Bula do Blossom para o Paciente

Bula do Blossom produzido pelo laboratorio Actavis Farmaceutica Ltda.
para o Paciente com todas as informações sobre este medicamento

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Bula do Blossom
Actavis Farmaceutica Ltda. - Paciente

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BULA COMPLETA DO BLOSSOM PARA O PACIENTE

BLOSSOM

(valsartana)

Actavis Farmacêutica Ltda.

Comprimidos revestidos

40 mg; 80 mg; 160 mg e 320 mg

1

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

valsartana

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de 80 mg, 160 mg e 320 mg.

Embalagens com 30 comprimidos revestidos.

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém: 80 mg, 160 mg ou 320 mg de valsartana.

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, laurilsulfato de sódio, povidona, estearato de magnésio e opadry*.

*Composição qualitativa do opadry:

Comprimidos de 80 mg: Opadry II Pink (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro vermelho, amarelo 6 FD&C, azul 2

FD&C).

Comprimidos de 160 mg: Opadry II Yellow (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo).

Comprimidos de 320 mg: Opadry II White (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco).

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

• Tratamento da hipertensão arterial;

• Tratamento de insuficiência cardíaca (classes II a IV da NYHA) em pacientes recebendo tratamento padrão tais como diuréticos, digitálicos e

também inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) ou betabloqueadores, mas não ambos; a presença de todas estas terapêuticas

padronizadas não é obrigatória.

BLOSSOM melhora a morbidade nesses pacientes, principalmente através da redução da hospitalização por insuficiência cardíaca. BLOSSOM

retarda também a progressão da insuficiência cardíaca, melhora a classe funcional da NYHA, a fração de ejeção, os sinais e sintomas da insuficiência

cardíaca e melhora a qualidade de vida versus o placebo (vide “Características farmacológicas”).

BLOSSOM é indicado para melhorar a sobrevida após infarto do miocárdio em pacientes clinicamente estáveis com sinais, sintomas ou evidência

radiológica de insuficiência ventricular esquerda e/ou com disfunção sistólica ventricular esquerda (vide “Características farmacológicas”).

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Hipertensão

A administração de BLOSSOM em pacientes com hipertensão ocasiona redução da pressão arterial sem alterar a frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de duas horas e o pico de

redução da pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações

repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é geralmente atingida em 2 – 4 semanas e se mantém durante a terapêutica a longo

prazo. Em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial.

A retirada abrupta de valsartana não foi associada com hipertensão de rebote ou outro efeito clínico adverso.

Em estudos de doses múltiplas em pacientes hipertensos, valsartana não demonstrou efeitos significativos sobre as dosagens do colesterol total, dos

triglicérides em jejum, da glicemia de jejum ou do ácido úrico.

Insuficiência cardíaca

Hemodinâmica e neuro-hormônios

A hemodinâmica e os neuro-hormônios plasmáticos foram medidos em pacientes com insuficiência cardíaca classe II – IV da NYHA (New York

Heart Association) com pressão capilar pulmonar > 15 mmHg em 2 estudos de tratamento crônico de curta duração. Em um estudo, que incluiu

pacientes cronicamente tratados com inibidores da ECA, doses únicas e múltiplas de valsartana administradas em combinação com inibidores da ECA

melhoraram a hemodinâmica, incluindo a pressão capilar pulmonar (PCP), a pressão diastólica da artéria pulmonar (PDAP) e a pressão arterial

sistólica (PAS). Foi observada uma redução nos níveis da aldosterona plasmática (AP) e da noradrenalina plasmática (NP) após 28 dias de tratamento.

No segundo estudo, que incluiu somente pacientes não tratados com inibidores da ECA por pelo menos 6 meses antes da inclusão, a valsartana

melhorou significativamente a PCP, a resistência vascular sistêmica (RVS), o débito cardíaco (DC) e a PAS após 28 dias de tratamento. No estudo a

longo prazo Val-HeFT, a noradrenalina plasmática e o peptídeo cerebral natriurético (PCN) foram significativamente reduzidos em relação à fase

inicial no grupo valsartana quando comparado ao placebo.

Morbidade e mortalidade

O Val-HeFT foi um estudo multinacional, randomizado e controlado em que se comparou valsartana ao placebo na morbidade e mortalidade de

pacientes com insuficiência cardíaca classe II (62%), III (36%) e IV (2%) da NYHA recebendo terapêutica usual com fração de ejeção do ventrículo

esquerdo (FEVE) < 40% e diâmetro diastólico interno do ventrículo esquerdo (DDIVE) > 2,9 cm/m2

. Foram incluídos 5.010 pacientes no estudo em

16 países, que foram randomizados para receber valsartana ou placebo em adição a todas as outras terapêuticas apropriadas incluindo os inibidores da

ECA (93%), os diuréticos (86%), a digoxina (67%) e os betabloqueadores (36%). A duração média do acompanhamento foi de aproximadamente dois

anos. A dose média diária de valsartana no estudo Val-HeFT foi de 254 mg. O estudo teve 2 desfechos primários: mortalidade por todas as causas

(tempo até o óbito) e a morbidade da insuficiência cardíaca (tempo até o primeiro evento mórbido) definido como morte, morte súbita com

ressuscitação, hospitalização por insuficiência cardíaca, ou administração intravenosa de drogas inotrópicas ou vasodilatadoras por quatro horas ou

mais sem hospitalização. Mortalidade por todas as causas foi similar nos grupos tratados com valsartana e com placebo. A morbidade foi

2

significativamente reduzida em 13,2% com a valsartana comparada ao placebo. O principal benefício foi uma redução de 27,5% no risco para o tempo

até a primeira hospitalização por insuficiência cardíaca. Os maiores benefícios foram nos pacientes que não estavam recebendo um inibidor da ECA

ou um betabloqueador. Entretanto, reduções de risco favorecendo o placebo foram observadas para aqueles pacientes tratados com a tripla

combinação de um betabloqueador, um inibidor da ECA e valsartana. Estudos adicionais como o VALIANT (vide “Pós-infarto do miocárdio”), nos

quais a mortalidade não foi aumentada nesses pacientes, reduziram as preocupações em relação à tripla combinação.

Capacidade e tolerância ao exercício

Os efeitos da valsartana em adição à terapêutica usual da insuficiência cardíaca na tolerância ao exercício usando o Protocolo Modificado de

Naughton foram medidos em pacientes com insuficiência cardíaca da classe II – IV da NYHA com disfunção ventricular esquerda (FEVE ≤ 40%). O

aumento do tempo de exercício em relação à fase inicial foi observado para todos os grupos do tratamento. Aumentos médios maiores em relação à

fase inicial no tempo de exercício foram observados para o grupo valsartana comparado ao grupo placebo, embora não tenha atingido significância

estatística. As melhoras mais importantes foram observadas no subgrupo dos pacientes que não estavam recebendo terapêutica com inibidor da ECA,

nos quais as variações médias no tempo de exercício foram 2 vezes maiores para o grupo valsartana comparado ao grupo placebo. Os efeitos da

valsartana comparados aos do enalapril na capacidade ao exercício utilizando o teste da caminhada de seis minutos foram determinados nos pacientes

com insuficiência cardíaca classe II e III da NYHA e com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤ 45% que estavam recebendo terapêutica com

inibidor da ECA por pelo menos 3 meses antes do início do estudo. A valsartana 80 mg a 160 mg uma vez ao dia foi tão eficaz quanto enalapril 5 mg

a 10 mg duas vezes ao dia, com referência à capacidade ao exercício, conforme avaliado pelo teste da caminhada dos seis minutos nos pacientes

estabilizados previamente com inibidores da ECA e diretamente substituídos para valsartana ou enalapril.

Classe da NYHA, sinais e sintomas, qualidade de vida e fração de ejeção

No estudo clínico Val-HeFT, os pacientes tratados com valsartana demonstraram uma melhora significativa na classe da NYHA e nos sinais e

sintomas de insuficiência cardíaca, incluindo dispneia, fadiga, edema e estertores em comparação ao placebo. Os pacientes tratados com valsartana

tiveram uma melhor qualidade de vida como demonstrado pelas mudanças na pontuação do questionário “Minnesota Living with Heart Failure

Quality of Life” em relação ao placebo.

A fração de ejeção em pacientes tratados com valsartana aumentou significativamente e o DDIVE foi reduzido significativamente no desfecho em

relação à fase inicial quando comparado ao placebo.

Pós-infarto do miocárdio

O estudo de valsartana no infarto agudo do miocárdio (VALIANT) foi randomizado, controlado, multinacional e duplo-cego em 14.703 pacientes

com infarto do miocárdio agudo e sinais, sintomas ou evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva e/ou evidência de disfunção sistólica

do ventrículo esquerdo (manifestado como uma fração de ejeção ≤ 40% por ventriculografia por radionuclídeos ou ≤ 35% por ecocardiografia ou

angiografia ventricular de contraste). Os pacientes foram randomizados dentro de 12 horas a 10 dias após o início dos sintomas de infarto do

miocárdio em um dos três grupos de tratamento: valsartana (titulada a partir de 20 mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de

160 mg duas vezes ao dia), o inibidor de ECA captopril (titulado a partir de 6,25 mg três vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de

50 mg três vezes ao dia) ou a combinação de valsartana mais captopril. No grupo de combinação, a dose de valsartana foi titulada a partir de 20 mg

duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 80 mg duas vezes ao dia; a dose de captopril foi a mesma para monoterapia. A

duração média do tratamento foi de dois anos. A dose diária média de valsartana no grupo de monoterapia foi de 217 mg.

A terapêutica basal incluiu ácido acetilsalicílico (91%), betabloqueadores (70%), inibidores da ECA (40%), trombolíticos (35%) e estatinas (34%). A

população estudada foi de 69% de homens, 94% de caucasianos e 53% com 65 anos de idade ou mais velhos. O desfecho primário foi o tempo para a

mortalidade por todas as causas.

A valsartana foi pelo menos tão efetiva quanto o captopril na redução da mortalidade por todas as causas pós-infarto do miocárdio. A mortalidade por

todas as causas foi similar nos grupos de valsartana (19,9%), captopril (19,5%) e valsartana + captopril (19,3%). A valsartana foi também efetiva na

prolongação do tempo para redução da mortalidade cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio recorrente, parada

cardíaca ressuscitada e em acidente vascular cerebral não-fatal (desfecho composto secundário).

Uma vez que este foi um estudo com um controle ativo (captopril), uma análise adicional da mortalidade por todas as causas foi realizada para estimar

o quanto a valsartana desempenhou versus placebo. Usando os resultados das referências prévias dos estudos do infarto do miocárdio – SAVE, AIRE

e TRACE – o efeito estimado da valsartana preservou 99,6% do efeito do captopril (97,5% CI = 60 – 139%). Combinar valsartana com captopril não

adicionou mais benefícios sobre o captopril isolado. Não houve diferença na mortalidade por todas as causas com base na idade, sexo, raça,

terapêuticas basais ou doença de base.

Não houve diferença na mortalidade por todas as causas ou mortalidade cardiovascular ou morbidade quando betabloqueadores foram administrados

juntos com a combinação de valsartana + captopril, valsartana isolada ou captopril isolado. Independentemente do tratamento da droga estudada, a

mortalidade foi maior no grupo de pacientes não tratados com um betabloqueador, sugerindo que o conhecido benefício do betabloqueador nesta

população foi mantido neste estudo. Além disto, os benefícios do tratamento da combinação de valsartana + captopril, monoterapia de valsartana e

monoterapia de captopril foram mantidos em pacientes tratados com betabloqueadores.

Referências Bibliográficas

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: bloqueadores do receptor da angiotensina II simples.

Código ATC: C09C A03.

O hormônio ativo do SRAA é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela ECA. A angiotensina II se liga a receptores específicos

localizados na membrana das células de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, inclusive em particular no envolvimento direto e

indireto na regulação da pressão arterial. Como um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta. Além disso,

promove retenção de sódio e estimulação da secreção de aldosterona.

A valsartana é um potente e específico antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) ativo por via oral.

Ele atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. As concentrações plasmáticas aumentadas de

Ang II seguindo-se ao bloqueio do receptor AT1 com valsartana pode estimular o receptor AT2 não-bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito

do receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e tem afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes)

para com receptores AT1 do que para com receptores AT2.

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em Ang II e degrada a bradicinina. Uma vez que não existe

efeito sobre a ECA e nenhuma potencialização da bradicinina ou substância P, é improvável que os antagonistas de angiotensina II estejam associados

à tosse. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (P <

0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Em um estudo

clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0%

desses que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P <

0,05). A valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons conhecidos, importantes na regulação cardiovascular.

Farmacocinética

Absorção

Após a administração oral de valsartana isolada o pico da concentração plasmática da valsartana é atingido em 2-4 horas. A biodisponibilidade

absoluta média é de 23%. Quando a valsartana é administrada com alimentos, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de valsartana

sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração, as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que

ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. Entretanto, esta redução da AUC não se acompanha de redução clinicamente significativa nos

efeitos terapêuticos, podendo a valsartana ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) da valsartana após administração intravenosa, é cerca de 17 litros, indicando que a

valsartana não é distribuída extensivamente pelos tecidos. A valsartana tem alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%), principalmente à

albumina sérica.

Biotransformação

4

A valsartana não é biotransformada em grande extensão uma vez que apenas cerca de 20% da dose é recuperada como metabólitos. Um metabólito

hidróxi foi identificado no plasma em baixas concentrações (menos de 10% da AUC de valsartana). Este metabólito é farmacologicamente inativo.

Eliminação

A valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1h e t1/2 beta cerca de 9 h). A valsartana é eliminada principalmente nas

fezes (cerca de 83% da dose) e urina (cerca de 13% da dose), principalmente como fármaco inalterado. Após administração intravenosa, o clearance

(depuração) plasmático da valsartana é cerca de 2 L/h e seu clearance (depuração) renal é de 0,62 L/h (cerca de 30% do clearance total). A meia-vida

da valsartana é de 6 horas.

A farmacocinética de valsartana é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem alterações na cinética de valsartana em administrações repetidas e

há pouco acúmulo quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram similares em homens e mulheres.

O tempo médio para o pico de concentração e a meia-vida de eliminação da valsartana em pacientes com insuficiência cardíaca é similar ao observado

em pacientes sadios. Os valores AUC e Cmax da valsartana aumentam linearmente e são praticamente proporcionais com o aumento da dose dentro da

faixa clínica (40 a 160 mg duas vezes ao dia). O fator de acumulação médio é aproximadamente 1,7. O clearance (depuração) aparente da valsartana

após uma administração oral é aproximadamente 4,5 L/h. A idade não afeta o clearance (depuração) aparente em pacientes com insuficiência

cardíaca.

Populações especiais de pacientes

Idosos

Maior exposição sistêmica à valsartana foi observada em indivíduos idosos comparados com indivíduos jovens; entretanto, isso não apresentou

nenhum significado clínico.

Insuficiência renal

Como esperado para um composto no qual o clearance (depuração) renal contribui com apenas 30% do clearance (depuração) plasmático total, não

existe correlação entre a função renal e a exposição sistêmica à valsartana. Portanto, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência

renal. Nenhum estudo foi realizado em pacientes sob diálise. No entanto, valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, sendo

improvável sua remoção por diálise.

Insuficiência hepática

Cerca de 70% da dose absorvida são excretadas na bile, principalmente como composto inalterado. Valsartana não sofre biotransformação extensiva

e, como esperado, a exposição sistêmica à valsartana não se relaciona com o grau de disfunção hepática. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário

em pacientes com insuficiência hepática de origem não biliar e sem colestase. Observou-se que a AUC da valsartana é aproximadamente o dobro em

pacientes com cirrose biliar ou obstrução biliar (vide “Advertências e precauções”).

Dados de segurança pré-clínicos

Em diversos estudos pré-clínicos de segurança realizados com várias espécies de animais, não houve resultados que excluem o uso de doses

terapêuticas de valsartana em humanos. Em estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600 mg/kg de peso corporal) em ratos,

causou uma redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito) e evidência de alterações na hemodinâmica renal

(ureia plasmática ligeiramente aumentada, hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos). Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são

aproximadamente 6 e 18 vezes a dose humana máxima recomendada com base em mg/m2

(cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um

paciente de 60 kg). Em macacos saguis em doses semelhantes, as alterações foram semelhantes, embora mais graves, particularmente nos rins onde as

alterações desenvolveram para uma nefropatia, a qual incluiu aumento de ureia e creatinina. A hipertrofia das células justaglomerulares renais

também foi observada em ambas as espécies. Todas as alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica da valsartana que

produziu hipotensão prolongada, particularmente nos macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana em humanos, a hipertrofia das células

justaglomerulares renais não parece ter qualquer relevância. Em estudos de desenvolvimento embriofetal (segmento II) em camundongos, ratos e

coelhos, foi observada toxicidade fetal em associação com toxicidade materna em ratos com doses de valsartana ≥ 200 mg/kg/dia e em coelhos com

doses de ≥ 10 mg/kg/dia. Em estudo de toxicidade de desenvolvimento peri e pós-natal (segmento III), proles de ratos descendentes de ratas que

receberam 600 mg/kg durante o último trimestre de gravidez e durante a lactação mostraram índice de sobrevivência levemente reduzido, bem como

leve retardo no desenvolvimento (vide “Gravidez e lactação”). Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação farmacológica

do fármaco e não demonstraram qualquer significado clínico.

Não houve evidência de mutagenicidade, clastogenicidade, desempenho reprodutivo anormal em ratos ou carcinogenicidade em camundongos e ratos.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade conhecida à valsartana ou a qualquer dos excipientes de BLOSSOM (vide “Composição”).

Uso concomitante de bloqueadores de receptores de angiotensina – incluindo BLOSSOM – ou inibidores da enzima conversora de angiotensina

(IECAs) com alisquireno em pacientes com diabetes tipo 2 (vide “Interações medicamentosas – Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina

(SRA) com BRA`s, IECAs ou alisquireno”).

Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes.

Este medicamento é contraindicado durante a gravidez.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez D, portanto este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem

orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Pacientes com depleção de sódio e/ou volume

Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como nos que estejam recebendo altas doses de diuréticos, pode ocorrer, em casos

raros, hipotensão sintomática após o início da terapêutica com BLOSSOM. A depleção de sódio e/ou a hipovolemia devem ser corrigidas antes do

início do tratamento com BLOSSOM, por exemplo, pela redução da dose do diurético.

Se ocorrer hipotensão, manter o paciente em posição supina e, se necessário, administrar infusão venosa de solução salina fisiológica. O tratamento

pode ser continuado, uma vez que a pressão arterial esteja estabilizada.

Pacientes com estenose de arterial renal

5

A administração de valsartana por curto prazo a doze pacientes com hipertensão renovascular, secundária a estenose de artéria renal unilateral, não

induziu qualquer alteração significativa na hemodinâmica renal, na creatinina sérica ou na ureia nitrogenada sanguínea (UNS). No entanto, como os

medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) podem aumentar a ureia sanguínea e a creatinina sérica em pacientes

com estenose de artéria renal unilateral ou bilateral, recomenda-se a monitoração de ambos parâmetros desses pacientes como medida de segurança.

Pacientes com insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal. No entanto, não existem dados disponíveis em casos graves [clearance

(depuração) de creatinina < 10 mL/min], recomenda-se cautela.

O uso de bloqueadores de receptores de angiotensina – incluindo BLOSSOM – ou inibidores da ECA juntamente com alisquireno deve ser evitado

em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min) vide “Interações medicamentosas – Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina

(SRA) com BRA`s, IECAs ou alisquireno”).

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática. A valsartana é eliminada principalmente como composto inalterado na bile,

e pacientes com distúrbios biliares obstrutivos mostraram clearance (depuração) mais baixo de valsartana (vide “Farmacocinética”). Deve-se tomar

cuidado especial ao se administrar valsartana a pacientes com distúrbios biliares obstrutivos.

Pacientes com insuficiência cardíaca/Pós-infarto do miocárdio

Pacientes com insuficiência cardíaca ou em tratamento do pós-infarto do miocárdio que utilizam BLOSSOM normalmente apresentam alguma

redução na pressão arterial, mas a descontinuação da terapêutica devida a uma hipotensão sintomática persistente não é usualmente necessária quando

a posologia correta é seguida.

Cuidados devem ser tomados ao iniciar o tratamento em pacientes com insuficiência cardíaca ou pós-infarto do miocárdio (vide “Posologia e Modo

de usar”).

Como consequência da inibição do SRAA, alterações na função renal podem ser antecipadas em indivíduos suscetíveis.

Nos pacientes com insuficiência cardíaca grave, cuja função renal pode depender da atividade SRAA, o tratamento com inibidores ECA ou com

antagonistas do receptor da angiotensina foi associado à oligúria e/ou azotemia e (raramente) com insuficiência renal aguda e/ou morte. A avaliação

dos pacientes com insuficiência cardíaca ou pós-infarto do miocárdio deve sempre incluir a avaliação da função renal.

Em pacientes com insuficiência cardíaca, cuidados devem ser tomados com a tripla combinação de um inibidor da ECA, de um betabloqueador e

valsartana (vide “Propriedades farmacológicas”).

Para pacientes com infarto do miocárdio recente, a combinação de captopril e valsartana não demonstrou nenhum benefício clínico adicional, porém

demonstraram um aumento no risco dos efeitos adversos comparado à monoterapia.

Portanto, esta combinação não é recomendada para pacientes com infarto do miocárdio recente, ao contrário da monoterapia com BLOSSOM que é

indicada para melhorar a sobrevida após infarto do miocárdio em pacientes clinicamente estáveis (vide “Indicações”).

Angioedema

Em pacientes tratados com valsartana tem sido reportado angioedema, incluindo inchaço de laringe e glote, levando a obstrução das vias áreas e/ou

inchaço de face, lábios, faringe e/ou língua. Alguns destes pacientes apresentaram previamente angioedema com outros fármacos, incluindo inibidores

da ECA. BLOSSOM deve ser imediatamente descontinuado em pacientes que desenvolverem angioedema, e não deve ser readministrada.

Duplo Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA)

É necessário precaução na coadministração de bloqueadores de receptores de angiotensina (BRAs), incluindo BLOSSOM, com outros agentes

inibidores do sistema renina-angiotensina como IECAs ou alisquireno.

Mulheres em idade fértil

Como qualquer fármaco que atua diretamente sobre o SRAA, BLOSSOM não deve se usado por mulheres que planejam engravidar. Os médicos que

prescrevem qualquer agente que atue no SRAA devem aconselhar as mulheres com potencial de engravidar sobre o risco potencial destes agentes

durante a gravidez.

Gravidez e lactação

Como qualquer fármaco que atua diretamente sobre o SRAA, BLOSSOM não deve ser usado durante a gravidez (veja “Contraindicações”). Devido

ao mecanismo de ação dos antagonistas de angiotensina II, o risco para o feto não deve ser excluído. Em exposição in útero a inibidores da ECA (uma

classe específica de medicamentos que agem no SRAA), durante o segundo e terceiro trimestres da gestação, houve relatos de lesões e morte de fetos

em desenvolvimento. Além disso, nos dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA no primeiro trimestre foi associado a um risco potencial de

anomalias congênitas. Houve relatos de aborto espontâneo, oligodrâmnio e disfunção renal em recém-nascidos quando mulheres grávidas tomaram

inadvertidamente a valsartana. Se gravidez for detectada durante o tratamento, BLOSSOM deve ser descontinuado assim que possível (vide “Dados

de segurança pré-clínicos”).

Não se sabe se a valsartana é excretada no leite humano. A valsartana foi excretada no leite de ratas lactantes. Portanto, não se recomenda o uso de

BLOSSOM em lactantes.

Fertilidade

Não há dados dos efeitos de valsartana na fertilidade humana. Estudos em ratos não demonstraram qualquer efeito da valsartana na fertilidade (vide

“Dados de segurança pré-clínicos”).

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com BRAs, IECAs ou alisquireno: o uso concomitante de bloqueadores de receptores de

angiotensina (BRAs), incluindo BLOSSOM, com outros medicamentos que agem no SRA é associado com o aumento da incidência de hipotensão,

hipercalemia e alterações na função renal em comparação com a monoterapia. É recomendada a monitoração da pressão arterial, função renal e

eletrólitos em pacientes em tratamento com BLOSSOM e outros agentes que afetam o SRA (vide “Advertências e precauções”).

O uso concomitante de BRAs, incluindo BLOSSOM, ou IECAs com alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG <

30 mL/min) (vide “Advertências e precauções”).

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O uso concomitante de BRAs, incluindo BLOSSOM, ou IECAs com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes tipo 2 (vide

“Contraindicações”).

Potássio: o uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, triantereno, amilorida), suplementos à base de

potássio ou substitutos do sal que contenham potássio pode acarretar aumento do potássio sérico e, em pacientes com insuficiência cardíaca, aumento

de creatinina sérica. Se o uso simultâneo desses compostos for considerado necessário, recomenda-se monitoramento do potássio sérico.

Agentes anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) incluindo inibidor seletivo da ciclooxigenase 2 (inibidor da COX2): quando os antagonistas

de angiotensina II são administrados simultaneamente com os AINEs, pode ocorrer atenuação do efeito anti-hipertensivo. Além disso, em pacientes

idosos, com depleção de volume (incluindo aqueles sobre terapia com diurético) ou que tiver comprometimento da função renal, o uso concomitante

de antagonistas da angiotensina II e AINEs podem levar ao aumento de risco da piora da função renal. Portanto, recomenda-se o monitoramento da

função renal quando se inicia ou modifica o tratamento em pacientes com valsartana e que estão tomando AINEs simultaneamente.

Lítio: foram relatados aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a administração concomitante de lítio e inibidores

da ECA ou bloqueadores do receptor de angiotensina II, incluindo BLOSSOM.

Portanto, recomenda-se monitoração cuidadosa das concentrações séricas de lítio durante o uso concomitante. Se um diurético também for usado, o

risco de toxicidade por lítio pode presumidamente ser aumentado ainda mais com BLOSSOM.

Transportadores: o resultado de um estudo humano in vitro com tecido de fígado indicou que a valsartana é um substrato para o transportador

hepático de captação OATP1B1 e para o transportador - hepático de efluxo MRP2. A coadministração de inibidores do transportador por captação

(rifampicina e ciclosporina) ou do transportador de efluxo (ritonavir) pode aumentar a exposição sistêmica da valsartana.

O uso concomitante de valsartana com:

• Lítio: pode levar a uma intoxicação por lítio;

• Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs): pode reduzir a eficácia anti-hipertensiva;

• Ritonavir: aumento da exposição da valsartana;

• Agentes que bloqueiam o SRAA: pode levar à hipercalemia.

Não foram observadas interações de significância clínica. Entre os fármacos com os quais se realizaram estudos clínicos incluem-se: cimetidina,

varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, anlodipino e glibenclamida.

Como a valsartana não sofre extensa metabolização, interações do tipo medicamento-medicamento clinicamente relevantes, em termos de indução ou

inibição metabólica do sistema do citocromo P450, não são esperadas com a valsartana. Embora a valsartana possua alta taxa de ligação às proteínas

plasmáticas, estudos in vitro não mostraram qualquer interação nesse nível com uma série de moléculas que também têm alta taxa de ligação às

proteínas plasmáticas, como diclofenaco, furosemida e varfarina.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (15 a 30 ºC). Proteger da umidade.

O prazo de validade desse medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características Físicas

O comprimido revestido de BLOSSOM 80 mg é rosa, redondo e biconvexo.

O comprimido revestido de BLOSSOM 160 mg é amarelo, oval e biconvexo.

O comprimido revestido de BLOSSOM 320 mg é branco, oval e biconvexo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Método de administração

BLOSSOM pode ser administrado independentemente das refeições e deve ser administrada com água por via oral.

Hipertensão

A dose inicial recomendada de BLOSSOM é de um comprimido revestido de 80 mg ou 160 mg uma vez ao dia, independente da raça, idade ou sexo.

O efeito anti-hipertensivo manifesta-se efetivamente dentro de 2 semanas e o efeito máximo após 4 semanas. Nos pacientes que não apresentarem

controle adequado da pressão arterial, a dose diária pode ser aumentada para um comprimido revestido de 320 mg, ou um diurético pode ser

associado.

BLOSSOM pode ser administrado concomitantemente com outros agentes anti-hipertensivos.

Insuficiência cardíaca

A dose diária recomendada para o início de tratamento é de um comprimido revestido de 40 mg de BLOSSOM duas vezes ao dia. A titulação para 80

mg e 160 mg duas vezes ao dia deve ser feita para a maior dose conforme tolerado pelo paciente. Deve-se considerar a redução da dose dos diuréticos

concomitantes. A dose máxima diária administrada nos estudos clínicos é de 320 mg em doses fracionadas.

A avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca deve sempre incluir a avaliação da função renal.

Pós-infarto do miocárdio

A terapêutica pode ser iniciada 12 horas após um infarto do miocárdio. Após uma dose inicial de 20 mg duas vezes ao dia, a terapêutica com

BLOSSOM deve ser titulada para um comprimido revestido de 40 mg, 80 mg e 160 mg duas vezes ao dia durante as próximas semanas. A dose

inicial é oferecida por comprimidos de 40 mg divisíveis.

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A dose-alvo máxima é 160 mg duas vezes ao dia. Em geral, é recomendado que os pacientes atinjam um nível de dose de 80 mg duas vezes ao dia por

duas semanas após o início do tratamento e que o atingimento da dose-alvo máxima ocorra em três meses com base na tolerabilidade do paciente à

valsartana durante a titulação. Se hipotensão sintomática ou disfunção renal ocorrer, deve-se considerar a redução da dose.

BLOSSOM pode ser usado em pacientes tratados com outras terapêuticas do pós-infarto do miocárdio, por exemplo, trombolíticos, ácido

acetilsalicílico, betabloqueadores ou estatinas.

A avaliação em pacientes com pós-infarto do miocárdio deve sempre incluir uma avaliação da função renal.

Insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada somente devem tomar doses acima de 80 mg duas vezes ao dia se o benefício clínico for

superior ao risco associado com a exposição aumentada a valsartana.

OBSERVAÇÃO para todas as indicações: nenhum ajuste de dose é requerido para pacientes com a disfunção renal ou para pacientes com

insuficiência hepática de origem não biliar e sem colestase.

No Brasil, BLOSSOM não é aprovado para crianças e adolescentes (menores de 18 anos).

A dose máxima diária de BLOSSOM é de 320 mg.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. Exceto o comprimido de 40 mg que pode ser partido.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Em estudos clínicos controlados com pacientes adultos com hipertensão, a incidência geral de reações adversas foi comparável ao placebo e é

consistente com a farmacologia da valsartana. A incidência de reações adversas não está relacionada com a dose ou duração do tratamento e também

pareceu não estar associada ao sexo, idade ou etnia.

Os relatos de reações adversas dos estudos clínicos, da experiência pós-comercialização e dos achados laboratoriais estão listados abaixo de acordo

com a classificação dos sistemas de orgânicos.

As reações adversas estão classificadas por frequência, sendo as mais frequentes listadas no início, utilizando-se o seguinte critério: muito comum (≥

1/10); comum (≥ 1/100 a <1/10); incomum (≥ 1/1.000 a <1/100); rara (≥ 1/10.000 a <1/1.000); muito rara (<1/10.000), incluindo relatos isolados.

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão classificadas em ordem decrescente de gravidade.

Todas as reações adversas relatadas em experiência pós-comercialização e em achados laboratoriais possuem a frequência descrita como

“desconhecida” uma vez que não é possível aplicar a frequência de reações adversas.

Reações adversas em Hipertensão

Distúrbios dos sistemas linfático e sanguíneo

Desconhecido Diminuição de hemoglobina, diminuição de hematócrito, neutropenia, trombocitopenia

Distúrbios do sistema imunológico

Desconhecido Hipersensibilidade incluindo doença do soro

Distúrbios nutricionais e metabólicos

Desconhecido Aumento do potássio sérico

Distúrbios do labirinto e ouvido

Incomum Vertigem

Distúrbios vasculares

Desconhecido Vasculite

Distúrbios mediastinais, torácicos e respiratórios

Incomum Tosse

Distúrbios gastrointestinais

Incomum Dor abdominal

Distúrbios hepatobiliares

Desconhecido Alteração dos valores de função hepática incluindo aumento da bilirrubina sérica

Distúrbios do tecido subcutâneo e pele

Desconhecido Angioedema, dermatite bolhosa, erupção cutânea e prurido

Distúrbios do tecido conjuntivo e músculo-esquelético

Desconhecido Mialgia

Distúrbios urinários e renais

Desconhecido Insuficiência e disfunção renal, elevação da creatinina sérica

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Incomum Fadiga

Os seguintes eventos também foram observados durante os estudos clínicos com pacientes hipertensos, desconsiderando sua associação causal com o

medicamento em estudo: artralgia, astenia, dor nas costas, diarreia, tontura, dor de cabeça, insônia, diminuição da libido, náusea, edema, faringite,

rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior, infecções virais.

Pós-infarto do miocárdio e/ou Insuficiência cardíaca

O perfil de segurança observado em estudos clínicos controlados com pacientes com pós-infarto do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca varia com

relação ao perfil de segurança observado em pacientes hipertensos. Este fato pode estar relacionado à doenças subjacentes. As reações adversas que

ocorreram em pacientes com pós-infarto do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca estão listadas abaixo.

Reações adversas em Pós-infarto do miocárdio e/ou Insuficiência cardíaca

Desconhecido Trombocitopenia

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Incomum Hipercalemia

Distúrbios do sistema nervoso

Comum Tontura, tontura postural

Incomum Síncope, dor de cabeça

Distúrbios cardíacos

Incomum Insuficiência cardíaca

Comum Hipotensão, hipotensão ortostática

Incomum Náusea, diarreia

Desconhecido Elevação dos valores de função hepática

Incomum Angioedema

Desconhecido Dermatite bolhosa, erupção cutânea e prurido

Comum Disfunção e insuficiência renal

Incomum Insuficiência renal aguda, elevação da creatinina sérica

Desconhecido Aumento da ureia nitrogenada sanguínea

Incomum Astenia, fadiga

Os seguintes eventos também foram observados durante os estudos clínicos com pacientes com pós-infarto do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca

desconsiderando sua associação causal com o medicamento em estudo: artralgia, dor abdominal, dor nas costas, insônia, diminuição da libido,

neutropenia, edema, faringite, rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior, infecções virais.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Bula do Blossom
Actavis Farmaceutica Ltda. - Profissional

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Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.