Bula do Brator h produzido pelo laboratorio Torrent do Brasil Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
BRATOR H®
valsartana + hidroclorotiazida
Comprimido revestido - 80 mg +12,5 mg
Comprimido revestido - 160 mg +12,5 mg
Comprimido revestido -160 mg + 25 mg
Comprimido revestido – 320 mg + 12,5 mg
Comprimido revestido - 320 mg + 25 mg
BU-03
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BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE
Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009
I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos 80 mg + 12,5 mg: embalagens com 10 e 30 comprimidos.
Comprimidos revestidos 160 mg + 12,5 mg: embalagens com 10 e 30 comprimidos.
Comprimidos revestidos 160 mg + 25 mg: embalagens com 30 comprimidos.
Comprimidos revestidos 320 mg + 12,5 mg: embalagens com 30 comprimidos.
Comprimidos revestidos 320 mg + 25 mg: embalagens com 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de BRATOR H®
80 mg + 12,5 mg contém:
valsartana...............................................................................................................................80 mg
hidroclorotiazida..................................................................................................................12,5 mg
Excipientes: lactose monoidratada, croscarmelose sódica, povidona, estearato de magnésio,
talco, hipromelose, dióxido de titânio e macrogol.
160 mg + 12,5 mg contém:
valsartana..............................................................................................................................160 mg
talco, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e óxido de ferro vermelho.
160 mg + 25 mg contém:
hidroclorotiazida.....................................................................................................................25 mg
talco, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e óxido de ferro amarelo.
320 mg + 12,5 mg contém:
valsartana..............................................................................................................................320 mg
320 mg +25 mg contém:
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II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
BRATOR H®
é indicado para o tratamento da hipertensão arterial sistêmica.
Considerando que a monoterapia inicial é eficaz em apenas 40% a 50% dos casos, pode-se
considerar o uso de associações de fármacos anti-hipertensivos como terapia alternativa para os
casos nos quais o efeito anti-hipertensivo da terapia com apenas uma das duas drogas não for
suficiente.
A administração de valsartana a pacientes com hipertensão reduz a pressão arterial, sem afetar a
frequência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose única oral, o início da atividade
anti-hipertensiva ocorre dentro de 2 horas e o pico de redução da pressão arterial é atingido em
4 a 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante
administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é geralmente
atingida em 2 a 4 semanas e se mantém durante a terapia em longo prazo. Em associação com
hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial.
Referências Bibliográficas
1. Integrated Summary of Efficacy for Valsartan/HCTZ (CGP 63170). Ciba-Geigy
Corporation, Summit, USA. 25-Feb-97. Volume 02, page 001. [1]
2. A multiple dose, randomized, double-blind, placebo controlled, multifactorial, parallel trial
comparing the combination therapy of valsartan (80 mg or 160 mg), and
hydrochlorothiazide (12.5 mg or 25 mg) valsartan monotherapy (80 mg or 160 mg),
hydrochlorothiazide monotherapy (12.5 mg or 25 mg) and placebo in hypertensive patients
age 18-80 years. Clinical Trial Report Protocol 301. Ciba-Geigy Corporation, Summit, 23-
Aug-96. Volume 22, page 001. [2]
3. A double-blind, randomized, active controlled, parallel design trial comparing the efficacy
of the combination of hydrochlorothiazide 12.5 mg or 25 mg plus valsartan 80 mg once
daily to valsartan 160 mg once daily in hypertensive patients inadequately controlled with
valsartan 80 mg once daily. Clinical Trial Report Protocol 19. Ciba-Geigy Ltd., Basel,
Switzerland, 02-Nov-95. (incl. Amendment No. 1, 02-Nov-95). Volume 20, page 185. [3]
4. A double-blind, randomized, active-controlled, parallel group trial comparing the
combinations of valsartan 160 mg plus hydrochlorothiazide 12.5 mg and valsartan 160 mg
plus hydrochlorothiazide 25 mg to valsartan 160 mg in patients with mild to moderate
hypertension not adequately controlled with valsartan 160 mg. Clinical Study Report
Protocol CVAH631 0201. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 07 Jun 01. [36]
5. A randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled, parallel group study to
evaluate the efficacy and safety of valsartan (320 mg) and hydrochlorothiazide (12.5 and 25
mg) combined and alone, valsartan 160 mg and valsartan 160 mg / hydrochlorothiazide
12.5 mg in hypertensive patients - Clinical Study Report Protocol CVAH631C2301. 12 Apr
05. [38]
6. Integrated Summary of Safety for Valsartan/HCTZ (CGP 63170). Ciba-Geigy Corporation,
Summit, USA. 25-Feb-97 (dados em arquivo). [25]
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3
7. Expert Report on the Clinical Documentation Diovan®
, oral capsules 80 mg and 160 mg
(valsartan CGP 48933). Ciba-Geigy Ltd., Basel, Switzerland. 14-May-96 (dados em
arquivo). [27]
8. A double-blind, randomized, multi-center active-controlled, parallel-group study comparing
the combination of valsartan 320 mg/hydrochlorothiazide 12.5 mg and valsartan 320
mg/hydrochlorothiazide 25 mg to valsartan 320 mg in mild to moderate hypertensive
patients not adequately controlled with valsartan 320 mg - Clinical Study Report (2302)
CVAH631C2302. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 23 Sep 05 (dados em arquivo).
[43]
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: combinação de antagonista de angiotensina II (valsartana) com
diurético (hidroclorotiazida). Código ATC: C09D A03.
O hormônio ativo do SRAA (sistema renina-angiotensina-aldosterona) é a angiotensina II,
formada a partir da angiotensina I pela ECA (enzima conversora da angiotensina). A
angiotensina II liga-se a receptores específicos localizados na membrana das células de vários
tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, direta e indiretamente, na regulação da pressão
arterial. Por ser um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta
e, além disso, promove retenção de sódio e estimula a secreção de aldosterona.
A valsartana é um antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) potente e específico,
ativo por via oral. Atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas
ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos elevados da Ang II após bloqueio da AT1 com
valsartana podem estimular o receptor AT2 não bloqueado, que aparentemente contrabalanceia
o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os
receptores AT1 e apresenta afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) para com receptores
AT1 do que para com receptores AT2.
A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em Ang
II e degrada a bradicinina. Nenhuma potencialização de efeitos colaterais relacionados à
bradicinina é esperada. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada com inibidores
da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (p < 0,05) em pacientes
tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% contra 7,9%,
respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante
terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% dos
que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparativamente a
68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (p < 0,05). A valsartana não se liga ou bloqueia
outros receptores hormonais ou canais de íons importantes na regulação cardiovascular.
O sítio de ação dos diuréticos tiazídicos é, principalmente, o túbulo contornado distal dos rins.
Está demonstrado que existe uma alta afinidade por receptores no córtex renal, sendo os
mesmos o sítio de ligação principal para a ação dos diuréticos tiazídicos e a inibição do
transporte de NaCl no túbulo contornado distal. O mecanismo de ação dos diuréticos tiazídicos
é a promoção de uma inibição acentuada do transporte dos íons Na+
e Cl-
, talvez por competição
pelo sítio de ligação para Cl-
, o que afeta os mecanismos de reabsorção de eletrólitos. Assim,
obtém-se diretamente uma excreção aumentada de sódio e cloro em quantidades
aproximadamente iguais. Indiretamente, a ação diurética reduz o volume plasmático, com
consequente aumento da atividade da renina plasmática, aumento da secreção de aldosterona,
levando ao aumento na perda urinária de potássio e redução do potássio sérico. A ligação
renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e, portanto, a administração concomitante de
um antagonista de angiotensina II tende a reverter o quadro de perda urinária de potássio
associada a esses diuréticos.
Farmacocinética
- valsartana
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Absorção
Após a administração oral de valsartana isoladamente, o pico da concentração plasmática de
valsartana foi alcançado em 2 a 4 horas. A biodisponibilidade absoluta média para a valsartana é
de 23%. Quando administrado com as refeições, a área sob a curva de concentração plasmática
(AUC) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração as
concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o produto
em jejum ou com alimentos. A redução da AUC, entretanto, não se acompanha de redução
clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos e a valsartana pode portanto, ser administrada
com ou sem alimentos.
Distribuição
O estado de equilíbrio do volume de distribuição da valsartana, após administração intravenosa
é de aproximadamente 17 litros, indicando que a valsartana não é distribuída extensivamente
nos tecidos. A valsartana apresenta alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 a 97%),
principalmente à albumina sérica.
Biotransformação / metabolismo
A valsartana não é biotransformada em grande extensão, uma vez que somente
aproximadamente 20% da dose é recuperada como metabólitos. Um hidroxi metabólito foi
identificado no plasma em concentrações baixas (menos que 10% de valsartana na ASC). Este
metabólito é farmacologicamente inativo.
Eliminação
A valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1 h e t1/2 beta cerca
de 9 h). A valsartana é primariamente eliminada nas fezes (aproximadamente 83% da dose) e na
urina (aproximadamente 13% da dose), principalmente como fármaco inalterado. Após a
administração intravenosa, o clearance (depuração) plasmático da valsartana é de
aproximadamente 2 L/h e o clearance (depuração) renal é de 0,62 L/h (aproximadamente 30%
do clearance – depuração - total). A meia-vida da valsartana é de 6 horas.
A farmacocinética da valsartana é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem alterações na
cinética da valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo, quando administrada
uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram similares em homens e
mulheres.
- hidroclorotiazida
A absorção da hidroclorotiazida, após dose oral, é rápida (tmáx em torno de 2 horas). O aumento
da AUC (área sob a curva) na média é linear e proporcional à dose na faixa terapêutica. Tem
sido relatado que a administração concomitante com alimentos pode tanto diminuir como
aumentar a disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida, comparando-se com a administração
em jejum. A magnitude desses efeitos é pequena e tem pouca importância clínica. A
biodisponibilidade absoluta da hidroclorotiazida é de 70% após administração oral.
As cinéticas de distribuição e de eliminação têm sido geralmente descritas como uma função de
decaimento biexponencial. O volume aparente de distribuição é de 4 a 8 L/kg. A
hidroclorotiazida circulante se liga às proteínas plasmáticas (40 a 70%), principalmente à
albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula nos eritrócitos aproximadamente 3
vezes mais do que o nível plasmático.
Biotransformação
A hidroclorotiazida é eliminada predominantemente como fármaco inalterado.
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A hidroclorotiazida é eliminada do plasma com uma meia-vida média de 6 a 15 horas na fase
final de eliminação. Não houve nenhuma alteração na cinética da hidroclorotiazida em doses
repetidas e a acumulação é mínima quando administrado uma vez ao dia. Mais de 95% da dose
absorvida é excretada como componente inalterado na urina.
- valsartana + hidroclorotiazida
A disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida é reduzida em cerca de 30% quando o
medicamento é coadministrado com valsartana. A cinética da valsartana não é acentuadamente
afetada pela coadministração com hidroclorotiazida. Essa interação observada não tem impacto
no uso combinado de valsartana e hidroclorotiazida, uma vez que os estudos clínicos têm
demonstrado claramente um efeito anti-hipertensivo maior do que o obtido com o medicamento
isolado ou com placebo.
Populações de pacientes especiais
Pacientes idosos
Observou-se uma exposição sistêmica à valsartana um pouco maior em indivíduos idosos do
que em indivíduos jovens, entretanto, isso demonstrou não ter qualquer significado clínico.
Dados limitados sugerem que o clearance (depuração) sistêmico da hidroclorotiazida está
reduzido tanto em idosos sadios como em idosos hipertensos, comparando-se com voluntários
jovens sadios.
Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com Taxa de Filtração Glomerular (TFG) entre 30
a 70 mL/min.
Não existem dados disponíveis sobre o uso de valsartana + hidroclorotiazida em pacientes com
insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min) ou em pacientes sob diálise. A valsartana possui
alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, e não é removida por diálise, enquanto que o
clearance (depuração) da hidroclorotiazida pode ser obtido pela diálise.
Na presença de insuficiência renal, o pico médio das concentrações plasmáticas e valores de
AUC de hidroclorotiazida são aumentados e a taxa de excreção urinária é reduzida. Em
pacientes com insuficiência renal leve a moderada, a meia- vida de eliminação é quase dobrada.
O clearance (depuração) renal de hidroclorotiazida também é reduzido em grande escala
quando comparado com o clearance (depuração) renal de 300 mL/min de pacientes com função
renal normal. Portanto, BRATOR H®
deverá ser utilizado com cautela em pacientes com
insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min) (vide item Advertências e Precauções).
Pacientes com insuficiência hepática
Em um estudo farmacocinético realizado em pacientes portadores de distúrbios hepáticos leves
(n=6) a moderados (n=5), a exposição à valsartana aumentou em aproximadamente duas vezes,
quando comparada à de pessoas sadias. Não existem dados sobre o uso de valsartana em
pacientes com distúrbios graves da função hepática (vide item Advertências e Precauções).
Distúrbios hepáticos não afetam significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida, não
sendo necessário qualquer ajuste de dose.
No entanto, BRATOR H®
deverá ser utilizado com cautela especial em pacientes com distúrbios
biliares obstrutivos e insuficiência hepática grave (vide item Contraindicações e Advertência e
Precauções).
Dados de segurança pré-clínicos
valsartana e hidroclorotiazida
Em diversos estudos pré-clínicos de segurança, realizados com várias espécies de animais, não
houve achado que exclua o uso de doses terapêuticas de valsartana e hidroclorotiazida em
humanos. Altas doses de valsartana:hidroclorotiazida (100:31,25 a 600:187,5 mg/kg de peso
corpóreo) causaram, em ratos, redução nos parâmetros das células vermelhas do sangue
(eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e demonstraram evidências de alterações na
hemodinâmica renal (aumento moderado a grave da ureia plasmática, aumento do potássio e do
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magnésio plasmáticos, aumento leve do volume urinário dos eletrólitos, basofilia tubular de
mínima a discreta e hipertrofia da arteríola aferente com a maior dose). Em macacos saguis
(doses de 30:9,375 a 400:125 mg/kg), as alterações foram similares, porém, mais acentuadas,
particularmente com a maior dose, e principalmente nos rins, onde as alterações evoluíram para
uma nefropatia com ureia e creatinina elevadas. Macacos saguis também tiveram alterações na
mucosa gastrointestinal em 30:9,373 a 400:125 mg/kg.
Observou-se, também, em ratos e macacos saguis, hipertrofia das células justaglomerulares
renais. Considerou-se que todas as alterações foram causadas pela ação farmacológica da
associação que é sinérgica (potencialização do efeito cerca de 10 vezes, quando comparado com
o da valsartana isolada) e não por ação aditiva produtora de hipotensão prolongada,
particularmente em macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana + hidroclorotiazida,
em seres humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares não parece ter qualquer
relevância clínica. Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação
farmacológica dos compostos, que parecem agir sinergicamente, sem qualquer evidência de
interação entre os mesmos compostos. Na prática clínica, a ação dos dois compostos é aditiva e
os achados pré-clínicos não demonstram ter qualquer significado clínico. A combinação
valsartana:hidroclorotiazida não foi testada para mutagenicidade, clastogenicidae ou
carcinogenicidade, uma vez que não há evidência para qualquer interação entre estes dois
componentes.
valsartana
A valsartana foi testada para mutagenicidade, clastogenicidade, performance reprodutiva e
carcinogenicidade, com resultados negativos.
Em diversos estudos de segurança pré-clínicos conduzidos em diversas espécies animais, não
houve achados que excluíssem o uso de doses terapêuticas de valsartana em humanos. Em
estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600 mg/kg de peso corpóreo)
causaram uma redução dos parâmetros de células vermelhas (eritrócitos, hemoglobina,
hematócrito) em ratos e evidência de alterações na hemodinâmica renal (levemente aumentada
pela ureia plasmática, e hiperplasia tubular renal e basofilia em machos). Estas doses em ratos
(200 e 600 mg/kg/dia) são aproximadamente 6 e 18 vezes a dose máxima recomendada para
humanos em uma base de mg/m2
(os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia em um
paciente de 60 kg). Nos macacos saguis, em doses similares, as alterações foram parecidas
embora mais graves, particularmente no rim, onde as alterações evoluíram para nefropatia que
incluiu aumento de ureia e creatinina. A hipertrofia das células justaglomerulares renais também
foi observada em ambas as espécies. Todas as alterações foram consideradas como sendo
causadas pela ação farmacológica da valsartana, que produz hipotensão prolongada,
particularmente em macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana em humanos, a
hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter nenhuma relevância. Em estudos
de desenvolvimento embriofetal (segmento II) em camundongos, ratos e coelhos, foi observada
fetotoxicidade em associação com toxicidade materna em ratos com doses de valsartana ≥ 200
mg/kg/dia e em coelhos com doses ≥ 10 mg/kg/dia. Em um estudo de desenvolvimento de
toxicidade peri e pós-natal (segmento III), a prole das ratas que receberam 600 mg/kg durante o
último trimestre e durante a lactação mostraram uma taxa de sobrevivência levemente
reduzida e um ligeiro atraso no desenvolvimento.
hidroclorotiazida
A hidroclorotiazida foi testada para mutagenicidade, clastogenicidade, performance reprodutiva
e carcinogenicidade, com resultados negativos.
Hipersensibilidade conhecida a valsartana, hidroclorotiazida, outros derivados das sulfonamidas
ou a qualquer um dos excipientes de BRATOR H®
.
Gravidez (vide item Gravidez e lactação).
BU-03
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Por causa da hidroclorotiazida, BRATOR H®
é contraindicado para pacientes com anúria.
Pacientes com cirrose biliar e colestase.
Uso concomitante de bloqueadores do receptor de angiotensina (BRA’s) – incluindo valsartana
– ou inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs) com alisquireno em pacientes
com diabetes tipo 2 (vide Interações Medicamentosas).
Alterações dos eletrólitos séricos
O uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio,
substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que aumentem o nível sérico
de potássio (heparina, etc.) deve ser realizada com cautela.
Os diuréticos tiazídicos podem precipitar um novo início de hipocalemia ou exacerbar a
hipocalemia preexistente. Os diuréticos tiazídicos devem ser administrados com cautela em
pacientes com condições que envolvam perda de potássio elevada, por exemplo nefropatia
depletora de sal e insuficiência pré-renal (cardiogênica) da função renal. Se a hipocalemia for
acompanhada por sinais clínicos (por ex.: fraqueza muscular, parestesia ou alterações no EEG),
BRATOR H®
deverá ser descontinuado. A correção da hipocalemia e qualquer hipomagnesemia
coexistente é recomendada antes de iniciar com os tiazídicos. As concentrações séricas do
potássio e magnésio devem ser verificadas periodicamente. Todos os pacientes recebendo
diuréticos tiazídicos devem ser monitorados para desequilíbrios dos eletrólitos, particularmente
o potássio.
Diuréticos tiazídicos podem precipitar um novo início de hiponatremia e alcalose hipoclorêmica
ou exacerbar a hiponatremia preexistente. A hiponatremia acompanhada de sintomas
neurológicos (náusea, desorientação progressiva, foi observada em casos isolados. O
monitoramento regular das concentrações séricas de sódio é recomendado.
Pacientes com depleção de sódio e/ou de volume
Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como nos que estejam recebendo
altas doses de diuréticos, pode ocorrer, em casos raros, hipotensão sintomática após o início da
terapia com BRATOR H®
. BRATOR H®
deverá ser utilizado apenas após a correção de
qualquer depleção preexistente de sódio e/ou hipovolemia, caso contrário o tratamento deverá
ser iniciado sob supervisão médica.
Se ocorrer hipotensão, manter o paciente em posição supina e, se necessário, administrar infusão
de solução salina fisiológica por via intravenosa. O tratamento com BRATOR H®
pode ser
reintroduzido assim que a pressão arterial estiver estabilizada.
Pacientes com estenose arterial renal
deve ser utilizado com cautela para tratar a hipertensão em pacientes com
estenose de artéria renal unilateral ou bilateral ou estenose em rim único, uma vez que a ureia e
a creatinina séricas podem aumentar nestes pacientes.
Pacientes com insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve a moderada
(TFG ≥ 30 mL/min). Devido ao componente hidroclorotiazida, utilizar BRATOR H®
com
cautela em insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min). Os diuréticos tiazídicos podem
precipitar a azotemia em pacientes com doença crônica dos rins. Eles são ineficientes como
monoterapia em insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min), mas podem ser úteis quando
utilizados com cautela em combinação com diuréticos de alça até mesmo nos pacientes com
TFG < 30 mL/min (vide Posologia e Farmacocinética).O uso de bloqueadores do receptor de
angiotensina (BRAs) – incluindo valsartana – ou inibidores da ECA juntamente com alisquireno
deve ser evitado em pacientes com disfunção renal grave (TFG < 30 mL/min) (vide Interações
Medicamentosas).
BU-03
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Pacientes com Insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada não é necessário ajuste de dose.
deverá ser utilizado com cautela especial em pacientes com distúrbios biliares
obstrutivos e em pacientes com insuficiência hepática grave (vide Posologia, Contraindicações e
Farmacocinética).
Angioedema
Angioedema, incluindo inchaço da laringe e glote, causando a obstrução da via aérea e/ou
inchaço da face, lábios, faringe e/ou língua foi reportado em pacientes tratados com valsartana;
alguns destes pacientes apresentaram angioedema previamente com outros medicamentos
incluindo inibidores da ECA. BRATOR H®
deverá ser descontinuada imediatamente em
pacientes que desenvolverem angioedema, e BRATOR H®
não deverá ser administrado
novamente.
Lúpus eritematoso sistêmico
Tem sido relatado que os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, exacerbam ou
ativam o lúpus eritematoso sistêmico.
Outros distúrbios metabólicos
Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem alterar a tolerância à glicose e
podem elevar os níveis séricos do colesterol e dos triglicérides.
Como outros diuréticos, a hidroclorotiazida pode elevar os níveis séricos de ácido úrico devido
ao clearance (depuração) reduzido de ácido úrico e pode causar ou exacerbar a hiperuricemia e
precipitar a gota em pacientes susceptíveis.
Os diuréticos tiazídicos diminuem a excreção urinária de cálcio e podem causar leve elevação
de cálcio sérico na ausência de distúrbios conhecidos do metabolismo de cálcio. Uma vez que a
hidroclorotiazida pode elevar as concentrações séricas de cálcio, esta deve ser utilizada com
cautela em pacientes com hipercalcemia. Hipercalcemia marcada não responsiva à retirada de
tiazídicos ou ≥ 12 mg/dL pode ser evidência de um processo hipercalcêmico subjacente
independente de tiazídicos.
Alterações patológicas na glândula da paratireoide de pacientes com hipercalcemia e
hipofosfatemia foram observadas em alguns pacientes sob terapia prolongada com tiazídicos. Se
ocorrer hipercalcemia, esclarecimentos diagnósticos serão necessários.
Geral
Reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida são mais prováveis em pacientes com alergia
e asma.
Glaucoma agudo de ângulo fechado
A hidroclorotiazida, uma sulfonamida, foi associada com uma reação idiossincrática resultando
em miopia aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado transitório. Os sintomas incluem início
agudo da redução da acuidade visual ou dor ocular e tipicamente ocorrem dentro de horas a
semanas após o início da terapia. Se não tratado, o glaucoma agudo de ângulo fechado pode
levar a perda permanente da visão.
O tratamento primário é descontinuar a hidroclorotiazida o mais rápido possível. Tratamento
médico ou cirúrgico imediatos podem precisar ser considerados se a pressão intraocular
permanecer descontrolada. Fatores de risco para desenvolver o glaucoma agudo de ângulo
fechado podem incluir histórico de alergia a sulfonamida ou a penicilina.
Pacientes com falência cardíaca/ pós infarto do miocárdio
Em pacientes nos quais a função renal pode depender da atividade do sistema da renina-
angiotensina-aldosterona (por ex.: pacientes com falência cardíaca congestiva grave), o
tratamento com inibidores da enzima conversora de angiotensina ou antagonista dos receptores
de angiotensina foi associado com oligúria e/ou azotemia progressiva, e em casos raros com
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falência renal aguda e/ou morte. Na avaliação de pacientes com falência renal ou pós infarto do
miocárdio deve ser sempre incluída a avaliação da função renal.
Duplo Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA)
É necessário precaução na coadministração de BRAs, incluindo valsartana, com outros agentes
inibidores da SRA como IECAs ou alisquireno (vide item Interações Medicamentosas).
Gravidez e lactação
Mulheres com potencial para engravidar
Assim como para qualquer medicamento que age diretamente no SRAA, BRATOR H®
não
deverá ser utilizado em mulheres que estão planejando engravidar. Os profissionais de saúde
prescrevendo qualquer agente que atue no SRAA devem orientar as mulheres com potencial
para engravidar sobre os potenciais riscos destes agentes durante a gravidez.
Gravidez
deverá ser utilizado em mulheres grávidas (vide item Contraindicações). Devido ao mecanismo
de ação dos antagonistas de angiotensina II, o risco para o feto não deve ser excluído. Em
exposição do útero aos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) (uma classe
específica de medicamentos que agem no sistema renina-angiotensina-aldosterona – SRAA),
administrados às gestantes durante o segundo e terceiro trimestres da gestação, houve lesões e
morte de feto em desenvolvimento. Além disso, nos dados retrospectivos, o uso de inibidores da
ECA no primeiro trimestre foi associado a um risco potencial de anomalias congênitas. Houve
relatos de aborto espontâneo, oligodrâmnio e disfunção renal no recém-nascido quando a
mulher grávida tomou a valsartana inadvertidamente. Os médicos que prescrevem qualquer
agente que atue no SRAA devem aconselhar as mulheres com potencial de engravidar sobre o
risco potencial destes agentes durante a gravidez.
A exposição intrauterina a diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, está associada
com icterícia ou trombocitopenia fetal ou neonatal, e pode estar associada com outras reações
adversas que ocorreram em adultos.
Se ocorrer gravidez durante o tratamento, BRATOR H®
deve ser descontinuado assim que
possível (vide item Dados de segurança pré-clínica).
Categoria de risco na gravidez: D
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Lactação
Não se sabe se a valsartana é excretada no leite humano. A valsartana foi excretada no leite de
ratas lactantes. A hidroclorotiazida atravessa a placenta e é excretada no leite humano. Portanto,
não se recomenda o uso de BRATOR H®
em lactantes.
Fertilidade
Não há nenhuma informação sobre os efeitos de valsartana ou hidroclorotiazida na fertilidade
humana. Estudos em ratos não demonstraram efeito de valsartana ou hidroclorotiazida na
fertilidade (vide item Dados de segurança pré-clínica).
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Assim como com outros agentes anti-hipertensivos, recomenda-se cautela ao se operar
máquinas e/ou dirigir veículos.
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- valsartana + hidroclorotiazida
As seguintes interações medicamentosas podem ocorrer devido aos dois componentes
(valsartana e/ou hidroclorotiazida) de BRATOR H®
:
lítio
Foram relatados aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a
administração concomitante de lítio e inibidores da ECA, antagonistas do receptor de
angiotensina II ou tiazidas. Uma vez que o clearance (depuração) renal do lítio é reduzido pelas
tiazidas, o risco de toxicidade por lítio pode, presumivelmente, ser aumentado ainda mais com
BRATOR H®
. Portanto, recomenda-se monitoração cuidadosa das concentrações séricas de lítio
durante o uso concomitante.
- valsartana
As seguintes potenciais interações medicamentosas podem ocorrer devido ao componente
valsartana de BRATOR H®
Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com BRAs, IECAs ou alisquireno
O uso concomitante de bloqueadores do receptor de angiotensina (BRAs), incluindo valsartana,
com outros medicamentos que agem no SRA é associado com o aumento da incidência de
hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal em comparação com a monoterapia. É
recomendado o monitoramento da pressão arterial, função renal e eletrólitos em pacientes em
tratamento com BRATOR H®
e outros inibidores do SRA (vide item Advertências e
Precauções).
O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno deve ser evitado
em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min) (vide item Advertências e
O uso concomitante de BRAs incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno é contraindicado
em pacientes com diabetes tipo 2 (vide item Contraindicações).
potássio
O uso concomitante de BRATOR H®
com suplementos de potássio, diuréticos poupadores de
potássio, substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que possam alterar
os níveis de potássio (heparina, etc.) deve ser feito com cautela e os níveis de potássio devem
ser frequentemente monitorados.
Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) incluindo Inibidores seletivos da ciclo-
oxigenase-2 (Inibidores da COX-2)
Quando antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com AINEs, a
atenuação dos efeitos anti-hipertensivos pode ocorrer. Além do mais, em pacientes idosos com
hipovolemia (incluindo aqueles sob terapia diurética) ou que tenham a função renal
comprometida, o uso concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs pode levar a um
aumento do risco de piora da função renal. Portanto, o monitoramento da função renal é
recomendado quando do início ou alteração do tratamento dos pacientes tomando valsartana que
estejam tomando AINEs concomitantemente.
Transportadores
Os resultados de um estudo in vitro com tecido de fígado humano indicaram que a valsartana é
um substrato do transportador de captação hepático OATP1B1 e do transportador de efluxo
hepático MRP2. A coadministração de inibidores dos transportadores de captação (rifampicina,
ciclosporina) ou dos transportadores de efluxo (ritonavir) podem aumentar a exposição
sistêmica à valsartana.
Durante monoterapia com valsartana, não foram observadas interações de significância clínica
com os seguintes fármacos: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina,
hidroclorotiazida, anlodipino e glibenclamida.
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hidroclorotiazida
As seguintes interações medicamentosas potenciais podem ocorrer em função do componente
tiazídico de BRATOR H®
Outros medicamentos anti-hipertensivos
Os diuréticos tiazídicos potencializam a ação dos anti-hipertensivos e de outros medicamentos
anti-hipertensivos (por ex.: guanetidina, metildopa, betabloqueadores, vasodilatadores,
bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da
angiotensina (BRA) e inibidores diretos da renina (IDR)).
Relaxantes musculoesqueléticos
Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, potencializam a ação de relaxantes
musculoesqueléticos tais como derivados do curare.
Medicamentos que afetam os níveis séricos de potássio
O efeito hipocalêmico dos diuréticos pode ser aumentado pela administração concomitante de
diuréticos depletores de potássio, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona,
penicilina G, derivados do ácido salicílico ou antiarrítmicos (vide item Advertências e
Medicamentos que afetam os níveis séricos de sódio
O efeito hiponatrêmico dos diuréticos pode ser intensificado pela administração concomitante
de medicamentos como antidepressivos, antipsicóticos, antiepiléticos, etc. Recomenda-se
cautela para a administração a longo prazo destes medicamentos (vide item Advertências e
Agentes antidiabéticos
Os diuréticos tiazídicos podem alterar a tolerância à glicose. Pode ser necessário ajustar a dose
de insulina e/ou de antidiabéticos orais.
Glicosídeos digitálicos
A hipocalemia ou a hipomagnesemia induzidas por diuréticos tiazídicos podem ocorrer como
efeito indesejado, o que favorece a incidência de arritmia cardíaca induzida por digitálicos (vide
item Advertências e Precauções).
AINEs e Inibidores seletivos da COX-2
A administração concomitante de anti-inflamatórios não-esteroidais (por exemplo, derivados do
ácido salicílico, indometacina) pode enfraquecer a atividade diurética e anti-hipertensiva do
componente tiazídico de valsartana + hidroclorotiazida. A hipovolemia concomitante pode
induzir insuficiência renal aguda.
alopurinol
A coadministração de diuréticos tiazídicos (incluindo a hidroclorotiazida) pode aumentar a
incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.
amantadina
A coadministração de diuréticos tiazídicos (incluindo a hidroclorotiazida) pode aumentar o risco
de efeitos adversos causados pela amantadina.
Agentes antineoplásicos (por ex.: ciclofosfamida, metotrexato)
A coadministração de diuréticos tiazídicos pode reduzir a excreção renal de agente citotóxicos e
elevar seus efeitos mielossupressores.
Agentes anticolinérgicos
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A biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos
(por exemplo, atropina, biperideno), aparentemente em função do decréscimo da motilidade
gastrintestinal e da taxa de esvaziamento gástrico. No entanto, os medicamentos procinéticos,
como a cisaprida, podem reduzir a biodisponibilidade dos diuréticos do tipo tiazídicos.
Resinas de trocas iônicas
A absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é reduzida pela
colestiramina ou colestipol. No entanto, o escalonamento da dose de hidroclorotiazida e resina
provavelmente minimizariam a interação, desde que a hidroclorotiazida tenha sido administrada
no mínimo 4 horas antes ou de 4 a 6 horas depois da administração de resinas.
Vitamina D
A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com vitamina D ou sais
de cálcio pode potencializar o aumento do cálcio sérico.
ciclosporina
O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e
complicações da gota.
Sais de cálcio
A administração concomitante de diuréticos do tipo tiazídicos pode levar a hipercalcemia
devido ao aumento da reabsorção tubular de cálcio.
diazóxido
Diuréticos tiazídicos podem aumentar o efeito hiperglicêmico do diazóxido.
metildopa
Tem sido relatada na literatura a ocorrência de anemia hemolítica quando do uso concomitante
de hidroclorotiazida e metildopa.
Álcool, barbitúricos ou narcóticos
A administração concomitante de diuréticos tiazídicos com álcool, barbitúricos ou narcóticos
pode potencializar a hipotensão ortostática.
Aminas pressoras
A hidroclorotiazida pode reduzir a resposta às aminas pressoras, como a noradrenalina. A
significância clínica deste efeito é incerto e insuficiente para excluir seu uso.
Conservar em temperatura ambiente (15 a 30 °C). Proteger da umidade.
Desde que respeitando os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade
de 24 meses a contar da data de sua fabricação.
BRATOR H®
80 mg + 12,5 mg: Comprimido revestido de coloração branca a quase branca,
oval, biconvexo, com arestas chanfradas, gravado com “1071” em um dos lados e liso do outro
lado.
160 mg + 12,5 mg: Comprimido revestido de coloração rosa, oval, biconvexo,
com arestas chanfradas , gravado com “1072” em um dos lados e liso do outro lado.
160 mg + 25 mg: Comprimido revestido de coloração amarela, oval, biconvexo,
com arestas chanfradas e sulcado em ambos os lados.
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320 mg + 12,5 mg: Comprimido revestido de coloração rosa, oval, biconvexo,
com arestas chanfradas, gravado com “1074” em um dos lados e liso do outro lado.
320 mg + 25 mg: Comprimido revestido de coloração branca a quase branca,
oval, biconvexo, com arestas chanfradas, sulcado em um dos lados e liso do outro lado.
Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
A dose recomendada de BRATOR H®
é de 1 comprimido uma vez ao dia. Quando clinicamente
apropriado pode ser usado 80 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida ou 160 mg de
valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida ou 320 mg de valsartana e 12,5 mg de
hidroclorotiazida. Quando necessário, 160 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida ou
320 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida pode ser usado. O efeito anti-hipertensivo
máximo manifesta-se dentro de 2 a 4 semanas.
Insuficiência renal
Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (Taxa de
Filtração Glomerular (TFG) ≥ 30 mL/min). Devido ao componente hidroclorotiazida, BRATOR
H®
é contraindicado em pacientes com anúria (vide item Contraindicações) e deve ser utilizado
com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (TFG <30 mL/min) (vide Advertências
e Precauções e Farmacocinética). Diuréticos tiazídicos são ineficientes como monoterapia na
insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min), mas podem ser úteis nestes pacientes quando
utilizados com a devida cautela e em combinação com um diurético de alça, mesmo em
pacientes com TFG < 30 mL/min.
Insuficiência hepática
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.
Devido ao componente hidroclorotiazida, BRATOR H®
deve ser utilizado com cautela especial
em pacientes com insuficiência hepática grave.
Devido ao componente valsartana, BRATOR H®
deve ser utilizado com cautela especial em
pacientes com distúrbios biliares obstrutivos (vide Contraindicações e Advertências e
Precauções).
Crianças (abaixo de 18 anos)
A segurança e a eficácia de BRATOR H®
não foram estabelecidas.
Pacientes idosos
Não é necessário ajuste de dose (vide item Farmacocinética).
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
As reações adversas reportadas em estudos clínicos e em achados laboratoriais ocorrendo mais
frequentemente com valsartana e hidroclorotiazida versus placebo e relatos individuais pós-
comercialização estão apresentados abaixo de acordo com o sistema de classe de órgãos. As
reações adversas conhecidas por ocorrerem com cada componente individualmente, mas que
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não foram vistas em estudos clínicos, podem ocorrer durante o tratamento de valsartana +
hidroclorotiazida.
Reações adversas ao medicamento estão listadas por frequência, a mais frequente primeiro,
utilizando a seguinte convenção: muito comum (> 1/10); comum (> 1/100, < 1/10); incomum (>
1/1.000, < 1/100); rara (> 1/10.000, < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), desconhecida (não
pode ser estimada pelos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações
adversas estão listadas em ordem decrescente de gravidade.
Tabela 1 Frequência das reações adversas ao medicamento com valsartana +
hidroclorotiazida
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Incomum Desidratação
Distúrbios do sistema nervoso
Muito rara Tontura
Incomum Parestesia
Desconhecida Síncope
Distúrbios dos olhos
Incomum Visão borrada
Distúrbios do ouvido e do labirinto
Incomum Zumbido
Distúrbios vasculares
Incomum Hipotensão
Distúrbios respiratórios torácicos e mediastínicos
Incomum Tosse
Desconhecida Edema pulmonar não cardiogênico
Distúrbios gastrointestinais
Muito rara Diarreia
Distúrbios muscoloesqueléticos e do tecido conectivo
Incomum Mialgia
Muito rara Artralgia
Distúrbios renais e urinários
Desconhecida Comprometimento da função renal
Distúrbios gerais e do local de administração
Incomum Fadiga
Laboratoriais
Desconhecida Aumento de ácido úrico sérico, bilirrubina sérica e
creatina sérica, hipocalemia, hiponatremia, elevação
da ureia sanguínea, neutropenia
Os eventos a seguir também foram observados durante os estudos clínicos em pacientes
hipertensos independente da relação causal com o medicamento do estudo: dor abdominal, dor
no abdômen superior, ansiedade, artrite, astenia, dor nas costas, bronquite, bronquite aguda, dor
no peito, tontura postural, dispepsia, dispneia, boca seca, epistaxe, disfunção erétil,
gastroenterite, dor de cabeça, hiper-hidrose, hipoestesia, gripe, insônia, estiramento do
ligamento, espasmo muscular, tensão muscular, congestão nasal, nasofaringite, náusea, dor no
pescoço, edema, edema periférico, otite média, dor nas extremidades, palpitações, dor
faringolaríngea, polaciúria, pirexia, sinusite, congestão sinusal, sonolência, taquicardia,
infecções do trato respiratório superior, infecções do trato urinário, vertigem, infecções virais,
distúrbios visuais.
Informações adicionais sobre os componentes individualmente
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As reações adversas previamente reportadas com os componentes individualmente, também
podem ter efeitos indesejáveis com valsartana + hidroclorotiazida , mesmo que não tenham sido
observadas nos estudos clínicos ou durante o período pós- comercialização.
Tabela 2 Frequência das reações adversas ao medicamento com valsartana
Distúrbios do sangue e sistema linfático
Desconhecida Diminuição da hemoglobina, diminuição do hematócrito,
trombocitopenia
Distúrbios do sistema imunológico
Desconhecida Outras reações de hipersensibilidade / reações alérgicas, incluindo
doença do soro
Desconhecida Aumento do potássio sérico
Incomum Vertigem
Desconhecida Vasculite
Incomum Dor abdominal
Distúrbios hepatobiliares
Desconhecida Aumento dos valores da função hepática
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos
Desconhecida Angioedema, rash, dermatite bolhosa, prurido
Desconhecida Falência renal
hipertensos independentemente de sua relação causal com o medicamento do estudo: artralgia,
astenia, dor nas costas, diarreia, tontura, dor de cabeça, insônia, diminuição da libido, náusea,
edema, faringite, rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior, infecção viral.
Tabela 3 Frequência das reações adversas com hidroclorotiazida
Muito comum Principalmente em altas doses, aumento de lipídeos no sangue
Comum Hipomagnesia e hiperuricemia
Rara Hipercalemia, hiperglicemia, glicosúria e piora do estado metabólico diabetico
Muito rara Alcalose hipoclorêmica
Comum Urticária e outras formas de rash
Rara Reações de fotossenbilidade
Muito rara Vasculite necrotizante e necrólise epidérmica tóxica, reações parecidas
com lupus eritomatoso cutâneo, reativação do lupus eritomatoso cutâneo
Desconhecida Eritema multiforme
Comum Diminuição do apetite, nausea e vômitos leves
Rara Desconforto abdominal, constipação e diarreia
Muito rara Pancreatite
Distúrbios hepatobíliares
Rara Colestase ou icterícia
Comum Hipotensão ortostática, que pode ser agravada pelo álcool, anestésicos ou
sedativos
Distúrbios cardíacos
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Rara Arritmia
Rara Dor de cabeça, tontura, distúrbios do sono, depressão e parestesia
Rara Comprometimento visual, particularmente nas primeiras semanas de tratamento
Desconhecida Glaucoma agudo de ângulo fechado
Rara Trombocitopenia, algumas vezes com púrpura
Muito rara Leucopenia, agranulocitose, falência da medula óssea e anemia hemolítica
Desconhecida Anemia aplástica
Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas
Comum Impotência
Muito rara Reações de hipersensibilidade – dificuldade respiratória incluindo pneumonite e
edema pulmonar
Desconhecida Falência renal aguda, distúrbios renais
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Desconhecida Pirexia, astenia
Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conectivos
Desconhecida Espasmo muscular
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.