso em idosos: as mesmas orientações dadas aos adultos jovens devem ser seguidas pelos pacientes idosos (vide

item 3. Características Farmacológicas – Uso em Pacientes Idosos).

Modelo de bula -profissional

besilato de anlodipino 5 mg e 10mg

Uso em crianças: a segurança e eficácia do anlodipino não foram estabelecidas para pacientes pediátricos.

O anlodipino tem sido administrado com segurança com diuréticos tiazídicos, alfa-bloqueadores, betabloqueadores,

inibidores da enzima conversora de angiotensina, nitratos de longa ação, nitroglicerina sublingual, anti-inflamatórios

não esteroides, antibióticos e hipoglicemiantes orais.

Dados in vitro de estudos com plasma humano indicam que o anlodipino não afeta a ligação às proteínas dos

fármacos testados (digoxina, fenitoína, varfarina ou indometacina).

sinvastatina: a coadministração de múltiplas doses de 10 mg de anlodipino com 80 mg de sinvastatina resultou em

um aumento de 77% na exposição à sinvastatina em comparação com a sinvastatina isolada. Limitar a dose de

sinvastatina em pacientes utilizando anlodipino 20 mg diariamente.

Suco de grapefruit: a coadministração de 240 mL de suco de grapefruit com uma dose oral única de anlodipino 10

mg em 20 voluntários sadios não teve efeito significativo na farmacocinética do anlodipino. O estudo não permitiu a

avaliação do efeito do polimorfismo genético no CYP3A4, a enzima primária responsável pelo metabolismo do

anlodipino; portanto, a administração de anlodipino com grapefruit ou suco de grapefruit não é recomendada uma

vez que a biodisponibilidade pode ser aumentada em alguns pacientes resultando em maiores efeitos de redução da

pressão sanguínea.

Inibidores de CYP3A4: coadministração de uma dose diária de 180 mg de diltiazem com 5 mg de anlodipino em

pacientes idosos hipertensos (69 a 87 anos de idade) resultou em um aumento de 57% na exposição sistêmica do

anlodipino. A coadministração de eritromicina em voluntários sadios (18 a 43 anos de idade) não mudou

significativamente a exposição sistêmica do anlodipino (22% de aumento na área sob a curva de concentração versus

tempo [AUC]). Embora a relevância clínica desses achados seja incerta, as variações farmacocinéticas podem ser

mais pronunciadas em pacientes idosos. Inibidores fortes da CYP3A4 (por ex. cetoconazol, itraconazol, ritonavir)

podem aumentar as concentrações plasmáticas do anlodipino por uma extensão superior ao diltiazem. O anlodipino

deve ser usado com cautela junto com inibidores da CYP3A4.

Indutores de CYP3A4: não há dados disponíveis relacionados ao efeito dos indutores de CYP3A4 sobre o

anlodipino. O uso concomitante de indutores de CYP3A4 (por ex. rifampicina, Hypericum perforatum) pode resultar

em baixas concentrações plasmáticas de anlodipino. O anlodipino deve ser usado com cautela em associação com

indutores de CYP3A4.

claritromicina: a claritromicina é um inibidor de CYP3A4. Existe um risco maior de hipotensão em pacientes

recebendo claritromicina com anlodipino. Recomenda-se observação atenta de pacientes quando o anlodipino

for coadministrado com claritromicina.

anlodipino. O uso concomitante de indutores de CYP3A4 (por ex. rifampicina, Hypericum perforatum) pode

diminuir as concentrações plasmáticas de anlodipino. O anlodipino deve ser usado com cautela quando

administrado com indutores de CYP3A4.

Nos estudos listados a seguir, não há alterações significativas na farmacocinética tanto do anlodipino quanto da

outra droga do estudo, quando os mesmos são coadministrados.

Estudos especiais: efeito de outros agentes sobre o anlodipino

cimetidina: a coadministração de anlodipino com cimetidina não alterou a farmacocinética do anlodipino.

Alumínio/magnésio (antiácido): a coadministração de um antiácido à base de alumínio/magnésio com uma

dose única de anlodipino não teve efeito significante na farmacocinética do anlodipino.

sildenafila: uma dose única de 100 mg de sildenafila em indivíduos com hipertensão não produziu efeito

nos parâmetros farmacocinéticos do anlodipino. Quando o anlodipino e a sildenafila foram usados em

combinação, cada agente, independentemente, exerceu seu efeito próprio na diminuição da pressão sanguínea.

Estudos especiais: efeito do anlodipino sobre outros agentes

Modelo de bula -profissional

besilato de anlodipino 5 mg e 10mg

atorvastatina: a coadministração de doses múltiplas de 10 mg de anlodipino e 80 mg de atorvastatina não resultou

em qualquer mudança significante nos parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio (steady state) da

atorvastatina.

digoxina: a coadministração de anlodipino e digoxina não alterou os níveis séricos ou o clearance renal de digoxina

nos voluntários sadios.

Etanol (álcool): dose única e doses múltiplas de 10 mg de anlodipino não tiveram efeito significante na

farmacocinética do etanol.

varfarina: a coadministração de anlodipino e varfarina não alterou o tempo de resposta de protombina da varfarina.

ciclosporina: nenhum estudo de interação medicamentosa foi conduzido com a ciclosporina e o anlodipino em

voluntários saudáveis ou outras populações com exceção dos pacientes com transplante renal. Vários

estudos com os pacientes com transplante renal relataram que a coadministração de anlodipino com

ciclosporina afeta as concentrações mínimas de ciclosporina desde nenhuma alteração até um aumento

médio de 40%. Deve-se considerar o monitoramento dos níveis de ciclosporina em pacientes com

transplante renal que recebem anlodipino.

tacrolimo: existe um risco de aumento nos níveis de tacrolimo no sangue quando coadministrado com anlodipino. A

fim de evitar a toxicidade do tacrolimo, a administração do anlodipino em um paciente tratado com tacrolimo exige

monitoramento dos níveis de tacrolimo no sangue e ajuste da dose do tacrolimo, quando apropriado.

Interações medicamento/Testes laboratoriais: desconhecidas.

O besilato de anlodipino comprimidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30º C), protegido da

umidade e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas do produto:

O besilato de anlodipino 5 mg e 10 mg: comprimidos não revestidos, redondos, brancos a quase brancos, planos e

com as bordas chanfradas.

O besilato de anlodipino deve ser ingerido com quantidade de líquido suficiente para deglutição, com ou sem

alimentos.

Posologia

Cada comprimido de 5 mg contém besilato de anlodipino equivalente a 5 mg de anlodipino base.

Cada comprimido de 10 mg contém besilato de anlodipino equivalente a 10 mg de anlodipino base.

No tratamento da hipertensão e da angina, a dose inicial usual do besilato de anlodipino é de 5 mg 1 vez ao dia,

podendo ser aumentada para uma dose máxima de 10 mg, dependendo da resposta individual do paciente.

Não é necessário ajuste de dose do besilato de anlodipino na administração concomitante com diuréticos tiazídicos,

betabloqueadores e inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA).

Uso em Pacientes Idosos

O besilato de anlodipino utilizado em doses semelhantes em idosos e jovens é igualmente bem tolerado. Desta

maneira, são recomendados os regimes posológicos habituais.

Uso em Crianças

A eficácia e segurança do besilato de anlodipino em crianças não foram estabelecidas.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

Vide item 5: Advertências e Precauções.

Modelo de bula -profissional

besilato de anlodipino 5 mg e 10mg

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

O besilato de anlodipino pode ser empregado nas doses habituais em pacientes com insuficiência renal. Alterações

nas concentrações plasmáticas do anlodipino não estão relacionadas ao grau de insuficiência renal. O anlodipino não

é dialisável.

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça-se de administrar besilato de anlodipino no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que

lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e

utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

O besilato de anlodipino é bem tolerado. Em estudos clínicos placebo-controlados envolvendo pacientes com

hipertensão ou angina, os efeitos colaterais mais comumente observados foram:

Classificação por Sistema Orgânico

(MedDRA)

Efeitos Indesejáveis

Sistema Nervoso dores de cabeça, tontura, sonolência

Cardíaco palpitações

Vascular rubor

Gastrintestinal dor abdominal, náusea

Geral edema, fadiga

Nestes estudos clínicos, não foram observadas quaisquer tipos de anormalidades clinicamente significantes nos

exames laboratoriais relacionados ao anlodipino.

Os efeitos colaterais menos comumente observados com a difusão do uso no mercado incluem:

Sanguíneo e Sistema Linfático leucopenia, trombocitopenia

Metabolismo e Nutrição hiperglicemia

Psiquiátrico insônia, humor alterado

Sistema Nervoso

hipertonia, hipoestesia/parestesia, neuropatia

periférica, síncope, disgeusia, tremor

Olhos deficiência visual

Ouvido e Labirinto tinido

Vascular hipotensão, vasculite

Respiratório, Torácico e Mediastinal tosse, dispneia, rinite

Gastrintestinal

Mudança da função intestinal, boca seca, dispepsia

(incluindo gastrite), hiperplasia gengival, pancreatite,

vômito

Pele e Tecido Subcutâneo

alopecia, hiperidrose, púrpura, alteração da cor da

pele, urticária

Musculoesquelético e Tecido Conjuntivo artralgia, dor nas costas, espasmos musculares, mialgia

Renal e Urinário polaciúria, distúrbios miccionais, noctúria

Sistema Reprodutivo e Mamas ginecomastia, disfunção erétil

Geral astenia, mal estar, dor

Investigações aumento/redução de peso

Os eventos raramente relatados foram as reações alérgicas, incluindo prurido, rash, angioedema e eritema

multiforme.

Foram raramente relatados casos de hepatite, icterícia e elevações da enzima hepática (a maioria compatível com

colestase). Alguns casos graves requerendo hospitalização foram relatados em associação ao uso do anlodipino. Em

muitos casos, a relação de causalidade é incerta.

Modelo de bula -profissional

besilato de anlodipino 5 mg e 10mg

Assim como com outros bloqueadores do canal de cálcio, os seguintes eventos adversos foram raramente relatados e

não podem ser distinguidos da história natural da doença de base: infarto do miocárdio, arritmia (incluindo

bradicardia, taquicardia ventricular e fibrilação atrial) e dor torácica.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.