Bula do Bonviva para o Profissional

Bonviva®

(ibandronato de sódio)

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Comprimido revestido

150 mg

1

Bonviva

Roche

ibandronato de sódio

Drogas para o tratamento de doenças ósseas

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de 150 mg. Caixa com 1 comprimido.

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Princípio ativo: ibandronato de sódio monoidratado......................................... 168,75 mg (equivalente a 150 mg de

ácido ibandrônico).

Excipientes: lactose monoidratada, povidona, celulose microcristalina, crospovidona, ácido esteárico, dióxido de

silício. Revestimento: hipromelose, dióxido de titânio, talco, macrogol 6.000.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Bonviva®

, 3 mg, intravenoso, a cada três meses, é indicado para o tratamento da osteoporose pós-menopausa, para

reduzir o risco de fraturas vertebrais.

Em um subgrupo de pacientes de risco, com escore T <-3,0 DP no colo do fêmur, Bonviva®

também demonstrou

reduzir o risco de fraturas não vertebrais.

Tratamento de osteoporose: o diagnóstico de osteoporose pode ser confirmado por massa óssea baixa (escore T < -

2,0 DP) e presença e / ou história de fratura osteoporótica ou massa óssea baixa (escore T < -2,5 DP) na ausência de

fratura osteoporótica preexistente comprovada.

Tratamento da osteoporose pós-menopausa

Bonviva®

, 2,5 mg por dia

Demonstrou-se redução estatisticamente significativa e clinicamente relevante na incidência de novas fraturas

vertebrais morfométricas radiológicas e clínicas em um estudo de fraturas randomizado, duplo-cego, controlado

com placebo e de três anos de duração (MF 4411)1

. Bonviva®

foi avaliado em doses orais de 2,5 mg diariamente e

20 mg de forma intermitente (12 doses de 20 mg em dias alternados a cada ciclo de três meses, seguidas por

intervalo de nove a dez semanas sem administração de droga). Bonviva®

foi administrado 60 minutos antes da

primeira refeição ou ingestão de líquidos do dia (período de jejum pós-administração). O estudo incluiu 2.946

mulheres com 55 a 80 anos de idade (2.928 foram elegíveis para eficácia) há, pelo menos, cinco anos na pós-

menopausa e que apresentavam DMO (densidade mineral óssea) na coluna lombar 2 a 5 desvios-padrão (DP) abaixo

da média pré-menopausa (escore T) em, pelo menos, uma vértebra [L1-L4] e que apresentavam uma a quatro

fraturas vertebrais preexistentes. Todas as pacientes receberam 500 mg de cálcio e 400 UI de vitamina D por dia.

Ambos os esquemas testados de Bonviva®

resultaram em redução estatisticamente significativa e clinicamente

relevante na incidência de novas fraturas vertebrais. O esquema de 2,5 mg diariamente reduziu a ocorrência de

novas fraturas vertebrais radiológicas em 62% ao longo dos três anos de duração do estudo. Fraturas vertebrais

clínicas também foram reduzidas em 49%. O potente efeito nas fraturas vertebrais refletiu-se, além de tudo, em

redução estatisticamente significativa na perda de estatura, em comparação com o placebo.

O efeito antifratura foi constante durante o período de três anos de duração do estudo. Não houve indicação de

perda de efeito com o passar do tempo.

3

Embora o estudo clínico de fraturas para o ibandronato de sódio não tenha sido especificamente desenhado para

demonstrar eficácia contra fraturas não vertebrais, observou-se redução de risco relativo de 69% nas fraturas não

vertebrais em um subgrupo de pacientes com maior risco de fraturas (escore T no colo do fêmur < -3,0 DP),

magnitude essa semelhante à demonstrada para fraturas vertebrais. A observação de eficácia em fraturas não

vertebrais em subgrupos de alto risco é compatível com achados de estudos clínicos para outros bisfosfonatos.

O aumento na DMO da coluna lombar em três anos, em comparação ao placebo, foi de 5,3% com o esquema de

administração diária. Em comparação com o nível inicial, esse aumento foi de 6,5%.1

Os marcadores bioquímicos de remodelamento ósseo (CTX urinário e osteocalcina sérica) mostraram o padrão

esperado de supressão para níveis pré-menopausa2

e atingiram supressão máxima em três a seis meses. Observou-se

redução clinicamente significativa de 50% e 78% nos marcadores bioquímicos de reabsorção óssea a partir de um

mês do início do tratamento com Bonviva®

, 2,5 mg, diariamente, e 20 mg de forma intermitente, respectivamente.3

As reduções nos marcadores bioquímicos de remodelamento ósseo tornaram-se evidentes sete dias a partir do início

do tratamento.4

, 3 mg, IV, a cada três meses

Densidade mineral óssea (DMO)

A administração de Bonviva®

, 3 mg, IV, a cada três meses, demonstrou ser, pelo menos, tão eficaz quanto a

administração oral de Bonviva®

, 2,5 mg, diariamente, no aumento da densidade mineral óssea em um estudo de não

inferioridade, randomizado, multicêntrico, duplo-cego, de dois anos (BM 16550) em mulheres na pós-menopausa

(1.386 mulheres entre 55 e 80 anos) com osteoporose (densidade mineral óssea na coluna vertebral lombar com

escore T inferior a -2,5 DP na avaliação inicial). Todas as pacientes receberam 400 UI de vitamina D e 500 mg de

cálcio como suplementação diária. Isso foi demonstrado tanto na análise primária do primeiro ano quanto na análise

confirmatória do objetivo no segundo ano (Tabela 1).

A análise primária dos dados em um ano e a análise confirmatória aos dois anos do estudo BM16550 demonstraram

a não inferioridade do regime de dosagem de Bonviva®

, 3 mg, IV, a cada três meses, quando comparado a

, 2,5 mg, diariamente, em termos de aumentos médios na densidade mineral óssea

da coluna lombar, quadril total, colo do fêmur e trocânter (Tabela 1).

Tabela 1: Variação média em relação à DMO inicial da coluna lombar, quadril total, colo femoral e trocânter

após um ano (análise primária) e dois anos de tratamento (população per-protocol) no estudo BM 16550

Dados de um ano do estudo

BM 16550

Dados de dois anos do estudo

Variação média em

relação à da linha inicial

% (IC = 95%)

, 2,5

mg, diariamente

(N = 377)

, 3 mg, IV,

a cada três meses (N =

365)

(N = 334)

, 3 mg, IV, a

cada três meses (N =

334)

DMO da coluna lombar

(L2-L4)

3,8 [3,4; 4,2] 4,8 [4,5; 5,2] 4,8 [4,3; 5,4] 6,3 [5,7; 6,8]

DMO do quadril total 1,8 [1,5; 2,1] 2,4 [2,0; 2,7] 2,2 [1,8; 2,6] 3,1 [2,6; 3,6]

DMO do colo femoral 1,6 [1,2; 2,0] 2,3 [1,9; 2,7] 2,2 [1,8; 2,7] 2,8 [2,3; 3,3]

DMO do trocânter 3,0 [2,6; 3,4] 3,8 [3,2; 4,4] 3,5 [3,0; 4,0] 4,9 [4,1; 5,7]

Além disso, Bonviva®

, 3 mg, IV, a cada três meses, demonstrou ser superior a Bonviva®

, 2,5 mg, diariamente, por

aumentar a densidade mineral óssea da coluna lombar em uma análise prospectivamente planejada em um ano, p <

0,001, e em dois anos, p < 0,001.

Para a densidade mineral óssea da coluna lombar, 92,1% dos pacientes tratados com Bonviva®

, 3 mg, IV, a cada

três meses, tiveram aumentos na densidade mineral óssea ou mantiveram igual ao valor inicial, ao fim de um ano de

tratamento (isto é, foram respondedores), quando comparados com 84,9% dos pacientes que receberam Bonviva®

,

2,5 mg, diariamente (p = 0,002). Após dois anos de tratamento, 92,8% dos pacientes tratados com Bonviva®

, 3 mg,

4

IV, e 84,7% dos pacientes que receberam Bonviva®

, 2,5 mg, diariamente, tiveram aumentos na densidade mineral

óssea total da coluna lombar ou mantiveram igual ao valor inicial (p = 0,001).5, 6, 8

Para a densidade mineral óssea do quadril total, 82,3% dos pacientes tratados com Bonviva®

, 3 mg, IV, a cada três

meses, foram respondedores em um ano, quando comparados com 75,1% dos pacientes que receberam Bonviva®

2,5 mg, (p = 0,002). Após dois anos de tratamento, 85,6% dos pacientes tratados com Bonviva®

, 3 mg, IV, e 77,0%

dos pacientes que receberam 2,5 mg diariamente tiveram aumentos na densidade mineral óssea total do quadril

superior ou mantiveram igual ao valor inicial (p = 0,004).5, 6, 8

A proporção de pacientes nas quais a DMO aumentou ou se manteve em um ano, tanto na coluna lombar como no

quadril total, foi de 76,2% no braço de 3 mg, IV, a cada três meses, e 67,2% no braço de 2,5 mg diariamente (p =

0,007). Em dois anos, a proporção de pacientes que atingiram esse critério foi de 80,1% no braço de 3 mg, IV, a

cada três meses, e 68,8% no braço de 2,5 mg diariamente, respectivamente (p = 0,001).5, 6, 8

Marcadores bioquímicos de remodelamento ósseo

Reduções clinicamente significativas nos níveis séricos de CTX foram observadas em todos os momentos

analisados. Em 12 meses, as alterações medianas relativas ao valor inicial foram de 58,6% com o esquema de 3 mg,

IV, a cada três meses, e de 62,6% com o esquema de 2,5 mg diariamente, com 64,8% dos pacientes que receberam,

3 mg, IV, a cada três meses, sendo identificados como respondedores (definidos como redução ≥ 50% versus valor

inicial), em comparação com 64,9% dos pacientes que receberam 2,5 mg diariamente.5, 6

Reduções dos níveis

séricos CTX foram mantidas durante os dois anos, com mais da metade dos pacientes identificados como

respondedores nos dois grupos de tratamento.5, 6, 8

Com base nos resultados do estudo de não inferioridade (BM 16550), espera-se que Bonviva®

3 mg, IV, a cada três

meses, seja, pelo menos, tão eficaz na prevenção de fraturas quanto Bonviva®

2,5 mg diariamente.7, 8

Referências bibliográficas

1. Gerster T. Multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized study on the efficacy and safety of

ibandronate over 3 years in patients with postmenopausal osteoporosis using a continuous oral and an intermittent

oral dosing regimen (MF4411). Research Report 1003942, May 2002.

2. Delmas PD. The use of biochemical markers of bone turnover for monitoring treatment of osteoporosis. Bone

Markers: biochemical and clinical perspectives. Edited by Eastell, R., Baumann M., Hoyle NR, Wieczorek L.Martin

Dunitz Ltd. 2001, 149-157.

3. Graham-Siegenthaler K. A single-center, double-blind, randomized, parallel and cross-over, placebo-controlled

study of the efficacy and safety of daily and intermittent ibandronate administration in the treatment of

postmenopausal osteoporosis (MF 4433). Research Report: 1003221, May 3, 2002.

4. Graham-Siegenthaler K. Multicenter, double-blind, randomized comparative study on the efficacy and safety of

ibandronate (Ro 200-5450) during 48 weeks of treatment in patients with postmenopausal osteopenia or

osteoporosis receiving an oral regimen of 2.5 mg daily or 20 mg once weekly (M 75003). Research Report 1003959,

November 7, 2001.

5. Sherry CL, Kinberg J, Ward P. Randomized, double-blind, parallel groups, multicenter study to compare the

efficacy and safety of two IV ibandronate dose regimens (2 m q 2 mo and 3 mg q 3 mo) with 2.5 mg daily oral

ibandronate in postmenopausal osteoporosis: Year 1 Results (BM16550-DIVA). Research Report 1016092.

November 5, 2004.

6. Carlyon T. Clinical Efficacy (US) (Ibandronate IV 3 mg/3 mL) Research Report Number 1013448, November

2004.

5

7. Doran T. Clinical Overview (US) (Ibandronate IV 3 mg/3 mL) Research Report Number 1013448, November

8. Fox D. Randomized double blind, parallel groups, multicenter study to compare the efficacy and safety of two

IV ibandronate dose regimens (2mg q 2mo and 3mg q 3mo) with 2.5 mg daily oral ibandronate in postmenopausal

osteoporosis. Year 2 Results. Clinical Study Report BM 16550. Research Report 10190012. September 29, 2005.

Propriedades farmacodinâmicas

A ação farmacodinâmica do ibandronato de sódio é a inibição da reabsorção óssea. In vivo, o ibandronato de sódio

evita a destruição óssea induzida experimentalmente por interrupção da função gonadal, retinoides, tumores ou

extratos tumorais. Em ratos jovens (fase de crescimento rápido), a reabsorção endógena dos ossos também é inibida,

o que leva ao aumento da massa óssea, em comparação com animais não tratados.

Modelos de animais de laboratório confirmam que o ibandronato de sódio é um inibidor altamente potente da

atividade osteoclástica. Em ratos em fase de crescimento, não houve evidência de prejuízo da mineralização, mesmo

com doses mais de cinco mil vezes maiores que a necessária para tratamento da osteoporose.

A potência e margem terapêutica elevadas do ibandronato de sódio permitem esquemas de administração mais

flexíveis e tratamento intermitente com intervalos longos sem droga com doses comparativamente baixas.

A administração a longo prazo, diária ou intermitente (com intervalos prolongados sem droga) em ratos, cães e

macacos está associada à formação de osso de qualidade normal e / ou resistência mecânica aumentada, mesmo com

doses acima da dose farmacologicamente preconizada, incluindo o intervalo tóxico. Em humanos, confirmou-se a

eficácia da administração oral, tanto diária quanto intermitente do ibandronato de sódio, com intervalo livre de

droga de nove a dez semanas no estudo clínico MF4411, no qual Bonviva®

demonstrou eficácia antifratura.

Doses orais diárias e intermitentes (com intervalo sem droga de nove a dez semanas) e intravenosas de Bonviva®

em mulheres pós-menopáusicas produziram alterações bioquímicas indicativas de inibição da reabsorção óssea

dose-dependente.

A injeção intravenosa de Bonviva®

reduziu os níveis séricos de CTX dentro de três a sete dias, a partir do início do

tratamento, e os níveis de osteocalcina em até três meses.

Após interrupção do tratamento, ocorre reversão para os níveis patológicos de reabsorção óssea elevada pré-

tratamento, associados à osteoporose pós-menopausa.

A análise histológica de biópsias ósseas, depois de dois e três anos de tratamento de mulheres pós-menopáusicas,

com doses de 2,5 mg de Bonviva®

diariamente e doses IV intermitentes de até 1 mg, a cada três meses, mostrou

osso de qualidade normal e sem defeito de mineralização.

Mecanismo de ação

O ibandronato de sódio é um bisfosfonato de terceira geração altamente potente, pertencente ao grupo dos

bisfosfonatos nitrogenados, que age sobre o tecido ósseo inibindo especificamente a atividade osteoclástica, sem

interferir com o recrutamento de osteoclastos. A ação seletiva do ibandronato de sódio sobre o tecido ósseo baseia-

se na elevada afinidade desse composto pela hidroxiapatita, que representa a matriz mineral do osso.

O ibandronato de sódio reduz a reabsorção óssea sem nenhum efeito direto sobre a formação óssea. Em mulheres

pós-menopáusicas, reduz a taxa elevada de remodelamento ósseo para os níveis de pré-menopausa, levando a ganho

progressivo de massa óssea.

A administração diária ou intermitente do ibandronato de sódio resulta em redução da reabsorção óssea, refletida

pelos níveis reduzidos de marcadores bioquímicos séricos e urinários de remodelamento ósseo, aumento da

densidade mineral óssea (DMO) e redução da incidência de fraturas.

Propriedades farmacocinéticas

Os efeitos farmacológicos do ibandronato de sódio não estão diretamente relacionados às concentrações plasmáticas

reais, porque o sítio de ação é o osso. Isso foi demonstrado em diversos estudos em animais de laboratório e no

homem, nos quais se observou eficácia equivalente do ibandronato de sódio com o esquema diário e intermitente

6

(intervalo sem droga de pelo menos seis semanas em ratos, 11 semanas em cães, 30 dias em macacos e, pelo menos,

9,5 semanas em humanos), desde que a mesma dose total fosse administrada nesse período.

As concentrações plasmáticas de ibandronato de sódio aumentam de forma proporcional à dose após administração

intravenosa de 0,5 mg a 6 mg.

Distribuição

Após exposição sistêmica inicial, o ibandronato liga-se rapidamente aos ossos ou é excretado na urina. Em

humanos, o volume terminal aparente de distribuição é de, pelo menos, 90 litros, e a quantidade da dose que atinge

o osso é estimada em 40% a 50% da dose circulante. A ligação a proteínas do plasma humano é baixa

(aproximadamente 85% em concentrações terapêuticas), e, portanto, existe baixo potencial para interação entre

drogas devido ao deslocamento.

Metabolismo

Não há evidência de que o ibandronato de sódio seja metabolizado em animais ou no homem.

Eliminação

Após administração intravenosa, o ibandronato de sódio é removido da circulação por meio de absorção óssea (40%

– 50%), e o restante é eliminado inalterado pelos rins.

O intervalo de meias-vidas aparente observado depende da dose e da sensibilidade do ensaio, mas a meia-vida

terminal aparente geralmente fica no intervalo entre 10 e 72 horas. Os níveis plasmáticos iniciais diminuem

rapidamente, atingindo 10% dos valores máximos três horas depois da administração intravenosa ou oral.

O clearance total do ibandronato de sódio é baixo, com valores médios na faixa de 84 a 160 mL/min. O clearance

renal (aproximadamente 60 mL/min em mulheres pós-menopáusicas saudáveis) é responsável por 50% a 60% do

clearance total e está relacionado ao clearance de creatinina. A diferença entre os clearances aparente total e renal é

considerada reflexo da absorção pelo osso.

Farmacocinética em populações especiais

Sexo: a farmacocinética do ibandronato de sódio é semelhante em homens e mulheres.

Raça: não existe evidência de diferenças interétnicas clinicamente relevantes entre asiáticos e brancos na eliminação

do ibandronato de sódio. Existem poucos dados disponíveis em pacientes de origem negra.

Pacientes com insuficiência renal: o clearance renal do ibandronato de sódio em pacientes com diversos graus de

insuficiência renal relaciona-se linearmente com o clearance de creatinina (CLCr).

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (CLCr > 30 mL/min).

Em indivíduos com insuficiência renal grave (CLCr ≤ 30 mL/min) que receberam 0,5 mg, IV, os clearances total,

renal e não renal diminuíram em 67%, 77% e 50%, respectivamente. No entanto, não se observou redução na

tolerabilidade associada com o aumento na exposição.

Pacientes com insuficiência hepática: não existem dados farmacocinéticos de pacientes com comprometimento

hepático. O fígado não exerce papel significativo no clearance do ibandronato de sódio, que não é metabolizado e

sim eliminado por excreção renal e por captação pelo osso. Dessa forma, não é necessário ajuste de dose para

pacientes com insuficiência hepática. Além disso, como a ligação proteica do ibandronato de sódio é baixa (85%)

em concentrações terapêuticas, a hipoproteinemia da hepatopatia severa tem baixa probabilidade de levar a

aumentos clinicamente significativos na concentração plasmática livre.

Pacientes idosos: como o ibandronato de sódio não é metabolizado, a única diferença esperada entre pacientes

geriátricos e jovens na eliminação do ibandronato de sódio está relacionada a alterações da função renal

relacionadas à idade (vide item “Pacientes com insuficiência renal”). Não é necessário ajuste de dose em

decorrência da idade.

7

Crianças: não existem dados sobre o uso de Bonviva®

em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Segurança pré-clínica

Foram observados efeitos tóxicos em animais apenas em exposições consideradas excessivamente maiores que a

exposição máxima em humanos, indicando pouca relevância no uso clínico.

Carcinogenicidade

Não foram observadas alterações indicativas de potencial carcinogênico ou genotóxico.

Bonviva®

é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao ibandronato de sódio ou a qualquer dos

excipientes.

, 3 mg, IV, a cada três meses, é contraindicado a pacientes com hipocalcemia não corrigida (vide item

“Advertências e Precauções”).

Bonviva®

, assim como outros bisfosfonatos administrados por via intravenosa, pode provocar redução transitória

dos valores séricos de cálcio. Portanto, hipocalcemia e outros distúrbios do metabolismo ósseo e mineral devem ser

efetivamente tratados antes de se iniciar a terapia com Bonviva®

injetável. Ingestão adequada de cálcio e vitamina D

é importante, e todos os pacientes devem receber suplementos de cálcio e vitamina D.

Vários estudos de farmacologia clínica foram conduzidos para avaliar a segurança renal do ibandronato após

administração IV em indivíduos saudáveis e em pacientes com diversos graus de insuficiência renal. Doses únicas

de ibandronato de até 6 mg, administradas por via intravenosa durante 15 a 60 minutos a indivíduos saudáveis,

foram bem toleradas, sem nenhum efeito aparente sobre a função renal. Em pacientes com insuficiência renal grave

(clearance de creatinina <30 mL/min), apesar de aumento de duas a três vezes na exposição sistêmica média ao

ibandronato para determinada dose, não houve redução da tolerabilidade ou aumento de efeitos adversos renais

associados ao aumento na exposição. O ibandronato foi bem tolerado em indivíduos com graus variados de

insuficiência renal, incluindo indivíduos com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min),

insuficiência renal moderada (clearance de creatinina 40 a 70 mL/min) e em pacientes com doença renal em estágio

final.

Entretanto, Bonviva®

, 3 mg, IV, a cada três meses, não é recomendado para uso em pacientes com creatinina sérica

> 2,3 mg/dL ou com clearance de creatinina (medido ou estimado) < 30 mL/min, pois não existem dados de estudos

clínicos que incluíram tais pacientes (vide item “Farmacocinética em populações especiais”), e só deve ser usado em

pacientes com insuficiência renal grave a critério do médico assistente e se os benefícios associados à administração

justificarem os riscos.

Pacientes portadores de doenças ou que usam concomitantemente medicações com potencial de efeitos adversos

sobre o rim devem ser monitorados regularmente de acordo com as boas práticas clínicas durante o tratamento.

Casos de reações anafiláticas, incluindo episódios fatais, foram reportados em pacientes tratados com ibandronato

de sódio intravenoso.

Suporte médico apropriado e medidas para monitoramento do paciente devem ser devidamente disponibilizados

quando ibandronato de sódio intravenoso for administrado. Se ocorrer reação anafilática ou outra reação de

hipersensibilidade, imediatamente descontinue a injeção e inicie tratamento apropriado.

Relatos na literatura médica indicam que os bisfosfonatos podem estar associados à inflamação ocular, como uveíte

e esclerite. Em alguns casos, tais eventos não desapareceram até que o bisfosfonato tenha sido descontinuado.

Osteonecrose de mandíbula (ONM) foi descrita em pacientes tratados com bisfosfonatos. A maioria dos casos

ocorreu em pacientes com câncer submetidos a procedimentos dentários, mas alguns ocorreram em pacientes com

osteoporose pós-menopausa ou outros diagnósticos. Fatores de risco conhecidos para osteonecrose de mandíbula

incluem diagnóstico de câncer, terapias concomitantes (por exemplo, quimioterapia ou radioterapia,

8

corticosteroides) e comorbidades (por exemplo, anemia, coagulopatia, infecção e doença dentária preexistente). A

maioria dos casos notificados ocorreu em pacientes tratados com bisfosfonatos intravenosos, no entanto, alguns

ocorreram em pacientes tratados por via oral.

Em pacientes que desenvolvem osteonecrose de mandíbula durante terapia com um bisfosfonato, uma cirurgia

dentária pode exacerbar a condição. Não existem dados disponíveis sugerindo que a interrupção do bisfosfonato

reduza o risco de ONM em pacientes com necessidade de procedimentos dentários. O critério clínico do médico

assistente deve orientar o plano de tratamento de cada paciente com base na avaliação individual do risco /

benefício.

Crianças

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas em pacientes com menos de 18 anos.

Capacidade para dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos do ibandronato em relação à capacidade de dirigir veículos ou operar

máquinas.

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem

orientação médica ou do cirurgião dentista.

Não foram realizados estudos específicos com o esquema de administração trimestral. Nos estudos de administração

IV diária, não houve nenhuma evidência de efeito tóxico fetal direto ou teratogênico do uso de ibandronato de sódio

em ratos e coelhos. O ganho de peso corporal foi reduzido na geração F1 de ratos. Outros efeitos adversos do

ibandronato de sódio em estudos de toxicidade reprodutiva no rato foram os observados com bisfosfonatos como

classe e incluem redução do número de locais de implantação, interferência com o parto natural (distócia) e aumento

de variações viscerais (síndrome ureter-pelve-renal).

Não existe experiência clínica com o uso de Bonviva®

por gestantes.

não deve ser usado durante a gravidez e a lactação.

Em ratas lactantes tratadas com 0,08 mg/kg/dia de ibandronato de sódio IV, a concentração máxima de ibandronato

de sódio no leite materno de 8,1 ng/mL foi observada nas primeiras duas horas após a administração IV. Depois de

24 horas, a concentração no leite e no plasma era semelhante e correspondia a, aproximadamente, 5% da

concentração medida após duas horas.

Não se sabe se Bonviva®

é excretado no leite humano.

Como o ibandronato de sódio não inibe as principais isoenzimas hepáticas humanas P450 nem induz o sistema do

citocromo P450 em ratos, considera-se pouco provável que ocorra interação entre drogas clinicamente relevantes.

Além disso, em concentrações terapêuticas, a ligação a proteínas plasmáticas é baixa e, portanto, é pouco provável

que o ibandronato de sódio desloque outras drogas. O ibandronato de sódio é eliminado apenas por excreção renal e

não sofre biotransformação. A via secretora não parece incluir os sistemas de transporte ácido ou básico envolvidos

com a excreção de outras drogas.

Estudos de interação farmacocinética em mulheres pós-menopáusicas demonstraram ausência de qualquer potencial

de interação com tamoxifeno ou terapia de reposição hormonal (estrógeno).

Não se observou nenhuma interação quando o ibandronato de sódio foi administrado concomitantemente com

melfalano / prednisolona em pacientes com mieloma múltiplo.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC).

9

Prazo de validade

Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de seringas / materiais perfurocortantes

Os seguintes pontos devem ser rigorosamente respeitados quanto ao uso e descarte de seringas e outros materiais

perfurocortantes:

• as agulhas e seringas nunca devem ser reaproveitadas;

• todas as agulhas e seringas utilizadas devem ser colocadas em recipiente de descarte apropriado à prova de

perfurações;

• manter o recipiente de descarte fora do alcance de crianças;

• a colocação do recipiente de descarte no lixo doméstico deve ser evitada;

• o descarte do recipiente deve ser realizado de acordo com as exigências locais ou conforme indicado pelo

prestador de cuidados de saúde.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados

no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se

disponível.

Bonviva®

solução injetável é um líquido incolor e límpido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de usar

– Bonviva®

deve ser administrado por injeção intravenosa durante 15 a 30 segundos;

– Quando o produto for administrado por meio de acesso venoso prévio “piggyback” (acesso venoso

secundário), deve-se utilizar apenas soro fisiológico ou solução de dextrose 5% como diluente;

– Recomenda-se restrição absoluta à via intravenosa para administração. Deve-se ter cuidado para não

administrar Bonviva®

por via intra-arterial ou paravenosa, pois isso pode causar lesão tecidual;

– A solução para injeção, a seringa e a agulha não utilizadas devem ser descartadas de acordo com as

exigências locais;

– A injeção destina-se a uso único. Apenas seringas que contêm solução translúcida, sem partículas, devem ser

usadas.

Posologia

A dose recomendada de Bonviva®

é uma injeção intravenosa de 3 mg, administrada durante 15 a 30 segundos, a

cada três meses.

Os pacientes devem receber suplementação de cálcio e vitamina D.

Conduta em caso de esquecimento

Se uma dose for perdida, a injeção deve ser aplicada assim que possível. Posteriormente, as injeções devem ser

agendadas em intervalos de três meses a partir da data da última aplicação de injeção.

Pacientes com insuficiência hepática

10

Não é necessário ajuste de dose (vide item “Farmacocinética em populações especiais”).

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com creatinina sérica ≤ 2,3 mg/dL ou quando o clearance de

creatinina (medido ou estimado) for ≥ 30 mL/min.

Bonviva®

, 3 mg, IV, a cada três meses, não é recomendado para uso em pacientes com creatinina sérica > 2,3

mg/dL ou com clearance de creatinina (medido ou estimado) < 30 mL/min, pois não existem dados de estudos

clínicos que incluíram tais pacientes (vide item “Farmacocinética em populações especiais”).

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste da dose.

Informações obtidas dos estudos clínicos

Tratamento da osteoporose pós-menopausa

Administração oral (2,5 mg por dia)

A segurança de Bonviva®

, 2,5 mg diariamente, foi avaliada em 1.251 pacientes tratados em quatro estudos clínicos

controlados com placebo; 73% desses pacientes eram provenientes do estudo principal antifratura (MF 4411) de três

anos de duração. O perfil de segurança global de Bonviva®

, 2,5 mg diariamente, em todos esses estudos foi

semelhante ao placebo. A proporção total de pacientes que apresentaram reação adversa à droga, isto é, um evento

adverso possível ou provavelmente relacionado com a medicação em estudo, no estudo de tratamento principal (MF

4411), foi de 19,8% para Bonviva®

e de 17,9% para o placebo.

Administração intravenosa (3 mg, a cada três meses)

Em um estudo de dois anos em mulheres com osteoporose pós-menopausa (BM16550), demonstrou-se que a

segurança geral de Bonviva®

, 3 mg, IV, a cada três meses, e Bonviva®

, 2,5 mg diariamente, é semelhante. A

proporção total de pacientes que apresentaram uma reação adversa à droga, isto é, evento adverso possível ou

provavelmente relacionado à medicação em estudo, após, respectivamente, um e dois anos foi de 26,0% e 28,6%

para Bonviva®

, 3 mg IV a cada três meses e 20,4% e 22,6% para Bonviva®

, 2,5 mg diariamente. A maioria das

reações adversas à droga foi de intensidade leve a moderada e não levou à interrupção da terapia.

As Tabelas 1 e 2 apresentam os eventos adversos após um e dois anos de tratamento, respectivamente, do estudo

principal de fase III - BM16550, relatados como possível ou provavelmente relacionados à medicação em estudo,

em mais de 1% dos pacientes tratados com Bonviva®

3 mg, IV, a cada três meses ou placebo IV injetável mais

Bonviva®

2,5 mg diariamente. Reações adversas à droga relatadas nos pacientes tratados com Bonviva®

3 mg, IV, a

cada três meses, em frequência igual ou inferior aos pacientes tratados por via oral, foram excluídas. As Tabelas 1 e

2 também mostram os eventos adversos nos pacientes tratados durante os três anos com Bonviva®

2,5 mg

diariamente no estudo principal antifratura (MF4411). Para ambos os estudos, estão listadas as reações adversas que

ocorreram com maior incidência nos pacientes tratados com Bonviva®

comparativamente com os tratados com

placebo no estudo MF4411. Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem

decrescente de gravidade.

Tabela 1. Reações adversas comuns (> 1/100 e < 1/10) no estudo de fase III em osteoporose BM

16550 após um ano de tratamento e no estudo de fase III antifratura MF 4411 (estudo de

três anos) que foram consideradas pelo investigador como possivelmente ou

provavelmente relacionadas com o medicamento em estudo

Estudo de 1 ano (BM 16550) Estudo de 3 anos (MF 4411)

Sistema de órgãos /

reação adversa à droga

Bonviva,

3 mg, IV, 3/3 m

(N = 469)

No

(%) RAD

Placebo, IV, +

Bonviva oral, 2,5

mg/dia

(N = 465)

Bonviva oral,

2,5 mg/dia

(N = 977)

Placebo

(N = 975)

Distúrbios

gastrintestinais

11

Gastrite 5 (1,1) 4 (0,9) 7 (0,7) 5 (0,5)

Diarreia 5 (1,1) 2 (0,4) 14 (1,4) 10 (1,0)

Dor abdominal 13 (2,8) 15 (3,2) 21 (2,1) 28 (2,9)

Dispepsia 12 (2,6) 18 (3,9) 40 (4,1) 26 (2,7)

Náusea 8 (1,7) 12 (2,6) 18 (1,8) 22 (2,3)

Obstipação 5 (1,1) 7 (1,5) 3 (0,3) 9 (0,9)

musculoesqueléticos

Dor musculoesquelética 5 (1,1) 2 (0,4) - -

Artralgia 11 (2,3) 4 (0,9) 4 (0,4) 4 (0,4)

Mialgia 8 (1,7) 4 (0,9) 18 (1,8) 8 (0,8)

Distúrbios gerais

Síndrome gripal* 22 (4,7) 4 ( 0,9) 3 (0,3) 2 (0,2)

Fadiga 5 (1,1) 2 (0,4) 3 (0,3) 4 (0,4)

Distúrbios do sistema

nervoso

Cefaleia 5 (1,1) 3 (0,6) 8 (0,8) 6 (0,6)

Distúrbios cutâneos

Erupção cutânea 4 (0,9) 3 (0,6) 12 (1,2) 7 (0,7)

MedDRA versão 7.0

* Foram relatados sintomas transientes de síndrome gripal em pacientes que receberam Bonviva®

3 mg, IV, a cada

três meses, tipicamente em associação com a primeira dose. A síndrome gripal inclui eventos relatados como

reações de fase aguda ou sintomas, tais como mialgia, artralgia, febre, calafrios, fadiga, náusea, perda de apetite ou

dor óssea. Esses sintomas são geralmente de curta duração, leves ou moderados e se resolvem com a continuação do

tratamento sem necessidade de intervenção medicamentosa.

Tabela 2. Reações adversas comuns (> 1/100, ≤ 1/10) no estudo de fase III em osteoporose BM 16550

após dois anos de tratamento (resultados cumulativos) e no estudo de fase III antifratura

MF 4411 (estudo de três anos) que foram consideradas pelo investigador como

possivelmente ou provavelmente relacionadas com o medicamento em estudo

Estudo de 2 anos (BM 16550) Estudo de 3 anos (MF 4411)

Sistema de órgãos/

Placebo IV +

Gastrite 6 (1,3) 4 (0,9) 7 (0,7) 5 (0,5)

Diarreia 5 (1,1) 3 (0,6) 14 (1,4) 10 (1,0)

Dor abdominal 17 (3,6) 21 (4,5) 21 (2,1) 28 (2,9)

Dispepsia 14 (3,0) 19 (4,1) 40 (4,1) 26 (2,7)

Náusea 8 (1,7) 13 (2,8) 18 (1,8) 22 (2,3)

Artralgia 13 (2,8) 4 (0,9) 4 (0,4) 4 (0,4)

Dor nas costas 5 (1,1) 1 (0,2) 3 (0,3) 2 (0,2)

Síndrome gripal* 21 (4,5) 4 ( 0,9) 3 (0,3) 2 (0,2)

12

Cefaleia 6 (1,3) 3 (0,6) 8 (0,8) 6 (0,6)

Erupção cutânea 4 (0,9) 4 (0,9) 12 (1,2) 7 (0,7)

MedDRA versão 8.0

Reações adversas ocorridas com uma frequência inferior ou igual a 1% no estudo BM16650 que foram consideradas

pelo investigador como possivelmente ou provavelmente relacionadas com o medicamento em estudo:

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade.

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100):

Distúrbios musculoesqueléticos: dor óssea.

Distúrbios gerais e condições do local de administração: astenia e reações no local de injeção.

Distúrbios vasculares: flebite/tromboflebite.

Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000):

Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade.

Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos: angioedema, edema facial e urticária.

Resultados laboratoriais anormais

Não houve evidência de alterações laboratoriais indicativas de disfunção hepática, renal ou do sistema

hematológico, hipocalcemia ou hipofosfatemia com Bonviva®

3 mg, IV, a cada três meses.

Experiência pós-comercialização

Desordens musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo: osteonecrose de mandíbula foi descrita muito raramente

em pacientes tratados com ibandronato de sódio (vide item “Advertências e Precauções”).

Desordens oculares: foram relatados eventos de inflamação ocular, como uveíte, episclerite e esclerite, com o uso

de bisfosfonatos, incluindo ibandronato de sódio. Em alguns casos, esses eventos não foram resolvidos até a

descontinuação do uso do bisfofonato.

Desordens do sistema imune: foram relatados casos de reação anafilática / choque anafilático, incluindo eventos

fatais, em pacientes tratados com ibandronato de sódio (vide item “Advertências e Precauções”). Reações alérgicas,

incluindo exacerbação de asma, foram relatadas.

Reações adversas cutâneas graves, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme e dermatite bolhosa

foram relatadas.

Lesões, envenenamentos e complicações de procedimentos: foram relatados casos de fraturas atípicas

subtrocantéricas femurais e fraturas atípicas da diáfise femural com o uso de bisfosfonatos, incluindo ibandronato

de sódio, entretanto não foi estabelecida relação de causalidade.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.