Bula do Blossom produzido pelo laboratorio Actavis Farmaceutica Ltda.
para o Paciente com todas as informações sobre este medicamento
BLOSSOM
(valsartana)
Actavis Farmacêutica Ltda.
Comprimidos revestidos
40 mg; 80 mg; 160 mg e 320 mg
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I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
valsartana
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de 80 mg, 160 mg e 320 mg.
Embalagens com 30 comprimidos revestidos.
VIA ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém: 80 mg, 160 mg ou 320 mg de valsartana.
Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, laurilsulfato de sódio, povidona, estearato de magnésio e opadry*.
*Composição qualitativa do opadry:
Comprimidos de 80 mg: Opadry II Pink (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro vermelho, amarelo 6 FD&C, azul 2
FD&C).
Comprimidos de 160 mg: Opadry II Yellow (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo).
Comprimidos de 320 mg: Opadry II White (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco).
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
• Tratamento da hipertensão arterial;
• Tratamento de insuficiência cardíaca (classes II a IV da NYHA) em pacientes recebendo tratamento padrão tais como diuréticos, digitálicos e
também inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) ou betabloqueadores, mas não ambos; a presença de todas estas terapêuticas
padronizadas não é obrigatória.
BLOSSOM melhora a morbidade nesses pacientes, principalmente através da redução da hospitalização por insuficiência cardíaca. BLOSSOM
retarda também a progressão da insuficiência cardíaca, melhora a classe funcional da NYHA, a fração de ejeção, os sinais e sintomas da insuficiência
cardíaca e melhora a qualidade de vida versus o placebo (vide “Características farmacológicas”).
BLOSSOM é indicado para melhorar a sobrevida após infarto do miocárdio em pacientes clinicamente estáveis com sinais, sintomas ou evidência
radiológica de insuficiência ventricular esquerda e/ou com disfunção sistólica ventricular esquerda (vide “Características farmacológicas”).
Hipertensão
A administração de BLOSSOM em pacientes com hipertensão ocasiona redução da pressão arterial sem alterar a frequência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de duas horas e o pico de
redução da pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações
repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é geralmente atingida em 2 – 4 semanas e se mantém durante a terapêutica a longo
prazo. Em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial.
A retirada abrupta de valsartana não foi associada com hipertensão de rebote ou outro efeito clínico adverso.
Em estudos de doses múltiplas em pacientes hipertensos, valsartana não demonstrou efeitos significativos sobre as dosagens do colesterol total, dos
triglicérides em jejum, da glicemia de jejum ou do ácido úrico.
Insuficiência cardíaca
Hemodinâmica e neuro-hormônios
A hemodinâmica e os neuro-hormônios plasmáticos foram medidos em pacientes com insuficiência cardíaca classe II – IV da NYHA (New York
Heart Association) com pressão capilar pulmonar > 15 mmHg em 2 estudos de tratamento crônico de curta duração. Em um estudo, que incluiu
pacientes cronicamente tratados com inibidores da ECA, doses únicas e múltiplas de valsartana administradas em combinação com inibidores da ECA
melhoraram a hemodinâmica, incluindo a pressão capilar pulmonar (PCP), a pressão diastólica da artéria pulmonar (PDAP) e a pressão arterial
sistólica (PAS). Foi observada uma redução nos níveis da aldosterona plasmática (AP) e da noradrenalina plasmática (NP) após 28 dias de tratamento.
No segundo estudo, que incluiu somente pacientes não tratados com inibidores da ECA por pelo menos 6 meses antes da inclusão, a valsartana
melhorou significativamente a PCP, a resistência vascular sistêmica (RVS), o débito cardíaco (DC) e a PAS após 28 dias de tratamento. No estudo a
longo prazo Val-HeFT, a noradrenalina plasmática e o peptídeo cerebral natriurético (PCN) foram significativamente reduzidos em relação à fase
inicial no grupo valsartana quando comparado ao placebo.
Morbidade e mortalidade
O Val-HeFT foi um estudo multinacional, randomizado e controlado em que se comparou valsartana ao placebo na morbidade e mortalidade de
pacientes com insuficiência cardíaca classe II (62%), III (36%) e IV (2%) da NYHA recebendo terapêutica usual com fração de ejeção do ventrículo
esquerdo (FEVE) < 40% e diâmetro diastólico interno do ventrículo esquerdo (DDIVE) > 2,9 cm/m2
. Foram incluídos 5.010 pacientes no estudo em
16 países, que foram randomizados para receber valsartana ou placebo em adição a todas as outras terapêuticas apropriadas incluindo os inibidores da
ECA (93%), os diuréticos (86%), a digoxina (67%) e os betabloqueadores (36%). A duração média do acompanhamento foi de aproximadamente dois
anos. A dose média diária de valsartana no estudo Val-HeFT foi de 254 mg. O estudo teve 2 desfechos primários: mortalidade por todas as causas
(tempo até o óbito) e a morbidade da insuficiência cardíaca (tempo até o primeiro evento mórbido) definido como morte, morte súbita com
ressuscitação, hospitalização por insuficiência cardíaca, ou administração intravenosa de drogas inotrópicas ou vasodilatadoras por quatro horas ou
mais sem hospitalização. Mortalidade por todas as causas foi similar nos grupos tratados com valsartana e com placebo. A morbidade foi
2
significativamente reduzida em 13,2% com a valsartana comparada ao placebo. O principal benefício foi uma redução de 27,5% no risco para o tempo
até a primeira hospitalização por insuficiência cardíaca. Os maiores benefícios foram nos pacientes que não estavam recebendo um inibidor da ECA
ou um betabloqueador. Entretanto, reduções de risco favorecendo o placebo foram observadas para aqueles pacientes tratados com a tripla
combinação de um betabloqueador, um inibidor da ECA e valsartana. Estudos adicionais como o VALIANT (vide “Pós-infarto do miocárdio”), nos
quais a mortalidade não foi aumentada nesses pacientes, reduziram as preocupações em relação à tripla combinação.
Capacidade e tolerância ao exercício
Os efeitos da valsartana em adição à terapêutica usual da insuficiência cardíaca na tolerância ao exercício usando o Protocolo Modificado de
Naughton foram medidos em pacientes com insuficiência cardíaca da classe II – IV da NYHA com disfunção ventricular esquerda (FEVE ≤ 40%). O
aumento do tempo de exercício em relação à fase inicial foi observado para todos os grupos do tratamento. Aumentos médios maiores em relação à
fase inicial no tempo de exercício foram observados para o grupo valsartana comparado ao grupo placebo, embora não tenha atingido significância
estatística. As melhoras mais importantes foram observadas no subgrupo dos pacientes que não estavam recebendo terapêutica com inibidor da ECA,
nos quais as variações médias no tempo de exercício foram 2 vezes maiores para o grupo valsartana comparado ao grupo placebo. Os efeitos da
valsartana comparados aos do enalapril na capacidade ao exercício utilizando o teste da caminhada de seis minutos foram determinados nos pacientes
com insuficiência cardíaca classe II e III da NYHA e com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤ 45% que estavam recebendo terapêutica com
inibidor da ECA por pelo menos 3 meses antes do início do estudo. A valsartana 80 mg a 160 mg uma vez ao dia foi tão eficaz quanto enalapril 5 mg
a 10 mg duas vezes ao dia, com referência à capacidade ao exercício, conforme avaliado pelo teste da caminhada dos seis minutos nos pacientes
estabilizados previamente com inibidores da ECA e diretamente substituídos para valsartana ou enalapril.
Classe da NYHA, sinais e sintomas, qualidade de vida e fração de ejeção
No estudo clínico Val-HeFT, os pacientes tratados com valsartana demonstraram uma melhora significativa na classe da NYHA e nos sinais e
sintomas de insuficiência cardíaca, incluindo dispneia, fadiga, edema e estertores em comparação ao placebo. Os pacientes tratados com valsartana
tiveram uma melhor qualidade de vida como demonstrado pelas mudanças na pontuação do questionário “Minnesota Living with Heart Failure
Quality of Life” em relação ao placebo.
A fração de ejeção em pacientes tratados com valsartana aumentou significativamente e o DDIVE foi reduzido significativamente no desfecho em
relação à fase inicial quando comparado ao placebo.
Pós-infarto do miocárdio
O estudo de valsartana no infarto agudo do miocárdio (VALIANT) foi randomizado, controlado, multinacional e duplo-cego em 14.703 pacientes
com infarto do miocárdio agudo e sinais, sintomas ou evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva e/ou evidência de disfunção sistólica
do ventrículo esquerdo (manifestado como uma fração de ejeção ≤ 40% por ventriculografia por radionuclídeos ou ≤ 35% por ecocardiografia ou
angiografia ventricular de contraste). Os pacientes foram randomizados dentro de 12 horas a 10 dias após o início dos sintomas de infarto do
miocárdio em um dos três grupos de tratamento: valsartana (titulada a partir de 20 mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de
160 mg duas vezes ao dia), o inibidor de ECA captopril (titulado a partir de 6,25 mg três vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de
50 mg três vezes ao dia) ou a combinação de valsartana mais captopril. No grupo de combinação, a dose de valsartana foi titulada a partir de 20 mg
duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 80 mg duas vezes ao dia; a dose de captopril foi a mesma para monoterapia. A
duração média do tratamento foi de dois anos. A dose diária média de valsartana no grupo de monoterapia foi de 217 mg.
A terapêutica basal incluiu ácido acetilsalicílico (91%), betabloqueadores (70%), inibidores da ECA (40%), trombolíticos (35%) e estatinas (34%). A
população estudada foi de 69% de homens, 94% de caucasianos e 53% com 65 anos de idade ou mais velhos. O desfecho primário foi o tempo para a
mortalidade por todas as causas.
A valsartana foi pelo menos tão efetiva quanto o captopril na redução da mortalidade por todas as causas pós-infarto do miocárdio. A mortalidade por
todas as causas foi similar nos grupos de valsartana (19,9%), captopril (19,5%) e valsartana + captopril (19,3%). A valsartana foi também efetiva na
prolongação do tempo para redução da mortalidade cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio recorrente, parada
cardíaca ressuscitada e em acidente vascular cerebral não-fatal (desfecho composto secundário).
Uma vez que este foi um estudo com um controle ativo (captopril), uma análise adicional da mortalidade por todas as causas foi realizada para estimar
o quanto a valsartana desempenhou versus placebo. Usando os resultados das referências prévias dos estudos do infarto do miocárdio – SAVE, AIRE
e TRACE – o efeito estimado da valsartana preservou 99,6% do efeito do captopril (97,5% CI = 60 – 139%). Combinar valsartana com captopril não
adicionou mais benefícios sobre o captopril isolado. Não houve diferença na mortalidade por todas as causas com base na idade, sexo, raça,
terapêuticas basais ou doença de base.
Não houve diferença na mortalidade por todas as causas ou mortalidade cardiovascular ou morbidade quando betabloqueadores foram administrados
juntos com a combinação de valsartana + captopril, valsartana isolada ou captopril isolado. Independentemente do tratamento da droga estudada, a
mortalidade foi maior no grupo de pacientes não tratados com um betabloqueador, sugerindo que o conhecido benefício do betabloqueador nesta
população foi mantido neste estudo. Além disto, os benefícios do tratamento da combinação de valsartana + captopril, monoterapia de valsartana e
monoterapia de captopril foram mantidos em pacientes tratados com betabloqueadores.
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3
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Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 20-Apr-01. [78]
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: bloqueadores do receptor da angiotensina II simples.
Código ATC: C09C A03.
O hormônio ativo do SRAA é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela ECA. A angiotensina II se liga a receptores específicos
localizados na membrana das células de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, inclusive em particular no envolvimento direto e
indireto na regulação da pressão arterial. Como um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta. Além disso,
promove retenção de sódio e estimulação da secreção de aldosterona.
A valsartana é um potente e específico antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) ativo por via oral.
Ele atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. As concentrações plasmáticas aumentadas de
Ang II seguindo-se ao bloqueio do receptor AT1 com valsartana pode estimular o receptor AT2 não-bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito
do receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e tem afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes)
para com receptores AT1 do que para com receptores AT2.
A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em Ang II e degrada a bradicinina. Uma vez que não existe
efeito sobre a ECA e nenhuma potencialização da bradicinina ou substância P, é improvável que os antagonistas de angiotensina II estejam associados
à tosse. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (P <
0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Em um estudo
clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0%
desses que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P <
0,05). A valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons conhecidos, importantes na regulação cardiovascular.
Farmacocinética
Absorção
Após a administração oral de valsartana isolada o pico da concentração plasmática da valsartana é atingido em 2-4 horas. A biodisponibilidade
absoluta média é de 23%. Quando a valsartana é administrada com alimentos, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de valsartana
sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração, as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que
ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. Entretanto, esta redução da AUC não se acompanha de redução clinicamente significativa nos
efeitos terapêuticos, podendo a valsartana ser administrada com ou sem alimentos.
Distribuição
O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) da valsartana após administração intravenosa, é cerca de 17 litros, indicando que a
valsartana não é distribuída extensivamente pelos tecidos. A valsartana tem alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%), principalmente à
albumina sérica.
Biotransformação
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A valsartana não é biotransformada em grande extensão uma vez que apenas cerca de 20% da dose é recuperada como metabólitos. Um metabólito
hidróxi foi identificado no plasma em baixas concentrações (menos de 10% da AUC de valsartana). Este metabólito é farmacologicamente inativo.
Eliminação
A valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1h e t1/2 beta cerca de 9 h). A valsartana é eliminada principalmente nas
fezes (cerca de 83% da dose) e urina (cerca de 13% da dose), principalmente como fármaco inalterado. Após administração intravenosa, o clearance
(depuração) plasmático da valsartana é cerca de 2 L/h e seu clearance (depuração) renal é de 0,62 L/h (cerca de 30% do clearance total). A meia-vida
da valsartana é de 6 horas.
A farmacocinética de valsartana é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem alterações na cinética de valsartana em administrações repetidas e
há pouco acúmulo quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram similares em homens e mulheres.
O tempo médio para o pico de concentração e a meia-vida de eliminação da valsartana em pacientes com insuficiência cardíaca é similar ao observado
em pacientes sadios. Os valores AUC e Cmax da valsartana aumentam linearmente e são praticamente proporcionais com o aumento da dose dentro da
faixa clínica (40 a 160 mg duas vezes ao dia). O fator de acumulação médio é aproximadamente 1,7. O clearance (depuração) aparente da valsartana
após uma administração oral é aproximadamente 4,5 L/h. A idade não afeta o clearance (depuração) aparente em pacientes com insuficiência
cardíaca.
Populações especiais de pacientes
Idosos
Maior exposição sistêmica à valsartana foi observada em indivíduos idosos comparados com indivíduos jovens; entretanto, isso não apresentou
nenhum significado clínico.
Insuficiência renal
Como esperado para um composto no qual o clearance (depuração) renal contribui com apenas 30% do clearance (depuração) plasmático total, não
existe correlação entre a função renal e a exposição sistêmica à valsartana. Portanto, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência
renal. Nenhum estudo foi realizado em pacientes sob diálise. No entanto, valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, sendo
improvável sua remoção por diálise.
Insuficiência hepática
Cerca de 70% da dose absorvida são excretadas na bile, principalmente como composto inalterado. Valsartana não sofre biotransformação extensiva
e, como esperado, a exposição sistêmica à valsartana não se relaciona com o grau de disfunção hepática. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário
em pacientes com insuficiência hepática de origem não biliar e sem colestase. Observou-se que a AUC da valsartana é aproximadamente o dobro em
pacientes com cirrose biliar ou obstrução biliar (vide “Advertências e precauções”).
Dados de segurança pré-clínicos
Em diversos estudos pré-clínicos de segurança realizados com várias espécies de animais, não houve resultados que excluem o uso de doses
terapêuticas de valsartana em humanos. Em estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600 mg/kg de peso corporal) em ratos,
causou uma redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito) e evidência de alterações na hemodinâmica renal
(ureia plasmática ligeiramente aumentada, hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos). Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são
aproximadamente 6 e 18 vezes a dose humana máxima recomendada com base em mg/m2
(cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um
paciente de 60 kg). Em macacos saguis em doses semelhantes, as alterações foram semelhantes, embora mais graves, particularmente nos rins onde as
alterações desenvolveram para uma nefropatia, a qual incluiu aumento de ureia e creatinina. A hipertrofia das células justaglomerulares renais
também foi observada em ambas as espécies. Todas as alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica da valsartana que
produziu hipotensão prolongada, particularmente nos macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana em humanos, a hipertrofia das células
justaglomerulares renais não parece ter qualquer relevância. Em estudos de desenvolvimento embriofetal (segmento II) em camundongos, ratos e
coelhos, foi observada toxicidade fetal em associação com toxicidade materna em ratos com doses de valsartana ≥ 200 mg/kg/dia e em coelhos com
doses de ≥ 10 mg/kg/dia. Em estudo de toxicidade de desenvolvimento peri e pós-natal (segmento III), proles de ratos descendentes de ratas que
receberam 600 mg/kg durante o último trimestre de gravidez e durante a lactação mostraram índice de sobrevivência levemente reduzido, bem como
leve retardo no desenvolvimento (vide “Gravidez e lactação”). Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação farmacológica
do fármaco e não demonstraram qualquer significado clínico.
Não houve evidência de mutagenicidade, clastogenicidade, desempenho reprodutivo anormal em ratos ou carcinogenicidade em camundongos e ratos.
Hipersensibilidade conhecida à valsartana ou a qualquer dos excipientes de BLOSSOM (vide “Composição”).
Uso concomitante de bloqueadores de receptores de angiotensina – incluindo BLOSSOM – ou inibidores da enzima conversora de angiotensina
(IECAs) com alisquireno em pacientes com diabetes tipo 2 (vide “Interações medicamentosas – Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina
(SRA) com BRA`s, IECAs ou alisquireno”).
Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes.
Este medicamento é contraindicado durante a gravidez.
Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez D, portanto este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Pacientes com depleção de sódio e/ou volume
Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como nos que estejam recebendo altas doses de diuréticos, pode ocorrer, em casos
raros, hipotensão sintomática após o início da terapêutica com BLOSSOM. A depleção de sódio e/ou a hipovolemia devem ser corrigidas antes do
início do tratamento com BLOSSOM, por exemplo, pela redução da dose do diurético.
Se ocorrer hipotensão, manter o paciente em posição supina e, se necessário, administrar infusão venosa de solução salina fisiológica. O tratamento
pode ser continuado, uma vez que a pressão arterial esteja estabilizada.
Pacientes com estenose de arterial renal
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A administração de valsartana por curto prazo a doze pacientes com hipertensão renovascular, secundária a estenose de artéria renal unilateral, não
induziu qualquer alteração significativa na hemodinâmica renal, na creatinina sérica ou na ureia nitrogenada sanguínea (UNS). No entanto, como os
medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) podem aumentar a ureia sanguínea e a creatinina sérica em pacientes
com estenose de artéria renal unilateral ou bilateral, recomenda-se a monitoração de ambos parâmetros desses pacientes como medida de segurança.
Pacientes com insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal. No entanto, não existem dados disponíveis em casos graves [clearance
(depuração) de creatinina < 10 mL/min], recomenda-se cautela.
O uso de bloqueadores de receptores de angiotensina – incluindo BLOSSOM – ou inibidores da ECA juntamente com alisquireno deve ser evitado
em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min) vide “Interações medicamentosas – Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina
(SRA) com BRA`s, IECAs ou alisquireno”).
Pacientes com insuficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática. A valsartana é eliminada principalmente como composto inalterado na bile,
e pacientes com distúrbios biliares obstrutivos mostraram clearance (depuração) mais baixo de valsartana (vide “Farmacocinética”). Deve-se tomar
cuidado especial ao se administrar valsartana a pacientes com distúrbios biliares obstrutivos.
Pacientes com insuficiência cardíaca/Pós-infarto do miocárdio
Pacientes com insuficiência cardíaca ou em tratamento do pós-infarto do miocárdio que utilizam BLOSSOM normalmente apresentam alguma
redução na pressão arterial, mas a descontinuação da terapêutica devida a uma hipotensão sintomática persistente não é usualmente necessária quando
a posologia correta é seguida.
Cuidados devem ser tomados ao iniciar o tratamento em pacientes com insuficiência cardíaca ou pós-infarto do miocárdio (vide “Posologia e Modo
de usar”).
Como consequência da inibição do SRAA, alterações na função renal podem ser antecipadas em indivíduos suscetíveis.
Nos pacientes com insuficiência cardíaca grave, cuja função renal pode depender da atividade SRAA, o tratamento com inibidores ECA ou com
antagonistas do receptor da angiotensina foi associado à oligúria e/ou azotemia e (raramente) com insuficiência renal aguda e/ou morte. A avaliação
dos pacientes com insuficiência cardíaca ou pós-infarto do miocárdio deve sempre incluir a avaliação da função renal.
Em pacientes com insuficiência cardíaca, cuidados devem ser tomados com a tripla combinação de um inibidor da ECA, de um betabloqueador e
valsartana (vide “Propriedades farmacológicas”).
Para pacientes com infarto do miocárdio recente, a combinação de captopril e valsartana não demonstrou nenhum benefício clínico adicional, porém
demonstraram um aumento no risco dos efeitos adversos comparado à monoterapia.
Portanto, esta combinação não é recomendada para pacientes com infarto do miocárdio recente, ao contrário da monoterapia com BLOSSOM que é
indicada para melhorar a sobrevida após infarto do miocárdio em pacientes clinicamente estáveis (vide “Indicações”).
Angioedema
Em pacientes tratados com valsartana tem sido reportado angioedema, incluindo inchaço de laringe e glote, levando a obstrução das vias áreas e/ou
inchaço de face, lábios, faringe e/ou língua. Alguns destes pacientes apresentaram previamente angioedema com outros fármacos, incluindo inibidores
da ECA. BLOSSOM deve ser imediatamente descontinuado em pacientes que desenvolverem angioedema, e não deve ser readministrada.
Duplo Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA)
É necessário precaução na coadministração de bloqueadores de receptores de angiotensina (BRAs), incluindo BLOSSOM, com outros agentes
inibidores do sistema renina-angiotensina como IECAs ou alisquireno.
Mulheres em idade fértil
Como qualquer fármaco que atua diretamente sobre o SRAA, BLOSSOM não deve se usado por mulheres que planejam engravidar. Os médicos que
prescrevem qualquer agente que atue no SRAA devem aconselhar as mulheres com potencial de engravidar sobre o risco potencial destes agentes
durante a gravidez.
Gravidez e lactação
Como qualquer fármaco que atua diretamente sobre o SRAA, BLOSSOM não deve ser usado durante a gravidez (veja “Contraindicações”). Devido
ao mecanismo de ação dos antagonistas de angiotensina II, o risco para o feto não deve ser excluído. Em exposição in útero a inibidores da ECA (uma
classe específica de medicamentos que agem no SRAA), durante o segundo e terceiro trimestres da gestação, houve relatos de lesões e morte de fetos
em desenvolvimento. Além disso, nos dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA no primeiro trimestre foi associado a um risco potencial de
anomalias congênitas. Houve relatos de aborto espontâneo, oligodrâmnio e disfunção renal em recém-nascidos quando mulheres grávidas tomaram
inadvertidamente a valsartana. Se gravidez for detectada durante o tratamento, BLOSSOM deve ser descontinuado assim que possível (vide “Dados
de segurança pré-clínicos”).
Não se sabe se a valsartana é excretada no leite humano. A valsartana foi excretada no leite de ratas lactantes. Portanto, não se recomenda o uso de
BLOSSOM em lactantes.
Fertilidade
Não há dados dos efeitos de valsartana na fertilidade humana. Estudos em ratos não demonstraram qualquer efeito da valsartana na fertilidade (vide
“Dados de segurança pré-clínicos”).
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com BRAs, IECAs ou alisquireno: o uso concomitante de bloqueadores de receptores de
angiotensina (BRAs), incluindo BLOSSOM, com outros medicamentos que agem no SRA é associado com o aumento da incidência de hipotensão,
hipercalemia e alterações na função renal em comparação com a monoterapia. É recomendada a monitoração da pressão arterial, função renal e
eletrólitos em pacientes em tratamento com BLOSSOM e outros agentes que afetam o SRA (vide “Advertências e precauções”).
O uso concomitante de BRAs, incluindo BLOSSOM, ou IECAs com alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG <
30 mL/min) (vide “Advertências e precauções”).
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O uso concomitante de BRAs, incluindo BLOSSOM, ou IECAs com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes tipo 2 (vide
“Contraindicações”).
Potássio: o uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, triantereno, amilorida), suplementos à base de
potássio ou substitutos do sal que contenham potássio pode acarretar aumento do potássio sérico e, em pacientes com insuficiência cardíaca, aumento
de creatinina sérica. Se o uso simultâneo desses compostos for considerado necessário, recomenda-se monitoramento do potássio sérico.
Agentes anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) incluindo inibidor seletivo da ciclooxigenase 2 (inibidor da COX2): quando os antagonistas
de angiotensina II são administrados simultaneamente com os AINEs, pode ocorrer atenuação do efeito anti-hipertensivo. Além disso, em pacientes
idosos, com depleção de volume (incluindo aqueles sobre terapia com diurético) ou que tiver comprometimento da função renal, o uso concomitante
de antagonistas da angiotensina II e AINEs podem levar ao aumento de risco da piora da função renal. Portanto, recomenda-se o monitoramento da
função renal quando se inicia ou modifica o tratamento em pacientes com valsartana e que estão tomando AINEs simultaneamente.
Lítio: foram relatados aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a administração concomitante de lítio e inibidores
da ECA ou bloqueadores do receptor de angiotensina II, incluindo BLOSSOM.
Portanto, recomenda-se monitoração cuidadosa das concentrações séricas de lítio durante o uso concomitante. Se um diurético também for usado, o
risco de toxicidade por lítio pode presumidamente ser aumentado ainda mais com BLOSSOM.
Transportadores: o resultado de um estudo humano in vitro com tecido de fígado indicou que a valsartana é um substrato para o transportador
hepático de captação OATP1B1 e para o transportador - hepático de efluxo MRP2. A coadministração de inibidores do transportador por captação
(rifampicina e ciclosporina) ou do transportador de efluxo (ritonavir) pode aumentar a exposição sistêmica da valsartana.
O uso concomitante de valsartana com:
• Lítio: pode levar a uma intoxicação por lítio;
• Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs): pode reduzir a eficácia anti-hipertensiva;
• Ritonavir: aumento da exposição da valsartana;
• Agentes que bloqueiam o SRAA: pode levar à hipercalemia.
Não foram observadas interações de significância clínica. Entre os fármacos com os quais se realizaram estudos clínicos incluem-se: cimetidina,
varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, anlodipino e glibenclamida.
Como a valsartana não sofre extensa metabolização, interações do tipo medicamento-medicamento clinicamente relevantes, em termos de indução ou
inibição metabólica do sistema do citocromo P450, não são esperadas com a valsartana. Embora a valsartana possua alta taxa de ligação às proteínas
plasmáticas, estudos in vitro não mostraram qualquer interação nesse nível com uma série de moléculas que também têm alta taxa de ligação às
proteínas plasmáticas, como diclofenaco, furosemida e varfarina.
Conservar em temperatura ambiente (15 a 30 ºC). Proteger da umidade.
O prazo de validade desse medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características Físicas
O comprimido revestido de BLOSSOM 80 mg é rosa, redondo e biconvexo.
O comprimido revestido de BLOSSOM 160 mg é amarelo, oval e biconvexo.
O comprimido revestido de BLOSSOM 320 mg é branco, oval e biconvexo.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Método de administração
BLOSSOM pode ser administrado independentemente das refeições e deve ser administrada com água por via oral.
Hipertensão
A dose inicial recomendada de BLOSSOM é de um comprimido revestido de 80 mg ou 160 mg uma vez ao dia, independente da raça, idade ou sexo.
O efeito anti-hipertensivo manifesta-se efetivamente dentro de 2 semanas e o efeito máximo após 4 semanas. Nos pacientes que não apresentarem
controle adequado da pressão arterial, a dose diária pode ser aumentada para um comprimido revestido de 320 mg, ou um diurético pode ser
associado.
BLOSSOM pode ser administrado concomitantemente com outros agentes anti-hipertensivos.
Insuficiência cardíaca
A dose diária recomendada para o início de tratamento é de um comprimido revestido de 40 mg de BLOSSOM duas vezes ao dia. A titulação para 80
mg e 160 mg duas vezes ao dia deve ser feita para a maior dose conforme tolerado pelo paciente. Deve-se considerar a redução da dose dos diuréticos
concomitantes. A dose máxima diária administrada nos estudos clínicos é de 320 mg em doses fracionadas.
A avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca deve sempre incluir a avaliação da função renal.
Pós-infarto do miocárdio
A terapêutica pode ser iniciada 12 horas após um infarto do miocárdio. Após uma dose inicial de 20 mg duas vezes ao dia, a terapêutica com
BLOSSOM deve ser titulada para um comprimido revestido de 40 mg, 80 mg e 160 mg duas vezes ao dia durante as próximas semanas. A dose
inicial é oferecida por comprimidos de 40 mg divisíveis.
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A dose-alvo máxima é 160 mg duas vezes ao dia. Em geral, é recomendado que os pacientes atinjam um nível de dose de 80 mg duas vezes ao dia por
duas semanas após o início do tratamento e que o atingimento da dose-alvo máxima ocorra em três meses com base na tolerabilidade do paciente à
valsartana durante a titulação. Se hipotensão sintomática ou disfunção renal ocorrer, deve-se considerar a redução da dose.
BLOSSOM pode ser usado em pacientes tratados com outras terapêuticas do pós-infarto do miocárdio, por exemplo, trombolíticos, ácido
acetilsalicílico, betabloqueadores ou estatinas.
A avaliação em pacientes com pós-infarto do miocárdio deve sempre incluir uma avaliação da função renal.
Insuficiência hepática
Pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada somente devem tomar doses acima de 80 mg duas vezes ao dia se o benefício clínico for
superior ao risco associado com a exposição aumentada a valsartana.
OBSERVAÇÃO para todas as indicações: nenhum ajuste de dose é requerido para pacientes com a disfunção renal ou para pacientes com
insuficiência hepática de origem não biliar e sem colestase.
No Brasil, BLOSSOM não é aprovado para crianças e adolescentes (menores de 18 anos).
A dose máxima diária de BLOSSOM é de 320 mg.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. Exceto o comprimido de 40 mg que pode ser partido.
Em estudos clínicos controlados com pacientes adultos com hipertensão, a incidência geral de reações adversas foi comparável ao placebo e é
consistente com a farmacologia da valsartana. A incidência de reações adversas não está relacionada com a dose ou duração do tratamento e também
pareceu não estar associada ao sexo, idade ou etnia.
Os relatos de reações adversas dos estudos clínicos, da experiência pós-comercialização e dos achados laboratoriais estão listados abaixo de acordo
com a classificação dos sistemas de orgânicos.
As reações adversas estão classificadas por frequência, sendo as mais frequentes listadas no início, utilizando-se o seguinte critério: muito comum (≥
1/10); comum (≥ 1/100 a <1/10); incomum (≥ 1/1.000 a <1/100); rara (≥ 1/10.000 a <1/1.000); muito rara (<1/10.000), incluindo relatos isolados.
Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão classificadas em ordem decrescente de gravidade.
Todas as reações adversas relatadas em experiência pós-comercialização e em achados laboratoriais possuem a frequência descrita como
“desconhecida” uma vez que não é possível aplicar a frequência de reações adversas.
Reações adversas em Hipertensão
Distúrbios dos sistemas linfático e sanguíneo
Desconhecido Diminuição de hemoglobina, diminuição de hematócrito, neutropenia, trombocitopenia
Distúrbios do sistema imunológico
Desconhecido Hipersensibilidade incluindo doença do soro
Distúrbios nutricionais e metabólicos
Desconhecido Aumento do potássio sérico
Distúrbios do labirinto e ouvido
Incomum Vertigem
Distúrbios vasculares
Desconhecido Vasculite
Distúrbios mediastinais, torácicos e respiratórios
Incomum Tosse
Distúrbios gastrointestinais
Incomum Dor abdominal
Distúrbios hepatobiliares
Desconhecido Alteração dos valores de função hepática incluindo aumento da bilirrubina sérica
Distúrbios do tecido subcutâneo e pele
Desconhecido Angioedema, dermatite bolhosa, erupção cutânea e prurido
Distúrbios do tecido conjuntivo e músculo-esquelético
Desconhecido Mialgia
Distúrbios urinários e renais
Desconhecido Insuficiência e disfunção renal, elevação da creatinina sérica
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Incomum Fadiga
Os seguintes eventos também foram observados durante os estudos clínicos com pacientes hipertensos, desconsiderando sua associação causal com o
medicamento em estudo: artralgia, astenia, dor nas costas, diarreia, tontura, dor de cabeça, insônia, diminuição da libido, náusea, edema, faringite,
rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior, infecções virais.
Pós-infarto do miocárdio e/ou Insuficiência cardíaca
O perfil de segurança observado em estudos clínicos controlados com pacientes com pós-infarto do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca varia com
relação ao perfil de segurança observado em pacientes hipertensos. Este fato pode estar relacionado à doenças subjacentes. As reações adversas que
ocorreram em pacientes com pós-infarto do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca estão listadas abaixo.
Reações adversas em Pós-infarto do miocárdio e/ou Insuficiência cardíaca
Desconhecido Trombocitopenia
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Incomum Hipercalemia
Distúrbios do sistema nervoso
Comum Tontura, tontura postural
Incomum Síncope, dor de cabeça
Distúrbios cardíacos
Incomum Insuficiência cardíaca
Comum Hipotensão, hipotensão ortostática
Incomum Náusea, diarreia
Desconhecido Elevação dos valores de função hepática
Incomum Angioedema
Desconhecido Dermatite bolhosa, erupção cutânea e prurido
Comum Disfunção e insuficiência renal
Incomum Insuficiência renal aguda, elevação da creatinina sérica
Desconhecido Aumento da ureia nitrogenada sanguínea
Incomum Astenia, fadiga
Os seguintes eventos também foram observados durante os estudos clínicos com pacientes com pós-infarto do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca
desconsiderando sua associação causal com o medicamento em estudo: artralgia, dor abdominal, dor nas costas, insônia, diminuição da libido,
neutropenia, edema, faringite, rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior, infecções virais.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.