Bula do Bonefós produzido pelo laboratorio Bayer S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
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Bonefós®
Bayer S.A.
Cápsula
400 mg
2
clodronato dissódico
APRESENTAÇÕES:
Cartucho contendo frasco com 30 cápsulas de 400 mg de clodronato dissódico cada.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada cápsula contém clodronato dissódico tetraidratado correspondente a 400 mg de
clodronato dissódico.
Excipientes: talco, estearato de cálcio, dióxido de silício, lactose
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
A via intravenosa destina-se apenas ao tratamento de hipercalcemia devido à doença
maligna.
Desenho e população do estudo
Foram realizados estudos clínicos abertos controlados randomizados utilizando as
formulações orais e/ou intravenosa de clodronato. Estes estudos demonstraram que o
clodronato possui eficácia clínica no tratamento de hipercalcemia maligna e osteólise
induzida por tumor.
Resultados dos estudos
Hipercalcemia: Em uma comparação cruzada duplo-cega com placebo, foi administrado
clodronato por via oral (3.200 mg/dia por quatro semanas) a cinco pacientes com
hipercalcemia devido à metástase óssea de câncer de mama ou renal. Quatro dos cinco
pacientes demonstraram rápida diminuição da concentração sérica de cálcio com o menor
valor sendo alcançado dentro de 7 a 10 dias. A excreção do cálcio urinário diminuiu e foi
observado um aumento na fosfatase alcalina sérica. O paciente remanescente desenvolveu
paraplegia repentina no início da terapia com clodronato seguido por um aumento
acentuado nos níveis séricos de cálcio e excreção do cálcio urinário; o clodronato foi capaz
de reduzir o cálcio sérico e da urina a valores normais.
Em um segundo estudo comparativo cruzado duplo-cego de oito pacientes com
hipercalcemia maligna, a administração de 3.200 mg de clodronato por dia, via oral,
durante quatro semanas foi associada a uma rápida diminuição do valor médio sérico de
cálcio a partir do terceiro dia (122 mg/L vs 105 mg/L de cálcio). Ao final do tratamento
com clodronato, seis dos oito pacientes apresentaram níveis normais de cálcio. Houve uma
diminuição na calciúria de 397 mg/g de creatinina/24 horas a 241 mg/g de creatinina/24
3
horas, mas não houve diminuição na hidroxiprolina e os níveis séricos de fósforo e PTH
permaneceram normais.
O efeito do clodronato intravenoso (300 mg i.v. até sete dias) foi estudado em um ensaio
paralelo, duplo-cego controlado com placebo em 36 pacientes com doenças malignas. Foi
observado com clodronato um período de tempo significativamente mais curto para
alcançar níveis séricos normais de cálcio; 15 de 18 pacientes alcançaram níveis normais
versus três dos 14 pacientes tratados com placebo.
Em um ensaio semelhante randomizado controlado com placebo de 27 pacientes
hipercalcêmicos (12 tratados com placebo; 10 com clodronato 12 mg/kg i.v. por 1 dia; e 5
com 4 mg/kg i.v. por 3 dias) houve uma redução significativa nos níveis séricos de cálcio
de 0,70 mM/L após 4 mg/kg no dia 3 quando comparado às medidas basais. Não foram
observadas alterações gerais estatisticamente significativas a partir do pré-tratamento no
dia 3 no grupo placebo e no grupo recebendo 12 mg/kg por 1 dia.
Propriedades farmacodinâmicas
O clodronato pertence à classe dos bisfosfonatos. É um análogo do pirofosfato natural. Os
bisfosfonatos possuem elevada afinidade por tecidos mineralizados, como o ósseo. “In
vitro”, eles inibem a precipitação do fosfato de cálcio, bloqueiam sua transformação em
hidroxiapatita, retardam a agregação dos cristais de apatita em cristais maiores, assim
como retardam a dissolução destes cristais.
No entanto, o mecanismo de ação mais importante do clodronato é o seu efeito inibitório
sobre a reabsorção óssea osteoclástica. O clodronato inibe a reabsorção óssea induzida de
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várias maneiras. Em ratos em crescimento, verificou-se que a inibição da reabsorção óssea
promovida por doses elevadas de clodronato causou o alongamento das metáfises de ossos
longos.
Em ratas ovariectomizadas, a reabsorção óssea é inibida após administração subcutânea de
baixas doses como, por exemplo, 3 mg/kg, uma vez por semana. Doses farmacológicas do
clodronato previnem a redução da resistência óssea. A eficácia farmacológica do
clodronato foi demonstrada em diferentes estudos pré-clínicos com modelos experimentais
de osteoporose, inclusive por deficiência estrogênica. O clodronato demonstrou inibir a
reabsorção óssea em uma relação dose-dependente sem causar efeitos deletérios sobre a
mineralização ou sobre outros aspectos da qualidade óssea. O clodronato também inibe a
reabsorção óssea presente na osteodistrofia renal experimental.
A habilidade do clodronato em inibir a reabsorção óssea em humanos foi estabelecida por
meio de estudos histológicos, cinéticos e bioquímicos. No entanto, os mecanismos exatos
da inibição da reabsorção óssea são parcialmente desconhecidos. O clodronato suprime a
atividade dos osteoclastos, reduzindo a concentração do cálcio plasmático e a excreção
urinária do cálcio e da hidroxiprolina. Em mulheres na pré e pós-menopausa, o clodronato
previne a perda óssea no quadril e na espinha lombar, decorrentes do câncer de mama. Não
foi observado qualquer efeito sobre a mineralização óssea normal de indivíduos tratados
com clodronato isoladamente em doses capazes de promover a inibição da reabsorção
óssea. Em pacientes portadores de câncer de mama e mieloma múltiplo foi observada
diminuição do risco de fraturas.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Como ocorre com outros bisfosfonatos, a absorção gastrointestinal do clodronato é baixa,
aproximadamente 2%. Sua absorção é rápida e o pico da concentração sérica é atingido 30
minutos após uma única administração oral. Devido à elevada afinidade do clodronato pelo
cálcio e outros cátions bivalentes, sua absorção é bastante reduzida quando administrado
concomitantemente com alimentos ou medicamentos que contenham tais íons. Em um
estudo comparativo, no qual a administração de clodronato 2 horas antes do café da manhã
foi utilizada como referência, um intervalo entre a administração e o café da manhã de 0,5
h ou 1,0 h antes do café da manhã, reduziu a biodisponibilidade do clodronato, porém a
diferença não foi estatisticamente significante (biodisponibilidade relativa de 69% e 91%,
respectivamente). Além disso, há uma grande variação inter e intra-individual na absorção
gastrointestinal do clodronato. Apesar da grande variação intra-individual na absorção do
clodronato, a exposição ao mesmo permanece constante durante tratamentos prolongados.
Distribuição e eliminação
A ligação do clodronato à proteína plasmática é baixa e o volume de distribuição é de 20 a
50 L. A eliminação plasmática do clodronato é caracterizada por duas fases distintas: a fase
de distribuição com meia-vida de aproximadamente 2 horas e a fase de eliminação, a qual é
muito lenta devido à forte ligação do clodronato ao tecido ósseo. O clodronato é eliminado
principalmente por via renal. Cerca de 80% do clodronato absorvido aparece na urina após
alguns dias de sua administração. A fração ligada aos ossos, correspondente a cerca de
20% da quantidade absorvida, é excretada mais lentamente e a depuração renal
corresponde a cerca de 75% da depuração plasmática.
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Características dos pacientes
Uma vez que o clodronato atua sobre os ossos, não há uma relação clara entre sua
concentração plasmática ou sanguínea com a atividade terapêutica ou reações adversas.
Com exceção da insuficiência renal, a qual diminui a depuração renal do clodronato, o
perfil farmacocinético do clodronato não é afetado por qualquer fator conhecido
relacionado à idade, metabolismo de medicamentos ou outras condições patológicas.
Dados de segurança pré-clínicos
Toxicidade aguda
Estudos com doses únicas em camundongos e ratos forneceram os seguintes valores de
DL50:
Administração oral Administração intravenosa
> 3.600 mg/kg (camundongo)
2.200 mg/kg (rato)
160 mg/kg (camundongo)
120 mg/kg (rato)
Em camundongos e ratos, os sinais clínicos de toxicidade aguda consistem em diminuição
da atividade motora, convulsões, inconsciência e dispneia. Em mini-porcos, uma dose
intravenosa de 240 mg/kg foi tóxica após duas ou três infusões.
Tolerância sistêmica
Estudos de toxicidade em doses repetidas com duração de duas semanas a 12 meses foram
realizados em ratos e mini-porcos. Poucas mortes foram reportadas nestes estudos. A
administração intravenosa foi letal para ratos em doses diárias de 140 mg/kg e 160 mg/kg
após um a sete dias. Em mini-porcos, a dose diária de 80 mg/kg após 7 a 13 dias causou
vômito e fraqueza generalizada antes da morte. Em doses orais diárias de 100 a 480 mg/kg
em ratos e 800 mg/kg em mini-porcos, não foi notada mortalidade relacionada à substância
em teste.
Em estudos de toxicidade, o efeito do clodronato foi observado nos seguintes órgãos
(alterações observadas entre parênteses): ossos (esclerose relacionada ao efeito
farmacológico do clodronato); trato gastrointestinal (irritação), sangue (linfopenia, efeito
na homeostase); rins (túbulos dilatados, proteinúria) e fígado (elevação das transaminases
séricas).
Toxicidade reprodutiva
Em estudos com animais, o clodronato não causou danos ao feto, mas altas doses
diminuíram a fertilidade em machos. Após um mês de administração subcutânea a ratos
neonatos, foram encontradas alterações esqueléticas semelhantes à osteopetrose,
relacionadas aos efeitos farmacológicos do clodronato.
Potencial genotóxico e tumorigenicidade
O clodronato não demonstrou potencial genotóxico. Nenhum efeito carcinogênico tem sido
observado em estudos com ratos e camundongos.
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Bonefós (clodronato dissódico) é contraindicado para pacientes que apresentem
hipersensibilidade ao clodronato dissódico ou a qualquer um dos demais
componentes do produto e no tratamento concomitante com outros bisfosfonatos.
Deve ser mantida hidratação adequada durante o tratamento com clodronato,
principalmente quando administrado por infusão intravenosa e em pacientes com
hipercalcemia ou insuficiência renal.
Em pacientes com insuficiência renal, Bonefós
(clodronato dissódico) deve ser
administrado com precauções adicionais (veja o item “Posologia e Modo de Usar”
para ajustar a dose em pacientes com insuficiência renal).
Foi relatada osteonecrose de mandíbula, geralmente associada com extração de dente
e/ou infecção local (incluindo osteomielite), em pacientes com câncer com esquema de
tratamento incluindo bisfosfonatos intravenoso e oral. Muitos destes pacientes
estavam recebendo também quimioterapia e corticosteroides.
Tratamento odontológico preventivo deve ser considerado antes do tratamento com
bisfosfonatos nos pacientes com fatores de risco concomitantes (por exemplo, câncer,
quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, pouca higiene dental) e os
procedimentos dentários invasivos devem ser evitados enquanto os pacientes
estiverem sendo tratados com bisfosfonatos.
Fraturas subtrocantéricas atípicas e diafisárias femorais foram relatadas em terapia
com bisfosfonatos, principalmente em pacientes em tratamento de longo prazo para
osteoporose. Até o momento, essas fraturas não foram relatadas com Bonefós
(clodronato dissódico). Essas fraturas transversas ou oblíquas curtas podem ocorrer
em qualquer parte ao longo do fêmur desde logo abaixo do trocânter menor até um
pouco acima do alargamento supracondilar. Essas fraturas ocorrem
espontaneamente ou após trauma mínimo e alguns pacientes sentem dores na coxa ou
na virilha, frequentemente associada com imagem característica de fraturas por
stress, semanas a meses antes de apresentar-se com fratura femoral completa.
Frequentemente as fraturas são bilaterais; portanto o fêmur contralateral deve ser
examinado em pacientes tratados com bisfosfonatos que tenham sofrido uma fratura
de diáfise do fêmur. Também tem sido relatada má cicatrização dessas fraturas.
A descontinuação da terapia com bisfosfanatos em pacientes com suspeita de fratura
atípica do fêmur deve ser considerada dependendo da avaliação do paciente, baseado
em uma avaliação individual risco/benefício.
Durante o tratamento com bisfosfonatos, os pacientes devem ser alertados a
comunicar qualquer dor no quadril, coxa ou virilha e os pacientes com tais sintomas
devem ser avaliados para uma fratura de fêmur incompleta.
Gravidez e lactação
Embora o clodronato atravesse a barreira placentária em animais, não se sabe se ele
passa para o feto em humanos. Também não se sabe se causa danos ao feto ou se afeta
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a reprodução em humanos. Portanto, o clodronato não deve ser utilizado por
gestantes, a menos que as vantagens terapêuticas superem claramente quaisquer
riscos. Não se sabe se o clodronato é excretado com o leite materno. Uma vez que
muitos medicamentos são excretados com o leite materno e devido ao potencial do
clodronato para reações adversas clinicamente significativas em lactentes, não é
recomendado amamentar durante o tratamento com clodronato.
Categoria D: “Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.”
Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas
O uso concomitante de clodronato com outros bisfosfonatos é contraindicado.
Existem relatos de que o uso concomitante de clodronato e analgésicos anti-
inflamatórios não-esteroidais (AINEs), mais frequentemente o diclofenaco, está
associado à disfunção renal.
Deve-se ter cautela no uso concomitante de clodronato com aminoglicosídeos, devido
ao aumento do risco de hipocalcemia.
Existem relatos de que o uso concomitante de clodronato com fosfato de estramustina
aumenta a concentração sérica deste último em até 80%.
O clodronato forma complexos pouco solúveis com cátions bivalentes e, desta
maneira, não deve ser administrado intravenosamente com soluções contendo cátions
bivalentes (por exemplo, solução de Ringer).
O medicamento Bonefós®
(clodronato dissódico) cápsulas deve ser mantido em
temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e protegido da umidade.
O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir de sua data de fabricação.
“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”
“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua
embalagem original.”
As cápsulas de Bonefós®
(clodronato dissódico) são gelatinosas duras de cor amarelo
claro.
“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”
“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”
O clodronato é eliminado principalmente pela via renal. Portanto, deve ser mantida
hidratação adequada durante o tratamento com Bonefós (clodronato dissódico).
Via: infusão intravenosa (apenas para tratamentos de curta duração)
Deve-se manter hidratação adequada do paciente, assim como monitorar a função renal e
os níveis séricos de cálcio, antes e durante o período de tratamento.
O período para que um nível sérico de cálcio clinicamente aceitável seja mantido após
infusão de clodronato varia consideravelmente de paciente para paciente. Se necessário, a
infusão pode ser repetida para controlar o nível sérico de cálcio ou, como alternativa, pode-
se instituir o tratamento com clodronato por via oral, se for apropriado.
A estabilidade físico-química do produto diluído foi comprovada por até 24 horas, quando
armazenado entre 15°C e 25°C. No entanto, do ponto de vista microbiológico, a solução
diluída deve ser imediatamente utilizada. Caso a solução diluída não seja administrada
imediatamente, deve-se assegurar o armazenamento adequado em temperatura de 2°C a
8ºC, por período não superior a 24 horas, e que a preparação da diluição tenha sido feita de
modo a evitar qualquer contaminação microbiológica.
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Não foi estudada compatibilidade de Bonefós (clodronato dissódico) injetável com outros
medicamentos administrados na mesma infusão ou outras soluções para injeção. Portanto,
a solução injetável concentrada somente deve ser diluída e administrada como
recomendado abaixo.
- Pacientes com função renal normal:
Tratamento de hipercalcemia devido à doença maligna
Recomenda-se a dose diária de 300 mg (1 ampola de 5 mL) por dia, a qual deve ser diluída
em 500 mL de solução salina (cloreto de sódio 9 mg/mL) ou de solução de glicose 5% (50
mg/mL). A solução preparada deve ser administrada por infusão durante pelo menos 2
horas, em dias consecutivos, até obter-se calcemia normal, o que ocorre habitualmente no
intervalo de cinco dias. De modo geral, o tratamento não deve ser prolongado por mais de
sete dias. Alternativamente, a dose de 1.500 mg de clodronato pode ser administrada em
dose única, diluída em 500 mL, como descrito acima e por infusão durante 4 horas.
- Pacientes com insuficiência renal:
Recomenda-se que a dose de clodronato seja reduzida conforme a tabela abaixo:
Grau de
Insuficiência renal
Depuração de creatinina, mL/min
Redução da dosagem
%
50 – 80 25
12 – 50 25 – 50
< 12 50
Recomenda-se realizar infusão de 300 mg de clodronato antes da hemodiálise e que a dose
seja reduzida a 50% nos dias sem diálise, o limite do tratamento é de cinco dias. Deve-se
considerar que a diálise peritoneal remove muito pouco do clodronato em circulação.
Crianças
A segurança e a eficácia não foram estabelecidas no tratamento de pacientes pediátricos.
Idosos
Não existem recomendações especiais para idosos. Estudos clínicos incluíram pacientes
com idade superior a 65 anos e nenhuma reação adversa específica desta faixa etária foi
relatada.
A reação mais comumente relatada é diarreia, que geralmente é leve e ocorre mais
frequentemente com doses mais elevadas.
Em um estudo clínico randomizado, controlado com placebo, que investigou a
prevenção de metástases esqueléticas em câncer de mama primário operável, 1.079
pacientes foram avaliados com relação à segurança, e diarreia sem gravidade foi o
único evento adverso significativamente mais comum no grupo do clodronato (1.600
mg/dia por dois anos) comparado com o grupo do placebo. Em um estudo
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randomizado controlado com placebo com 5.592 pacientes com idade de 75 anos ou
mais, recebendo 800 mg de clodronato por dia por três anos para a prevenção de
fraturas devido à osteoporose, somente diarreia, náusea e vômito foram aumentados
quando comparados com o placebo.
Estas reações adversas podem ocorrer tanto com o tratamento oral quanto
intravenoso, entretanto a frequência das reações pode diferir.
Classificação por sistema
corpóreo
Comum
≥ 1/100 a < 1/10
Rara
≥ 1/10.000 a < 1/1.000
Distúrbios nutricionais e
do metabolismo
Hipocalcemia
assintomática
Hipocalcemia sintomática
Aumento do hormônio da
paratireoide sérico
associado com redução do
cálcio sérico
Aumento da fosfatase
alcalina sérica*
Distúrbios
gastrointestinais
Diarreia**
Náusea**
Vômito**
Distúrbios hepatobiliares Aumento das
transaminases usualmente
dentro do intervalo
normal
Aumento das
transaminases excedendo
duas vezes o intervalo
normal sem associação
com função hepática
anormal
Distúrbios da pele e dos
tecidos subcutâneos
Reações de
hipersensibilidade
manifestadas como
reações na pele
* em pacientes com doença metastática, pode também ser devido à doença hepática e
óssea.
** normalmente leve
Experiência pós-comercialização
- Distúrbios oculares:
Têm sido reportadas uveítes com uso de Bonefós (clodronato dissódico) durante a
experiência pós-comercialização. As reações listadas a seguir têm sido relatadas com
outros bisfosfonatos: conjuntivite, episclerite e esclerite.
Conjuntivite somente foi reportada com Bonefós (clodronato dissódico) em um
paciente tratado concomitantemente com outro bisfosfonato. Até o momento,
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episclerite e esclerite não têm sido relatadas com Bonefós (clodronato dissódico)
(reações adversas da classe bisfosfonatos).
- Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:
Diminuição da função respiratória nos pacientes asmáticos sensíveis ao ácido
acetilsalicílico (Aspirina®). Reações de hipersensibilidade que se manifestam como
distúrbios respiratórios.
- Distúrbios renais e urinários:
Diminuição da função renal (aumento da creatinina sérica e proteinúria), lesões
renais graves especialmente após infusão intravenosa rápida de doses elevadas de
clodronato (para instruções sobre dosagem, veja item “Posologia e Modo de Usar”).
Foram relatados casos isolados de insuficiência renal, com resultados fatais em casos
raros, especialmente com uso concomitante de anti-inflamatórios não-esteroidais
(AINEs), mais frequentemente o diclofenaco.
- Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conectivos:
Foram relatados casos isolados de osteonecrose de mandíbula, principalmente em
pacientes que foram tratados previamente com aminobisfosfonatos como zoledronato
e pamidronato (veja item “Advertências e Precauções”). Dor intensa no osso, nas
articulações e∕ou nos músculos foram reportados em pacientes recebendo Bonefós®
(clodronato dissódico). No entanto, esses casos têm sido incomuns e, em estudos
controlados com placebo, nenhuma diferença foi notada entre pacientes tratados com
placebo e Bonefós® (clodronato dissódico). O aparecimento dos sintomas varia de dias
a muitos meses após o início do tratamento com Bonefós® (clodronato dissódico).
Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações adversas foram
reportadas com outros bisfosfonatos: fraturas subtrocantéricas atípicas e diafisárias
femorais. Até o momento, essas reações não foram reportadas com Bonefós
(clodronato dissódico) (veja o item “Advertências e Precauções”).
Foi utilizado o termo MedDRA mais apropriado para descrever uma determinada
reação e seus sinônimos e condições relacionadas. Os termos das reações adversas no
item “Reações Adversas” são baseados no MedDRA versão 8.1.
“Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância
Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.”
Foram relatados aumentos da creatinina sérica e disfunção renal com doses intravenosas
elevadas de clodronato.
O tratamento da superdose deve ser sintomático. Hidratação adequada deve ser assegurada
e a função renal e o cálcio sérico devem ser monitorados.
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“Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.”
MS – 1.7056.0037
Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura
CRF - SP nº 16532
Fabricado por:
EVER Pharma Jena GmbH
Jena – Alemanha
Importado por:
Bayer S.A.
Rua Domingos Jorge, 1.100
04779-900 – Socorro - São Paulo - SP
C.N.P.J. n.º 18.459.628/0001-15
www.bayerhealthcare.com.br
SAC 0800 7021241
sac@bayer.com
Venda sob prescrição médica
VE0214-CCDS9
1
Histórico de Alteração da Bula
Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas
Data do
expediente
No.
Assunto Data do
Assunto Data de
aprovação
Itens de bula Versões
(VP/VPS)
Apresentações
relacionadas
27/06/2014 0509436/14-4
Inclusão
Inicial de
Texto de
Bula – RDC
60/12
Não
aplicável
Não aplicável VP/VPS
Solução
injetável
60mg/mL
04/12/2014 Não aplicável
Notificação
de Texto de
“Como devo usar
este medicamento?”
Propriedades farmacodinâmicas
O clodronato pertence à classe dos bisfosfonatos. É um análogo do pirofosfato natural. Os
bisfosfonatos possuem elevada afinidade por tecidos mineralizados, como o ósseo. “In
vitro”, eles inibem a precipitação do fosfato de cálcio, bloqueiam sua transformação em
hidroxiapatita, retardam a agregação dos cristais de apatita em cristais maiores, assim
como retardam a dissolução destes cristais.
No entanto, o mecanismo de ação mais importante do clodronato é o seu efeito inibitório
sobre a reabsorção óssea osteoclástica. O clodronato inibe a reabsorção óssea induzida de
várias maneiras. Em ratos em crescimento verificou-se que a inibição da reabsorção óssea
promovida por doses elevadas de clodronato causou o alongamento das metáfises de ossos
longos.
Em ratas ovariectomizadas, a reabsorção óssea é inibida após administração subcutânea de
baixas doses como, por exemplo, 3 mg/kg, uma vez por semana. Doses farmacológicas do
clodronato previnem a redução da resistência óssea. A eficácia farmacológica do
clodronato foi demonstrada em diferentes estudos pré-clínicos com modelos experimentais
de osteoporose, inclusive por deficiência estrogênica. O clodronato demonstrou inibir a
reabsorção óssea em uma relação dose-dependente sem causar efeitos deletérios sobre a
mineralização ou sobre outros aspectos da qualidade óssea. O clodronato também inibe a
reabsorção óssea presente na osteodistrofia renal experimental.
A habilidade do clodronato em inibir a reabsorção óssea em humanos foi estabelecida por
meio de estudos histológicos, cinéticos e bioquímicos. No entanto, os mecanismos exatos
da inibição da reabsorção óssea são parcialmente desconhecidos. O clodronato suprime a
atividade dos osteoclastos, reduzindo a concentração do cálcio plasmático e a excreção
urinária do cálcio e da hidroxiprolina. Em mulheres na pré e pós-menopausa, o clodronato
previne a perda óssea no quadril e na espinha lombar, decorrentes do câncer de mama. Não
foi observado qualquer efeito sobre a mineralização óssea normal de indivíduos tratados
com clodronato isoladamente e em doses capazes de promover a inibição da reabsorção
óssea. Em pacientes portadores de câncer de mama e mieloma múltiplo foi observada
diminuição do risco de fraturas.
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Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Como ocorre com outros bisfosfonatos, a absorção gastrointestinal do clodronato é baixa,
aproximadamente 2%. Sua absorção é rápida e o pico da concentração sérica é atingido 30
minutos após uma única administração oral. Devido à elevada afinidade do clodronato pelo
cálcio e outros cátions bivalentes, sua absorção é bastante reduzida quando administrado
concomitantemente com alimentos ou medicamentos que contenham tais íons. Em um
estudo comparativo, no qual a administração de clodronato 2 horas antes do café da manhã
foi utilizada como referência, um intervalo entre a administração e o café da manhã de 0,5
h ou 1,0 h antes do café da manhã, reduziu a biodisponibilidade do clodronato, porém a
diferença não foi estatisticamente significante (biodisponibilidade relativa de 69% e 91%,
respectivamente). Além disso, há uma grande variação inter e intra-individual na absorção
gastrointestinal do clodronato. Apesar da grande variação intra-individual na absorção do
clodronato, a exposição ao mesmo permanece constante durante tratamentos prolongados.
Distribuição e eliminação
A ligação do clodronato à proteína plasmática é baixa e o volume de distribuição é de 20 a
50 L. A eliminação plasmática do clodronato é caracterizada por duas fases distintas: a fase
de distribuição com meia-vida de aproximadamente 2 horas e a fase de eliminação, a qual é
muito lenta devido à forte ligação do clodronato ao tecido ósseo. O clodronato é eliminado
principalmente por via renal. Cerca de 80% do clodronato absorvido aparece na urina após
alguns dias de sua administração. A fração ligada aos ossos, correspondente a cerca de
20% da quantidade absorvida, é excretada mais lentamente e a depuração renal
corresponde a cerca de 75% da depuração plasmática.
Características dos pacientes
Uma vez que o clodronato atua sobre os ossos, não há uma relação clara entre sua
concentração plasmática ou sanguínea com a atividade terapêutica ou reações adversas.
Com exceção da insuficiência renal, a qual diminui a depuração renal do clodronato, o
perfil farmacocinético do clodronato não é afetado por qualquer fator conhecido
relacionado à idade, metabolismo de medicamentos ou outras condições patológicas.
Dados de segurança pré-clínicos
Toxicidade aguda
Estudos com doses únicas em camundongos e ratos forneceram os seguintes valores de
DL50:
Administração oral Administração intravenosa
> 3.600 mg/kg (camundongo)
2.200 mg/kg (rato)
160 mg/kg (camundongo)
120 mg/kg (rato)
5
Em camundongos e ratos, os sinais clínicos de toxicidade aguda consistem em diminuição
da atividade motora, convulsões, inconsciência e dispneia. Em mini-porcos, uma dose
intravenosa de 240 mg/kg foi tóxica após duas ou três infusões.
Tolerância sistêmica
Estudos de toxicidade em doses repetidas com duração de duas semanas a 12 meses foram
realizados em ratos e mini-porcos. Poucas mortes foram reportadas nestes estudos. A
administração intravenosa foi letal para ratos em doses diárias de 140 mg/kg e 160 mg/kg
após 1 a 7 dias. Em mini-porcos, a dose diária de 80 mg/kg após 7 a 13 dias causou vômito
e fraqueza generalizada antes da morte. Em doses orais diárias de 100 a 480 mg/kg em
ratos e 800 mg/kg em mini-porcos, não foi notada mortalidade relacionada à substância em
teste.
Em estudos de toxicidade, o efeito do clodronato foi observado nos seguintes órgãos
(alterações observadas entre parênteses): ossos (esclerose relacionada ao efeito
farmacológico do clodronato); trato gastrointestinal (irritação), sangue (linfopenia, efeito
na homeostase); rins (túbulos dilatados, proteinúria) e fígado (elevação das transaminases
séricas).
Toxicidade reprodutiva
Em estudos com animais, o clodronato não causou danos ao feto, mas altas doses
diminuíram a fertilidade em machos. Após um mês de administração subcutânea a ratos
neonatos, foram encontradas alterações esqueléticas semelhantes à osteopetrose,
relacionadas aos efeitos farmacológicos do clodronato.
Potencial genotóxico e tumorigenicidade
O clodronato não demonstrou potencial genotóxico. Nenhum efeito carcinogênico tem sido
observado em estudos com ratos e camundongos.
Deve ser mantida hidratação adequada durante o tratamento com clodronato,
principalmente quando administrado por infusão intravenosa e em pacientes com
hipercalcemia ou insuficiência renal.
Em pacientes com insuficiência renal, Bonefós (clodronato dissódico) deve ser
administrado com precauções adicionais (veja o item “Posologia e Modo de Usar”
para ajustar a dose em pacientes com insuficiência renal).
A administração intravenosa de clodronato em doses muito mais elevadas que as
recomendadas, especialmente se administrada rapidamente, pode causar danos renais
graves.
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Foi relatada osteonecrose de mandíbula, geralmente associada com extração de dente
e/ou infecção local (incluindo osteomielite), em pacientes com câncer com esquema de
tratamento incluindo bisfosfonatos intravenoso e oral. Muitos destes pacientes
estavam recebendo também quimioterapia e corticosteroides.
Tratamento odontológico preventivo deve ser considerado antes do tratamento com
bisfosfonatos nos pacientes com fatores de risco concomitantes (por exemplo, câncer,
quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, pouca higiene dental) e os
procedimentos dentários invasivos devem ser evitados enquanto os pacientes
estiverem sendo tratados com bisfosfonatos.
Fraturas subtrocantéricas atípicas e diafisárias femorais foram relatadas em terapia
com bisfosfonatos, principalmente em pacientes em tratamento de longo prazo para
osteoporose. Até o momento, essas fraturas não foram relatadas com Bonefós
(clodronato dissódico). Essas fraturas transversas ou oblíquas curtas podem ocorrer
em qualquer parte ao longo do fêmur, desde logo abaixo do trocânter menor até um
pouco acima do alargamento supracondilar. Essas fraturas ocorrem
espontaneamente ou após trauma mínimo e alguns pacientes sentem dores na coxa ou
na virilha, frequentemente associada com imagem característica de fraturas por
estresse, semanas a meses antes de apresentar-se com fratura femoral completa.
Frequentemente as fraturas são bilaterais; portanto o fêmur contralateral deve ser
examinado em pacientes tratados com bisfosfonatos que tenham sofrido uma fratura
de diáfise do fêmur. Também tem sido relatada má cicatrização dessas fraturas.
A descontinuação da terapia com bisfosfanatos em pacientes com suspeita de fratura
atípica do fêmur deve ser considerada dependendo da avaliação do paciente, baseado
em uma avaliação individual risco/benefício.
Durante o tratamento com bisfosfonatos, os pacientes devem ser alertados a
comunicar qualquer dor no quadril, coxa ou virilha, e os pacientes com tais sintomas
devem ser avaliados para uma fratura de fêmur incompleta.
Gravidez e lactação
Embora o clodronato atravesse a barreira placentária em animais, não se sabe se ele
passa para o feto em humanos. Também não se sabe se causa danos ao feto ou se afeta
a reprodução em humanos. Portanto, o clodronato não deve ser utilizado por
gestantes, a menos que as vantagens terapêuticas superem claramente quaisquer
riscos. Não se sabe se o clodronato é excretado com o leite materno. Uma vez que
muitos medicamentos são excretados com o leite materno e devido ao potencial do
clodronato para reações adversas clinicamente significativas em lactentes, não é
recomendado amamentar durante o tratamento com clodronato.
Categoria D: “Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.”
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Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas