Bula do Brator para o Profissional

BRATOR®

valsartana

Comprimido revestido - 80 mg

Comprimido revestido - 160 mg

Comprimido revestido - 320 mg

BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE

Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos 80 mg: embalagens com 10 e 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos 160 mg: embalagens com 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos 320 mg: embalagens com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de BRATOR®

80 mg contém:

valsartana................................................................................................................80 mg

Excipientes: lactose monoidratada, croscarmelose sódica, povidona, estearato de magnésio,

talco, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e óxido de ferro vermelho.

160 mg contém:

valsartana..............................................................................................................160 mg

talco, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e óxido de ferro amarelo.

320 mg contém:

valsartana..............................................................................................................320 mg

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

• Tratamento da hipertensão arterial.

• Tratamento de insuficiência cardíaca (classe II a IV da NYHA) em pacientes recebendo

tratamento padrão tais como diuréticos, digitálicos e também inibidores da enzima de

conversão da angiotensina (ECA) ou betabloqueadores, mas não ambos; a presença de todas

estas terapêuticas padronizadas não é obrigatória.

BRATOR®

melhora a morbidade nesses pacientes, principalmente através da redução da

hospitalização por insuficiência cardíaca. BRATOR®

retarda também a progressão da

insuficiência cardíaca, melhora a classe funcional da NYHA, a fração de ejeção, os sinais e

sintomas da insuficiência cardíaca e melhora a qualidade de vida versus o placebo (vide

item “Características farmacológicas”).

• BRATOR®

é indicado para melhorar a sobrevivência após infarto do miocárdio em

pacientes clinicamente estáveis com sinais, sintomas ou evidência radiológica de

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insuficiência ventricular esquerda e/ou com disfunção sistólica ventricular esquerda e/ou

com disfunção sistólica ventricular esquerda (vide item “Características farmacológicas”).

Hipertensão

A administração de valsartana em pacientes com hipertensão ocasiona redução da pressão

arterial sem alterar a frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade

anti-hipertensiva ocorre dentro de 2 horas e o pico de redução de pressão arterial é atingido em

4 – 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante

administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é geralmente

atingida em 2 – 4 semanas e se mantém durante a terapêutica a longo prazo. Em associação com

hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial.

A retirada abrupta de valsartana não foi associada com hipertensão de rebote ou outro efeito

clínico adverso.

Em estudos de doses múltiplas em pacientes hipertensos, valsartana não demonstrou efeitos

significativos sobre as dosagens do colesterol total, dos triglicérides em jejum, da glicemia de

jejum ou do ácido úrico.

Insuficiência cardíaca

Hemodinâmica e neuro-hormônios

A hemodinâmica e os neuro-hormônios plasmáticos foram medidos em pacientes com

insuficiência cardíaca classe II – IV da NYHA (New York Heart Association) com pressão

capilar pulmonar > 15 mmHg em 2 estudos de tratamento crônico de curta duração. Em um

estudo, que incluiu pacientes cronicamente tratados com inibidores da ECA, doses únicas e

múltiplas de valsartana administradas em combinação com inibidores da ECA melhoram a

homodinâmica, incluindo a pressão capilar pulmonar (PCP), a pressão diastólica da artéria

pulmonar (PDAP) e a pressão arterial sistólica (PAS). Foi observada uma redução nos níveis da

aldosterona plasmática (AP) e da noradrenalina plasmática (NP) após 28 dias de tratamento. No

segundo estudo, que incluiu somente pacientes não tratados com inibidores da ECA por pelo

menos 6 meses antes da inclusão, a valsartana melhorou significativamente a PCP, a resistência

vascular sistêmica (RVS), o débito cardíaco (DC) e a PAS após 28 dias de tratamento. No

estudo a longo prazo Val-HeFT, a noradrenalina plasmática e o peptídeo cerebral natriurético

(PCN) foram significativamente reduzidos em relação à fase inicial no grupo valsartana quando

comparado ao placebo.

Morbidade e mortalidade

O Val-HeFT foi um estudo multinacional, randomizado e controlado onde se comparou

valsartana ao placebo na morbidade e mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca

classe II (62%), III (36%) e IV (2%) da NYHA recebendo terapêutica usual com fração de

ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% e diâmetro diastólico interno do ventrículo

esquerdo (DDIVE) > 2,9 cm/m². Foram incluídos 5.010 pacientes no estudo em 16 países, que

foram randomizados para receber valsartana ou placebo em adição a todas as outras terapêuticas

apropriadas incluindo os inibidores da ECA (93%), os diuréticos (86%), a digoxina (67%) e os

betabloqueadores (36%). A duração média do acompanhamento foi de aproximadamente 2

anos. A dose média diária de valsartana no estudo Val-HeFT foi de 254 mg. O estudo teve 2

desfechos primários: mortalidade por todas as causas (tempo até o óbito) e a morbidade da

insuficiência cardíaca (tempo até o primeiro evento mórbido) definido como morte, morte súbita

com ressuscitação, hospitalização por insuficiência cardíaca, ou administração intravenosa de

drogas inotrópicas ou vasodilatadoras por quatro horas ou mais sem hospitalização. Mortalidade

por todas as causas foi similar nos grupos tratados com valsartana e com placebo. A morbidade

foi significativamente reduzida em 13,2% com a valsartana comparada ao placebo. O principal

beneficio foi uma redução de 27,5% no risco para o tempo até a primeira hospitalização por

insuficiência cardíaca. Os maiores benefícios foram nos pacientes que não estavam recebendo

inibidor da ECA ou betabloqueador. Entretanto, reduções de risco favorecendo o placebo foram

BU-02 2

observadas para aqueles pacientes tratados com a tripla combinação de betabloqueador, inibidor

da ECA e valsartana. Estudos adicionais como o VALIANT (vide item “Pós-infarto do

miocárdio”), nos quais a mortalidade não foi aumentada nesses pacientes, reduziram as

preocupações em relação à tripla combinação.

Capacidade e tolerância ao exercício

Os efeitos da valsartana em adição à terapêutica usual da insuficiência cardíaca na tolerância ao

exercício usando o Protocolo Modificado de Naughton foram medidos em pacientes com

insuficiência cardíaca da classe II – IV da NYHA com disfunção ventricular esquerda (FEVE ≤

40%). O aumento do tempo de exercício em relação à fase inicial foi observado para todos os

grupos do tratamento. Aumentos médios maiores em relação à fase inicial no tempo de

exercício foram observados para o grupo valsartana comparado ao grupo placebo, embora não

tenha atingido significância estatística. As melhoras mais importantes foram observadas no

subgrupo dos pacientes que não estavam recebendo terapêutica com inibidor da ECA, nos quais

as variações médias no tempo de exercício foram 2 vezes maiores para o grupo valsartana

comparado ao grupo placebo. Os efeitos da valsartana comparados aos do enalapril na

capacidade ao exercício utilizando o teste da caminhada de 6 minutos foram determinados nos

pacientes com insuficiência cardíaca classe II e III da NYHA e com fração de ejeção do

ventrículo esquerdo ≤ 45% que estavam recebendo terapêutica com inibidor da ECA por pelo

menos 3 meses antes do início do estudo. A valsartana 80 mg a 160 mg uma vez ao dia foi tão

eficaz quanto enalapril 5 mg a 10 mg duas vezes ao dia, com referência à capacidade ao

exercício, conforme avaliado pelo teste da caminhada dos 6 minutos nos pacientes estabilizados

previamente com inibidores da ECA e diretamente substituídos para valsartana ou enalapril.

Classe da NYHA, sinais e sintomas, qualidade de vida e fração de ejeção

No estudo clínico Val-HeFT, os pacientes tratados com valsartana demonstraram melhora

significativa na classe da NYHA e nos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, incluindo

dispneia, fadiga, edema e estertores em comparação ao placebo. Os pacientes tratados com

valsartana tiveram melhor qualidade de vida como demonstrado pelas mudanças na pontuação

do questionário “Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life” em relação ao placebo.

A fração de ejeção em pacientes tratados com valsartana aumentou significativamente e o

DDIVE foi reduzido significativamente no desfecho em relação à fase inicial quando

Pós-infarto do miocárdio

O estudo de valsartana no infarto agudo do miocárdio (VALIANT) foi randomizado,

controlado, multinacional e duplo-cego em 14.703 pacientes com infarto agudo e sinais,

sintomas ou evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva e/ou evidência de

disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (manifestado como uma fração de ejeção ≤ 40% por

ventriculografia por radionuclídeos ou ≤ 35% por ecocardiografia ou angiografia ventricular de

contraste). Os pacientes foram randomizados dentro de 12 horas a 10 dias após o inicio dos

sintomas de infarto do miocárdio em um dos três grupos de tratamento: valsartana (titulada a

partir de 20 mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 160 mg duas

vezes ao dia), o inibidor de ECA captopril (titulado a partir de 6,25 mg três vezes ao dia para a

maior dose tolerada até um máximo de 50 mg três vezes ao dia) ou a combinação de valsartana

mais captopril. No grupo de combinação, a dose de valsartana foi titulada a partir de 20 mg duas

vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 80 mg duas vezes ao dia; a dose de

captopril foi a mesma para monoterapia. A duração média do tratamento foi de 2 anos. A dose

diária média de valsartana no grupo de monoterapia foi de 217 mg. A terapêutica basal incluiu

ácido acetilsalicílico (91%), betabloqueadores (70%), inibidores da ECA (40%), trombolíticos

(35%) e estatinas (34%). A população estudada foi de 69% de homens, 94% de caucasianos e

53% com 65 anos de idade ou mais velhos. O desfecho primário foi o tempo para a mortalidade

por todas as causas.

A valsartana foi pelo menos tão eficaz quanto o captopril na redução da mortalidade por todas

as causas pós-infarto do miocárdio. A mortalidade por todas as causas foi similar nos grupos de

BU-02 3

valsartana (19,9%), captopril (19,5%) e valsartana + captopril (19,3%). A valsartana foi também

efetiva na prolongação do tempo para redução da mortalidade cardiovascular, hospitalização por

insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio recorrente, parada cardíaca ressuscitada e em

acidente vascular cerebral não-fatal (desfecho composto secundário).

Uma vez que este foi um estudo com um controle ativo (captopril), uma análise adicional da

mortalidade por todas as causas foi realizada para estimar o quanto a valsartana desempenhou

versus placebo. Usando os resultados das referências prévias dos estudos do infarto do

miocárdio - SAVE, AIRE e TRACE - o efeito estimado da valsartana preservou 99,6% do efeito

do captopril (97,5% CI = 60 – 139%). Combinar valsartana com captopril não adicionou mais

benefícios sobre o captopril isolado. Não houve diferença na mortalidade por todas as causas

com base na idade, sexo, raça, terapêuticas basais ou doença de base.

Não houve diferença na mortalidade por todas as causas ou mortalidade cardiovascular ou

morbidade quando betabloqueadores foram administrados juntos com a combinação de

valsartana + captopril, valsartana isolada ou captopril isolado. Independentemente do tratamento

da droga estudada, a mortalidade foi maior no grupo de pacientes não tratados com

betabloqueador, sugerindo que o conhecido benefício do betabloqueador nesta população foi

mantido neste estudo. Além disto, os benefícios do tratamento da combinação de valsartana +

captopril, monoterapia de valsartana e monoterapia de captopril foram mantidos em pacientes

tratados com betabloqueadores.

Referências Bibliográficas

1. Randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel group trail comparing valsartan 20

mg, 80 mg, 160 mg and 320 mg to placebo in patients with essential hypertension followed by

an open-label extension of 52 weeks duration. Clinical Trial Summary and Clinical Trial Report

Protocol 31. Ciba-Geigy Corp. Summit,USA. 11 Aug 95. Volume 57, Page 264.

2. Multinational, randomised, double-blind, placebo-and active-controlled, between patient trial

to determine the antihypertensive effect and to assess the tolerability of valsartan 80 mg once

daily in patients with uncomplicated essential arterial hypertension treated for eight weeks

Clinical Trial Summary and Report Protocol 51. Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. 24 Jun 95.

Volume 63, Page 001.

3. Randomised, double-blind, placebo-controlled, optional titration, parallel group trial

comparing valsartan to lisinopril and placebo in patients with essential hypertension Clinical

Trial Summary and Clinical Trial Report Protocol 50. Ciba Geigy Corp. Summit USA 23 Jun

95. Volume 61, Page 001.

4. Multicentre, randomised, double-blind, placebo-and active-controlled, between patient trial

comparing the efficacy and tolerability of valsartan 160 mg, valsartan 80 mg, valsartan 40 mg to

placebo and lisinopril 10 mg all given once daily in elderly patients with essential arterial

hypertension. Clinical Trial Summary and Report Protocol 23. Ciba-Geigy Ltd. Basle,

Switzerland. 10 Jul 95. Volume 52, Page 301.

5. A double-blind, placebo-controlled, fixed dose, parallel trial in patients with mild to moderate

hypertension Clinical Trial Summary and Report Protocol 10. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA

14 Apr 94. Volume 45, Page 001.

6. A double-blind, randomized, placebo-controlled, fixed dose, parallel design trial of 10 weeks

duration in caucasian patients with mild to moderate hypertension followed by an open-label

extension of 98 weeks duration Clinical Trial Summary and Report Protocol 11. Ciba-Geigy

Corp. Summit, USA 30 Nov 94. Volume 46, Page 107.

7. Double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel design trial of twelve to fourteen

weeks duration to determine the effect of food on the antihypertensive response of CGP 48 933

BU-02 4

80 mg in patients with mild of moderate essential hypertension Clinical Trial Summary and

Report Pooled Protocol 17. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA 13 Dec 94. Volume 48, Page 001.

8. CGP 48 933 – Valsartan Summary of Clinical Pharmacology. Ciba Pharmaceuticals,

Horsham, UK. 23 Oct 95. Volume 02, Page 264.

9. Integrated Summary of Efficacy (ISE) for valsartan. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA 03 Nov

95. Volume 02, Page 336.

10. Randomised, double-blind, parallel group trial comparing tolerability of titrated doses of

valsartan to titrated doses of lisinopril, both given daily in elderly patients with essential arterial

hypertension treated for 52 weeks. Clinical Trial Summary and Clinical Trial Report Protocol

28 (Interim Report). Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. 20 Jul 95. Volume 55, Page 001.

11. A double-blind, randomized, placebo-controlled, fixed-dose, parallel design trial of ten

weeks duration in caucasian patients with mild to moderate hypertension followed by an open-

label extension of 98 weeks duration. Clinical Trial Report Protocol 11E (first year extension).

Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 20 Jan 95. Volume 64, Page 001

12. CGP 48 933 Valsartan. A double-blind, randomized, active controlled, parallel design trial

comparing the efficacy of the combination of hydrochlorothiazide 12.5 mg or 25 mg plus

valsartan 80 mg once daily to valsartan 160 mg once daily in hypertensive patients inadequately

controlled with valsartan 80 mg once daily. Clinical Trial Report Protocol 19. Ciba-Geisy Corp.

Summit, USA 14 Jul 95. Volume 61, Page 001.

13. Integrated Summary of Safety for valsartan. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 10 Nov 95.

Volume 03, Page 001.

14. A double-blind, placebo-controlled, dose response trial to determine the acute and chronic

central hemodynamic effects of valsartan in patients with symptomatic congestive heart failure.

Study Report Protocol 104; Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey,

USA; 06-Oct-89.

15. A multicenter, double-blind, randomized, placebo and active-controlled, between patient

trial to assess the cardiac hemodynamic effects of valsartan 40 mg, 80 mg and 160 mg, all twice

daily, in patients with chronic, stable, congestive heart failure (NYHA Class II-IV) treated for

four weeks. Study Report Protocol 103; Ciba-Geigy AG, Basel, Switzerland, 20-May-97.

16. A multicountry, randomized, double-blind, parallel, placebo-controlled trial to assess the

effect of valsartan on morbidity and mortality, signs and symptoms, and quality of life in

patients with stable, chronic congestive heart failure (NYHA Class II-IV). Study Report

Protocol 107, Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland; 6-Apr-01.

17. A multinational, multicenter, double-blind, randomized, active-controlled, parallel group

study design comparing the efficacy and safety of long-term treatment with valsartan, captopril

and their combination in high-risk patients after myocardial infarction. Study Report Protocol

108. Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, USA; 17-Oct-03.

18. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel trial to assess the

effect of valsartan on exercise capacity, quality of life, and signs and symptoms, in patients with

stable, chronic, congestive heart failure (NYHA Class II-IV). Study Report Protocol 106,

Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, US; 12-Mar-01.

19. A twelve week, multicenter, randomized, double-blind, active-controlled study to assess the

efficacy and safety of valsartan compared to enalapril on exercise capacity in patients with

BU-02 5

stable, moderate, chronic heart failure (NYHA class II-III). Study Report Protocol 110; Novartis

Pharma AG, Basel, Switzerland; 20-Dec-00.

20. Diovan®

, (Valsartan) 40 mg, 80 mg and 160 mg film-coated tablets, Congestive Heart

Failure. Expert Report on the clinical documentation, Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland.

20-Apr-01.

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: bloqueadores do receptor da angiotensina II simples.

Código ATC: C09C A03.

O hormônio ativo do SRAA é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela ECA. A

angiotensina II se liga a receptores específicos localizados na membrana das células de vários

tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, inclusive em particular no envolvimento direto

e indireto na regulação da pressão arterial. Como um potente vasoconstritor, a angiotensina II

exerce uma resposta pressora direta. Além disso, promove retenção de sódio e estimulação da

secreção de aldosterona.

valsartana é um potente e específico antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) ativo

por via oral. Ele atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas

ações da angiotensina II. As concentrações plasmáticas aumentadas de Ang II seguindo-se ao

bloqueio do receptor AT1 com valsartana pode estimular o receptor AT2 não-bloqueado, o que

parece contrabalançar o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista

parcial sobre os receptores AT1 e tem afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) para com

receptores AT1 do que para com receptores AT2.

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em Ang

II e degrada a bradicinina. Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e nenhuma

potencialização da bradicinina ou substância P, é improvável que os antagonistas de

angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em que a valsartana foi

comparada aos inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (P <

0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA

(2,6% versus 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com historia de tosse

seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e

19,0% desses que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados

a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P < 0,05). A valsartana não se liga ou

bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons conhecidos, importantes na regulação

cardiovascular.

Farmacocinética

Absorção

Após a administração oral de valsartana isolada o pico da concentração plasmática da valsartana

é atingido em 2-4 horas. A biodisponibilidade absoluta média é de 23%. Quando a valsartana é

administrada com alimentos, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de

valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração, as

concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o produto

em jejum ou com alimentos. Entretanto, esta redução da AUC não se acompanha de redução

clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos, podendo a valsartana ser administrada com

ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) da valsartana após administração

intravenosa, é cerca de 17 litros, indicando que a valsartana não é distribuída extensivamente

pelos tecidos. A valsartana tem alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%),

principalmente à albumina sérica.

BU-02 6

Biotransformação

A valsartana não é biotransformada em grande extensão uma vez que apenas cerca de 20% da

dose é recuperada como metabólitos. Um metabólito hidróxi foi identificado no plasma em

baixas concentrações (menos de 10% da AUC de valsartana). Este metabólito é

farmacologicamente inativo.

Eliminação

A valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1h e t1/2 beta cerca

de 9 h). A valsartana é eliminada principalmente nas fezes (cerca de 83% da dose) e urina (cerca

de 13% da dose), principalmente como fármaco inalterado. Após administração intravenosa, o

clearance (depuração) plasmático da valsartana é cerca de 2 L/h e seu clearance (depuração)

renal é de 0,62 L/h (cerca de 30% do clearance total). A meia-vida da valsartana é de 6 horas.

A farmacocinética de valsartana é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem alterações na

cinética de valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo quando administrado

uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram similares em homens e

mulheres.

O tempo médio para o pico de concentração e a meia-vida de eliminação da valsartana em

pacientes com insuficiência cardíaca é similar ao observado em pacientes sadios. Os valores

AUC e Cmax da valsartana aumentam linearmente e são praticamente proporcionais com o

aumento da dose dentro da faixa clínica (40 a 160 mg duas vezes ao dia). O fator de acumulação

médio é aproximadamente 1,7. O clearance (depuração) aparente da valsartana após uma

administração oral é aproximadamente 4,5 L/h. A idade não afeta o clearance (depuração)

aparente em pacientes com insuficiência cardíaca.

Populações especiais de pacientes

Idosos

Maior exposição sistêmica à valsartana foi observada em indivíduos idosos comparados com

indivíduos jovens, entretanto, isso não apresentou nenhum significado clínico.

Insuficiência renal

Como esperado para um composto no qual o clearance (depuração) renal contribui com apenas

30% do clearance (depuração) plasmático total, não existe correlação entre a função renal e a

exposição sistêmica à valsartana. Portanto, não é necessário ajuste de dose em pacientes com

insuficiência renal. Nenhum estudo foi realizado em pacientes sob diálise. No entanto, a

valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, sendo improvável sua remoção

por diálise.

Insuficiência hepática

Cerca de 70 % da dose absorvida são excretadas na bile, principalmente como composto

inalterado. Valsartana não sofre biotransformação extensiva e, como esperado, a exposição

sistêmica à valsartana não se relaciona com o grau de disfunção hepática. Portanto, nenhum

ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática de origem não biliar e sem

colestase. Observou-se que a AUC da valsartana é aproximadamente o dobro em pacientes com

cirrose biliar ou obstrução biliar. (vide item “Advertências e precauções”).

Dados de segurança pré-clínicos

Em diversos estudos pré-clínicos de segurança realizados com várias espécies de animais, não

houve resultados que excluem o uso de doses terapêuticas de valsartana em humanos. Em

estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600 mg/kg de peso corporal)

em ratos, causou uma redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos,

hemoglobina, hematócrito) e evidência de alterações na hemodinâmica renal (ureia plasmática

ligeiramente aumentada, hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos). Estas doses em ratos

(200 e 600 mg/kg/dia) são aproximadamente 6 e 18 vezes a dose humana máxima recomendada

com base em mg/m2

(cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg).

BU-02 7

Em macacos saguis em doses semelhantes, as alterações foram semelhantes, embora mais

graves, particularmente nos rins onde as alterações desenvolveram para uma nefropatia, a

qual incluiu aumento de ureia e creatinina. A hipertrofia das células justaglomerulares renais

também foi observada em ambas as espécies. Todas as alterações foram consideradas como

sendo causadas pela ação farmacológica da valsartana que produziu hipotensão prolongada,

particularmente nos macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana em humanos, a

hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter qualquer relevância. Em estudos

de desenvolvimento embriofetal (segmento II) em camundongos, ratos e coelhos, foi observada

toxicidade fetal em associação com toxicidade materna em ratos com doses de valsartana ≥ 200

mg/kg/dia e em coelhos com doses de ≥ 10 mg/kg/dia. Em estudo de toxicidade de

desenvolvimento peri e pós-natal (segmento III), proles de ratos descendentes de

ratas que receberam 600 mg/kg durante o último trimestre de gravidez e durante a lactação

mostraram índice de sobrevivência levemente reduzido, bem como leve retardo no

desenvolvimento (vide item“Gravidez e lactação”). Os principais achados pré-clínicos de

segurança são atribuídos à ação farmacológica do fármaco e não demonstraram qualquer

significado clínico.

Não houve evidência de mutagenicidade, clastogenicidade, desempenho reprodutivo anormal

em ratos ou carcinogenicidade em camundongos e ratos.

Hipersensibilidade conhecida à valsartana ou a qualquer dos excipientes da formulação de

BRATOR®

(vide item“Composição”).

Uso concomitante de bloqueadores de receptores da angiotensina – incluindo BRATOR®

– ou

inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECAs) com alisquireno em pacientes com

diabetes tipo 2.(vide item “Interações medicamentosas – Duplo bloqueio do sistema renina-

angiotensina (SRA) com BRA`s, IECAs ou alisquireno”).

Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes.

Este medicamento é contraindicado durante a gravidez.

Pacientes com depleção de sódio e/ou volume

Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como nos que estejam recebendo

altas doses de diuréticos, pode ocorrer, em casos raros, hipotensão sintomática após o início da

terapêutica com BRATOR®

. A depleção de sódio e/ou a hipovolemia devem ser corrigidas antes

do início do tratamento com BRATOR®

, por exemplo, pela redução da dose do diurético.

Se ocorrer hipotensão, manter o paciente em posição supina e, se necessário, administrar infusão

venosa de solução salina fisiológica. O tratamento pode ser continuado, uma vez que a pressão

arterial esteja estabilizada.

Pacientes com estenose de artéria renal

A administração de BRATOR®

por curto prazo a 12 pacientes com hipertensão renovascular,

secundária a estenose de artéria renal unilateral, não induziu qualquer alteração significativa na

hemodinâmica renal, na creatinina sérica ou na ureia nitrogenada sanguínea (UNS). No entanto,

como os medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) podem

aumentar a ureia sanguínea e a creatina sérica em pacientes com estenose da artéria renal

unilateral ou bilateral, recomenda-se a monitorização de ambos parâmetros desses pacientes

como medida de segurança.

Pacientes com insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal. No entanto, não

existem dados disponíveis em casos graves [clearance (depuração) de creatina < 10 mL/min],

recomenda-se cautela.

BU-02 8

O uso de bloqueadores de receptores de angiotensina – incluindo BRATOR®

– ou inibidores da

ECA juntamente com alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal grave

(TFG < 30 mL/min) vide item “Interações medicamentosas – Duplo bloqueio do sistema renina-

angiotensina (SRA) com BRA`s, IECAs ou alisquireno”).

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática. A valsartana é

eliminada principalmente como composto inalterado na bile, e pacientes com distúrbios biliares

obstrutivos mostraram clearance (depuração) mais baixo de valsartana (vide item

“Farmacocinética”). Deve-se tomar cuidado especial ao se administrar valsartana a pacientes

com distúrbios biliares obstrutivos.

Pacientes com insuficiência cardíaca/Pós-infarto do miocárdio

Pacientes com insuficiência cardíaca ou em tratamento do pós-infarto do miocárdio que utilizam

BRATOR®

normalmente apresentam alguma redução na pressão arterial, mas a descontinuação

da terapêutica devida a uma hipotensão sintomática persistente não é usualmente necessária

quando a posologia correta é seguida.

Cuidados devem ser tomados ao iniciar o tratamento em pacientes com insuficiência cardíaca ou

pós-infarto do miocárdio (vide item “Posologia e Modo de usar”).

Como consequência da inibição do SRAA, alterações na função renal podem ser antecipadas em

indivíduos suscetíveis.

Nos pacientes com insuficiência cardíaca grave, cuja função renal pode depender da atividade

SRAA, o tratamento com inibidores ECA ou com antagonista do receptor da angiotensina II foi

associado à oligúria e/ou azotemia e (raramente) com insuficiência renal aguda e/ou morte. A

avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca ou pós-infarto do miocárdio deve sempre

incluir a avaliação da função renal.

Em pacientes com insuficiência cardíaca, cuidados devem ser tomados com a tripla combinação

de um inibidor da ECA, de um betabloqueador e valsartana (vide item “Propriedades

farmacológicas”).

Para pacientes com infarto do miocárdio recente, a combinação de captopril e valsartana não

demonstrou nenhum beneficio clínico adicional, porém demonstraram um aumento no risco dos

efeitos adversos comparado à monoterapia. Portanto, esta combinação não é recomendada para

pacientes com infarto do miocárdio recente, ao contrário da monoterapia com BRATOR®

que é

indicada para melhorar a sobrevida após infarto do miocárdio em pacientes clinicamente

estáveis (vide item “Indicações”).

Angioedema

Em pacientes tratados com valsartana tem sido reportado, angioedema, incluindo inchaço de

laringe e glote, levando à obstrução das vias aéreas e/ou inchaço da face, lábios, faringe, e/ou

língua. Alguns destes pacientes apresentaram previamente angioedema com outros farmacos,

incluindo inibidores da ECA. BRATOR®

deve ser imediatamente descontinuado em pacientes

que desenvolverem angioedema, e não deve ser readministrado.

Duplo Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA)

É necessário precaução na coadministração de bloqueadores de receptores de angiotensina

(BRAs), incluindo BRATOR®

, com outros agentes inibidores do sistema renina-angiotensina

como IECAS ou alisquireno.

Mulheres em idade fértil

Como qualquer fármaco que atua diretamente sobre o SRAA, BRATOR®

não deve se usado por

mulheres que planejam engravidar. Os médicos que prescrevem qualquer agente que atue no

SRAA devem aconselhar as mulheres com potencial de engravidar sobre o risco potencial

destes agentes durante a gravidez.

Gravidez e lactação

BU-02 9

Como qualquer droga que atua diretamente sobre SRAA, BRATOR®

não deve ser usado

durante a gravidez (vide item “Contraindicações). Devido ao mecanismo de ação dos

antagonistas de angiotensina II, o risco para o feto não deve ser excluído. Em exposição in

útero a inibidores da ECA (uma classe específica de medicamentos que agem no SRAA),

durante o segundo e terceiro trimestres da gestação, houve relatos de lesões e morte de fetos em

desenvolvimento. Além disso, nos dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA no

primeiro trimestre foi associado a um risco potencial de anomalias congênitas. Houve relatos de

aborto espontâneo, oligodrâmnio e disfunção renal em recém-nascidos quando mulheres

grávidas tomaram inadvertidamente a valsartana. Se gravidez for detectada durante o

tratamento, BRATOR®

deve ser descontinuado assim que possível (vide item “Dados de

segurança pré-clínicos”).

Não se sabe se a valsartana é excretada no leite humano. A valsartana foi excretada no leite de

ratas lactantes. Portanto, não se recomenda o uso de BRATOR®

em lactantes.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Fertilidade

Não há dados dos efeitos de BRATOR®

na fertilidade humana. Estudos em ratos não

demonstraram qualquer efeito da valsartana na fertilidade (vide item “Dados de segurança pré-

clínicos”).

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Assim como outros agentes anti-hipertensivos, recomenda-se cautela ao operar máquinas e/ou

Duplo Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRAA) com BRAs, IECAS ou

alisquireno: o uso concomitante de bloqueadores de receptores de angiotensina (BRAs),

incluindo BRATOR®

, com outros medicamentos que agem no SRA é associado com o aumento

da incidência de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal em comparação com a

monoterapia. É recomendada a monitorização da pressão arterial, função renal e eletrólitos em

pacientes em tratamento com BRATOR®

e outros agentes que afetam o SRAA (vide item

“Advertências e precauções”).

O uso concomitante de BRAs, incluindo BRATOR®

, ou IECAS com alisquireno deve ser

evitado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min) (vide item

, ou IECAS com alisquireno é

contraindicado em pacientes com diabetes tipo 2 (vide item “Contraindicações”).

Potássio: O uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio (por exemplo,

espironolactona, triantereno, amilorida), suplementos à base de potássio ou substitutos do sal

que contenham potássio pode acarretar aumento do potássio sérico e, em pacientes com

insuficiência cardíaca, aumento de creatinina sérica. Se o uso simultâneo desses compostos for

considerado necessário, recomenda-se monitoramento do potássio sérico.

Agentes anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) incluindo inibidor seletivo da

ciclooxigenase 2 (inibidor da Cox 2): quando os antagonistas de angiotensina II são

administrados simultaneamente com os AINEs, pode ocorrer atenuação do efeito anti-

hipertensivo. Além disso, em pacientes idosos, com depleção de volume (incluindo aqueles

sobre terapia com diurético) ou que tiver comprometimento da função renal, o uso concomitante

de antagonistas da angiotensina II e AINEs podem levar ao aumento de risco da piora da função

BU-02 10

renal. Portanto, recomenda-se o monitoramento da função renal quando se inicia ou modifica o

tratamento em pacientes com valsartana e que estão tomando AINEs simultaneamente.

Lítio: foram relatados aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade

durante a administração concomitante de lítio e inibidores da ECA ou bloqueadores do receptor

de angiotensina II, incluindo o BRATOR®

.

Portanto, recomenda-se monitoração cuidadosa das concentrações séricas de lítio durante o uso

concomitante. Se um diurético também for usado, o risco de toxicidade por lítio pode

presumidamente ser aumentado ainda mais com BRATOR®

Transportadores: o resultado de um estudo humano in vitro com tecido de fígado indicou que

a valsartana é um substrato para o transportador hepático de captação OATP1B1 e para o

transportador – hepático de efluxo MRP2. A coadministração de inibidores do transportador por

captação (rifampicina e ciclosporina) ou do transportador de efluxo (ritonavir) pode aumentar a

exposição sistêmica da valsartana.

O uso concomitante de valsartana com:

- lítio: pode levar a uma intoxicação por lítio

- anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs): pode reduzir a eficácia anti-hipertensiva

- ritonavir: aumento da exposição da valsartana

- agentes que bloqueiam o SRAA: pode levar à hipercalemia

Não foram observadas interações de significância clínica. Entre os fármacos com os quais se

realizaram estudos clínicos incluem-se: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol,

indometacina, hidroclorotiazida, anlodipino e glibenclamida.

Como a valsartana não sofre extensa metabolização, interações do tipo medicamento-

medicamento clinicamente relevantes, em termos de indução ou inibição metabólica do sistema

do citocromo P450, não são esperadas com a valsartana. Embora a valsartana possua alta taxa

de ligação às proteínas plasmáticas, estudos in vitro não mostraram qualquer interação nesse

nível com uma série de moléculas que também têm alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas,

como diclofenaco, furosemida e varfarina.

Conservar em temperatura ambiente (15 a 30 °C). Proteger da umidade. Desde que respeitados

os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da

data de sua fabricação.

Características físicas e organolépticas do produto

BRATOR®

80 mg: Comprimido revestido de cor vermelho tijolo, oval, biconvexo e sulcado em

ambos os lados.

160 mg: Comprimido revestido de cor amarela, oval, biconvexo e sulcado em

320 mg: Comprimido revestido de cor amarela, oval, biconvexo, sulcado em um dos

lados e liso no outro lado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Método de administração

BU-02 11

BRATOR®

pode ser administrado independentemente das refeições e deve ser administrado

com água por via oral.

Hipertensão

A dose inicial recomendada de BRATOR®

é de 80 mg ou 160 mg uma vez ao dia, independente

da raça, idade ou sexo. O efeito anti-hipertensivo manifesta-se efetivamente dentro de 2

semanas e o efeito máximo após 4 semanas. Nos pacientes que não apresentarem controle

adequado da pressão arterial, a dose diária pode ser aumentada para 320 mg ou um diurético

pode ser associado.

pode ser administrado concomitantemente com outros agentes anti-hipertensivos.

Insuficiência cardíaca

A dose diária recomendada para o inicio de tratamento é de 40 mg de BRATOR®

duas vezes ao

dia. A titulação para 80 mg e 160 mg duas vezes ao dia deve ser feita para a maior dose

conforme tolerado pelo paciente. Deve-se considerar a redução da dose dos diuréticos

concomitantes. A dose máxima diária administrada nos estudos clínicos é de 320 mg em doses

fracionadas.

A avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca deve sempre incluir a avaliação da função

renal.

Pós-infarto do miocárdio

A terapêutica pode ser iniciada 12 horas após um infarto do miocárdio. Após uma dose inicial

de 20 mg duas vezes ao dia, a terapêutica com valsartana deve ser titulada para 40 mg, 80 mg e

160 mg duas vezes ao dia durante as próximas semanas. A dose inicial é oferecida por

comprimidos de 40 mg divisíveis.

A dose-alvo máxima é 160 mg duas vezes ao dia. Em geral, é recomendado que os pacientes

atinjam um nível de dose de 80 mg duas vezes ao dia por duas semanas após o início do

tratamento e que o atingimento da dose-alvo máxima ocorra em três meses com base na

tolerabilidade do paciente à valsartana durante a titulação. Se hipotensão sintomática ou

disfunção renal ocorrer,deve-se considerar a redução da dose.

A valsartana pode ser usada em pacientes tratados com outras terapêuticas do pós-infarto do

miocárdio, por exemplo, trombolíticos, ácido acetilsalicílico, betabloqueadores ou estatinas.

A avaliação em pacientes com pós-infarto do miocárdio deve sempre incluir uma avaliação da

função renal.

Insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada somente devem tomar doses acima de

80 mg duas vezes ao dia se o beneficio clínico for superior ao risco associado com a exposição

aumentada a valsartana.

OBSERVAÇÃO para todas as indicações: nenhum ajuste de dose é requerido para pacientes

com a disfunção renal ou para pacientes com insuficiência hepática de origem não biliar e sem

colestase.

No Brasil, valsartana não é aprovado para crianças e adolescentes (menores de 18 anos).

A dose máxima de BRATOR®

é de 320 mg.

Este medicamento pode ser partido.

Em estudos clínicos controlados com pacientes com hipertensão, a incidência geral de reações

adversas foi comparável ao placebo e é consistente com a farmacologia da valsartana. A

incidência de reações adversas não esta relacionada com a dose ou duração do tratamento e

também pareceu não estar associada ao sexo, idade ou etnia.

BU-02 12

Os relatos de reações adversas dos estudos clínicos, da experiência pós-comercialização e dos

achados laboratoriais estão listados abaixo de acordo com a classificação dos sistemas

orgânicos.

As reações adversas estão classificadas por frequência, sendo as mais frequentes listadas no

início, utilizando-se o seguinte critério: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10);

incomum (≥ 1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1.000); muito rara (<1/10.000), incluindo

relatos isolados. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão classificadas em

ordem decrescente de gravidade.

Todas as reações adversas relatadas em experiência pós-comercialização e em achados

laboratoriais possuem a frequência descrita como “desconhecida” uma vez que não é possível

aplicar a frequência de reações adversas.

Reações adversas em Hipertensão

Distúrbios dos sistemas linfático e sanguíneo

Desconhecido Diminuição de hemoglobina, diminuição de hematócrito, neutropenia,

trombocitopenia,

Distúrbios do sistema imunológico

Desconhecido Hipersensibilidade incluindo doença do soro

Distúrbios nutricionais e metabólicos

Desconhecido Aumento do potássio sérico

Distúrbios do labirinto e ouvido

Incomum Vertigem

Distúrbios vasculares

Desconhecido Vasculite

Distúrbios do mediastino, torácicos e respiratórios

Incomum Tosse

Distúrbios gastrointestinais

Incomum Dor abdominal

Distúrbios hepatobiliares

Desconhecido Alteração dos valores de função hepática, incluindo aumento da

bilirrubina sérica

Distúrbios do tecido subcutâneo e pele

Desconhecido Angioedema, dermatite bolhosa, erupção cutânea e prurido

Distúrbios do tecido conjuntivo e musculo-esquelético

Desconhecido Mialgia

Distúrbios urinários e renais

Desconhecido Insuficiência e disfunção renal, elevação da creatinina sérica

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Incomum Fadiga

Os seguintes eventos também foram observados durante os estudos clínicos com pacientes

hipertensos, desconsiderando sua associação causal com o medicamento em estudo: artralgia,

astenia, dor nas costas, diarreia, tontura, dor de cabeça, insônia, diminuição da libido, náusea,

edema, faringite, rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior, infecções virais.

Pós-infarto do miocárdio e/ou Insuficiência cardíaca

O perfil de segurança observado em estudos clínicos controlados com pacientes com pós-infarto

do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca varia com relação ao perfil de segurança observado em

pacientes hipertensos. Este fato pode estar relacionado a doenças subjacentes. As reações

adversas que ocorreram em pacientes com pós-infarto do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca

estão listadas abaixo.

BU-02 13

Reações adversas em Pós-infarto do miocárdio e/ou Insuficiência cardíaca

Distúrbios dos sistemas linfáticos e sanguíneo

Desconhecido Trombocitopenia

Incomum Hipercalemia

Distúrbios do sistema nervoso

Comum Tontura, tontura postural

Incomum Síncope, dor de cabeça

Distúrbios cardíacos

Incomum Insuficiência cardíaca

Comum Hipotensão, hipotensão ortostática

Distúrbios mediastinais, torácicos e respiratórios

Incomum Náusea, diarreia

Desconhecido Elevação dos valores de função hepática

Incomum Angioedema

Desconhecido Dermatite bolhosa, erupção cutânea, prurido

Distúrbios do tecido conectivo e músculo-esquelético

Comum Disfunção e insuficiência renal

Incomum Insuficiência renal aguda, elevação da creatinina sérica

Desconhecido Aumento da ureia nitrogenada sanguínea

Incomum Astenia, fadiga

Os seguintes eventos também foram observados durante os estudos clínicos em pacientes com

pós-infarto do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca desconsiderando sua associação causal com

o medicamento em estudo: artralgia, dor abdominal, dor nas costas, insônia, diminuição da

libido, neutropenia, edema, faringite, rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior,

infecções virais.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a

Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.