Bula do Ceflen para o Profissional

Ceflen®

cefalotina sódica

Agila Especialidades Farmacêuticas Ltda.

Pó para solução injetável

1g

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÃO

Pó para solução injetável, 1 g. Embalagem com 50 frascos-ampola.

VIA INTRAMUSCULAR OU INTRAVENOSA

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

1 g: cada frasco-ampola contém 1,055 g de cefalotina sódica equivalente a 1 g de cefalotina.

Excipiente: bicarbonato de sódio (tamponante).

A cefalotina sódica contém 2,8 mEq de sódio por grama.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Ceflen®

é indicado para o tratamento de infecções graves causadas por cepas suscetíveis dos microrganismos descritos no item

Microbiologia. Devem ser realizados testes de suscetibilidade e cultura. O tratamento pode ser iniciado antes que os resultados destes

testes sejam conhecidos.

Infecções do trato respiratório causadas por Streptococcus pneumoniae, estafilococos (produtores e não produtores de penicilinase),

Streptococcus pyogenes, Klebsiella sp. e Haemophilus influenzae.

Infecções da pele e tecidos moles causadas por estafilococos (produtores e não produtores de penicilinase), Streptococcus pyogenes,

Escherichia coli, Proteus mirabilis e Klebsiella sp.

Infecções do trato geniturinário causadas por Escherichia coli, Proteus mirabilis e Klebsiella sp.

Septicemia causada por Streptococcus pneumoniae, estafilococos (produtores e não produtores de penicilinase), Streptococcus

pyogenes, Streptococcus viridans, Escherichia coli, Proteus mirabilis e Klebsiella sp.

Infecções gastrintestinais causadas por Salmonella sp. e Shigella sp.

Meningite causada por Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes e estafilococos (produtores e não produtores de

penicilinase).

Infecções ósseas e articulares causadas por estafilococos (produtores e não produtores de penicilinase).

Profilaxia cirúrgica: em procedimentos cirúrgicos contaminados ou potencialmente contaminados.

A cefalotina é altamente ativa contra estafilococos, incluindo os produtores de penicilinase; enterococos e E. coli. Em um estudo

clínico com 11 pacientes com infecções por microrganismos Gram-positivos, 10 foram tratados com sucesso: 5 com infecções

causadas por estafilococos produtores de penicilinase e 5 com infecções causadas por enterococos.(1)

A cefalotina foi utilizada em um estudo com adultos para pro filaxia de substituição de válvula cardíaca. Foi utilizada dose

intraoperatória de 2 g, que produziu atividade antimicrobiana adequada na corrente sanguínea durante o período de circulação

extracorpórea.(2)

Em um estudo duplo-cego com 148 pacientes para avaliar a efetividade da cefalotina na profilaxia de morbidade de pacientes

submetidas a cesariana, a administração profilática de cefalotina produziu uma diminuição significativa na taxa de infecção pós-

operatória. O grupo que recebeu o antibiótico apresentou uma taxa de morbidade significativamente menor, 8,8%, quando comparada

à taxa do grupo placebo, 29,2%.(3)

Os resultados clínicos reportados por 8 pesquisadores que analisaram um total de 484 pacientes mostraram-se uniformemente

favoráveis em infecções causadas por microrganismos Gram-positivos e também foram favoráveis em algumas infecções causadas

por bacilos Gram-negativos. Em 136 pacientes com infecções causadas por estafilococos produtores de penicilinase, dos quais 31

apresentaram cultura sanguínea positiva, o tratamento com cefalotina mostrou-se positivo, 103 pacientes evoluíram para cura da

infecção, 19 apresentaram melhora e em 14 o tratamento falhou. Seis destes casos foram diagnosticados como endocardite

estafilocócica e todos foram curados após o tratamento com cefalotina. De um total de 43 pacientes com infecção causada por E. coli,

houve apenas 1 falha. Entre os casos tratados com sucesso, 6 apresentaram cultura de sangue positiva.(4)

Em um estudo randomizado, duplo-cego, com 307 pacientes com fratura da parte proximal do fêmur, a administração profilática de

cefalotina reduziu significativamente a taxa de infecção de ferida no grupo tratado com c efalotina (de 4,7% para 0,7%). Também

houve redução da incidência de infecção urinária e da méd ia da temperatura corporal máxima durante o pós-operatório.(5)

Descrição: a cefalotina é uma cefalosporina semissintética de primeira geração de amplo espectro. Cada 1 g de cefalotina é tamponada

com 30 mg de bicarbonato de sódio, para se obter soluções que, quando reconstituídas, tem pH variando entre 6 e 8,5. Nesta faixa de

pH não há formação de cefalotina ácida livre, a solubilidade do produto é melhorada e o congelamento exige temperaturas mais baixas.

A cefalotina sódica contém 2,8 mEq de sódio por grama.

Farmacocinética: em voluntários sadios, após administração intramuscular de uma dose de 500 mg de cefalotina, o nível máximo do

antibiótico no soro, após 30 minutos, foi em média 10 mcg/mL e após uma dose de 1 g, a média foi de 20 mcg/mL.

Após uma dose intravenosa única de 1 g de cefalotina, os níveis sanguíneos atingiram aproximadamente 30 mcg/mL após 15 minutos,

tendo variado de 3 a 12 mcg em 1 hora, declinando para cerca de 1 mcg após 4 horas.

Com infusão contínua, na proporção de 500 mg por hora, os níveis no soro foram de 14 a 20 mcg/mL. Doses de 2 g administradas por

infusão intravenosa, durante um período de 30 minutos, produziram concentrações no soro de 80 a 100 mcg/mL após 30 minutos, 10

a 40 mcg/mL após uma hora e 3 a 6 mcg/mL após duas horas, não sendo mensuráveis após 5 horas.

Cerca de 60% a 70% de uma dose intramuscular são excretados pelos rins nas primeiras 6 horas, resultando em altos níveis urinários.

A probenecida retarda a excreção tubular e quase dobra os níveis sanguíneos máximos.

Os níveis no líquido cefalorraquidiano variaram de 0,4 a 1,4 mcg/mL em crianças e de 0,15 a 5 mcg/mL em adultos com processos

inflamatórios das meninges. O antibiótico passa rapidamente para outros líquidos orgânicos, como o pleural, sinovial e ascítico.

Estudos do líquido amniótico e do sangue do cordão umbilical demonstraram a rápida passagem da cefalotina através da placenta.

Após doses únicas intramusculares de 1 g de cefalotina, foram encontrados níveis máximos nas mães entre 31 e 45 minutos após a

injeção. Os níveis máximos nas crianças ocorreram cerca de 15 minutos mais tarde. O antibiótico também foi encontrado na bile.

Microbiologia

Os testes in vitro demonstram que a ação bactericida das cefalosporinas resulta da inibição da síntese da parede celular. Os estudos in

vitro têm demonstrado a suscetibilidade da maioria das seguintes cepas à cefalotina (a eficácia clínica para outras infecções não

descritas no item 1. INDICAÇÕES é desconhecida):

Aeróbicos Gram-positivos:

Staphylococcus aureus, incluindo cepas produtoras de betalactamase.

Staphylococcus epidermidis, incluindo cepas produtoras de betalactamase.

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Aeróbicos Gram-negativos:

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella sp.

Proteus mirabilis

Salmonella sp.

Shigella sp.

Os estafilococos meticilina-resistentes e a maioria das cepas de enterococos (Enterococcus faecalis, anteriormente Streptococcus

faecalis, e Enterococcus faecium, anteriormente Streptococcus faecium) são resistentes à cefalotina e a outras cefalosporinas. A

cefalotina não é ativa contra a maioria das cepas de Enterobacter sp., Morganella morganii, Proteus vulgaris e Providencia rettgeri.

Também não é ativa contra Serratia sp., Pseudomonas sp. e Acinetobacter sp.

Testes de suscetibilidade

Técnicas de difusão - Métodos quantitativos baseados em medidas de diâmetros de halos de inibição dão a estimativa mais precisa da

suscetibilidade aos antibióticos. O método recomendado pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) para testar a

suscetibilidade dos microrganismos emprega discos com 30 mcg de cefalotina. Os resultados dos testes de suscetibilidade-padrão com

disco único contendo 30 mcg de cefalotina devem ser interpretados de acordo com os seguintes critérios:

Diâmetro do halo (mm) Interpretação

≥ 18 Suscetível

15 – 17 Intermediário

≤ 14 Resistente

Um resultado “suscetível” indica que o patógeno provavelmente será inibido pelos níveis sanguíneos normalmente alcançados. Um

resultado “intermediário” sugere que o microrganismo deve ser suscetível se for usada alta dose ou se a infecção estiver confinada

nos tecidos e líquidos onde altos níveis do antibiótico são atingidos. Um resultado “resistente” indica que as concentrações alcançadas

não serão suficientes para inibir o microrganismo e outra terapia deve ser selecionada.

Os métodos de difusão requerem o uso de microrganismos de controle laboratorial para aferição técnica do procedimento. O disco de

cefalotina com 30 mcg deve dar os seguintes halos de inibição:

Microrganismo Diâmetro do Halo (mm)

Escherichia coli ATCC 25922 17 - 22

Staphylococcus aureus ATCC 25923 29 - 37

Técnicas de diluição - Usar o método de diluição padronizado pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (caldo ou

ágar) ou equivalente. Os valores de Concentração Inibitória Mínima (CIM) obtidos devem ser interpretados de acordo com os

seguintes critérios:

CIM (mcg/mL) Interpretação

≤ 8 Suscetível

16 Intermediário

≥ 32 Resistente

O método de diluição requer o uso de microrganismos de controle laboratorial para aferição técnica do procedimento. A cefalotina-

padrão deve fornecer os seguintes valores de CIM:

Microrganismo CIM (mcg/mL)

Staphylococcus aureus

ATCC 29213

0,12 - 0,5

ATCC 25922

4 - 16

Enterococcus faecalis

ATCC 29212

8 - 32

Ceflen®

é contraindicado para pacientes com histórico de reações alérgicas a antibióticos do grupo das cefalosporinas, penicilina,

derivados da penicilina e penicilamina.

Antes que a terapia com Ceflen®

seja instituída, deve-se fazer uma pesquisa cuidadosa quanto a reações anteriores de

hipersensibilidade às cefalosporinas, penicilinas, derivados da penicilina e penicilamina. Há alguma evidência clínica e laboratorial

de alergenicidade cruzada parcial entre as penicilinas e as cefalosporinas, pacientes têm demonstrado reações graves (incluindo

anafilaxia) a ambas as drogas. Qualquer paciente que tenha demonstrado alguma forma de alergia, particularmente a drogas, deve

receber antibióticos cautelosamente e quando absolutamente necessário.

Reações agudas e graves de hipersensibilidade podem requerer epinefrina (adrenalina) e outras medidas de emergência. O tratamento

com antibiótico de amplo espectro altera a flora normal do cólon e pode permitir o crescimento de clostrídeos. Estudos indicam que a

toxina produzida pelo Clostridium difficile é a principal causa de colite associada ao uso de antibiótico. Portanto, é importante

considerar este diagnóstico em pacientes que apresentarem diarreia associada ao uso de antibiótico. Essas colites podem variar em

gravidade de leve a gravíssima. Casos leves de colite pseudomembranosa usualmente respondem apenas com a interrupção do

tratamento. Em casos de colite moderada a grave, o tratamento deve incluir sigmoidoscopia, estudos bacteriológicos apropriados e

suplementação de líquidos, eletrólitos e proteínas. Quando não há melhora após a interrupção da droga ou quando a colite é grave,

pode ser necessário o tratamento com um antibacteriano clinicamente eficaz contra colite por Clostridium difficile. Outras causas de

colites devem ser excluídas. Antibióticos de amplo espectro devem ser prescritos com cautela a pacientes com histórico de doença

gastrintestinal, particularmente colite.

A administração inapropriada de altas doses de cefalosporinas parenterais pode causar convulsões, particularmente em pacientes com

insuficiência renal.

A cefalotina não tem demonstrado ser nefrotóxica; contudo, concentrações séricas altas e prolongadas do antibiótico podem ocorrer

com doses usuais em pacientes com redução da função renal. Nestes casos, as doses devem ser reduzidas de acordo com o clearance

de creatinina (ver 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Quando doses intravenosas de cefalotina maiores que 6 gramas diárias são administradas por infusão contínua, por períodos superiores

a 3 dias, poderá haver o aparecimento de tromboflebite, devendo-se, por este motivo, usar as veias alternadamente.

O uso prolongado de cefalotina poderá resultar em crescimento excessivo de microrganismos resistentes, sendo essencial a constante

observação do paciente. Se durante a terapia ocorrer uma superinfecção, devem-se tomar as medidas apropriadas.

Uso na gravidez – categoria de risco B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Estudos de reprodução realizados em coelhos, administrando-se doses de 200 mg/kg, não revelaram evidências de prejuízo na

fertilidade ou danos fetais devido à cefalotina. Contudo, não há estudos bem controlados em mulheres grávidas. Devido ao fato dos

estudos de reprodução em animais nem sempre predizerem as respostas no homem, esta droga só deverá ser usada durante a gravidez

se absolutamente necessária.

Uso na lactação

A cefalotina está presente em níveis muito baixos no leite materno. Entretanto, não foram documentados problemas.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Uso em idosos

Pacientes idosos têm maior probabilidade de ter a função renal diminuída, por isso recomenda-se a avaliação da função renal destes

pacientes antes que se inicie a terapia com cefalotina.

Uso em pacientes com diminuição da função renal

Para pacientes com diminuição na função renal pode ser necessário o ajuste de dose de acordo com o clearance de creatinina (ver 8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Uso em crianças

Aminoglicosídeos (ex.: amicacina, gentamicina e tobramicina) – pode ocorrer aumento na incidência de nefrotoxicidade após a

administração concomitante de antibacterianos cefalosporínicos e aminoglicosídeos. Não se recomenda a mistura de cefalotina com

aminoglicosídeos, pois pode ocorrer inativação de ambas as substâncias.

Probenecida - a probenecida aumenta as concentrações de cefalotina e pode aumentar os riscos de toxicidade.

Interações com testes laboratoriais - poderá ocorrer uma reação falso-positiva para glicose na urina com as soluções de Benedict ou

Fehling ou com os comprimidos de Clinitest®, mas não com a Glico-fita®. A cefalotina pode elevar falsamente a concentração da

creatinina no soro e na urina, quando determinada pela reação de Jaffé. Foram relatados resultados positivos nos testes de Coombs

diretos, realizados durante a terapia com cefalotina.

Ceflen®

deve ser armazenado em sua embalagem original, em temperatura ambiente (15°C a 30°C). O medicamento tem validade de

24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após reconstituição, manter em temperatura ambiente (15°C a 30°C) por até 12 horas ou sob refrigeração (2°C a 8°C) por até

Após diluição, manter em temperatura ambiente (15°C a 30°C) por até 12 horas ou sob refrigeração (2°C a 8°C) por até 7 dias

(ver 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Soluções refrigeradas podem precipitar, porém são facilmente redissolvidas quando colocadas em temperatura ambiente.

Características físicas e organolépticas

Aspecto físico do pó: pó cristalino branco a quase branco.

Características da solução após reconstituição: solução incolor (ver 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Características da solução após diluição: solução incolor (ver 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

A solução reconstituída e/ou diluída pode sofrer ligeira alteração de cor (escurecer de incolor a amarelo-claro), especialmente quando

armazenada em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Esta ligeira mudança de cor da solução não altera a potência do medicamento.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia

ATENÇÃO: as doses são dadas em termos de cefalotina.

Adultos e Adolescentes

Pneumonia não complicada; infecção do trato urinário; furunculose com celulite: 500 mg a cada 6 horas, via intramuscular ou

intravenosa.

Profilaxia cirúrgica (via intravenosa):

Antes da cirurgia - 2 g, 30 a 60 minutos antes do início da cirurgia;

Durante a cirurgia (procedimentos com duração de 2 horas ou mais) - 2 g;

Depois da cirurgia - 2 g a cada 6 horas, após a cirurgia, durante até 48 horas.

Outras infecções: 500 mg a 2 g, a cada 4 a 6 horas, via intramuscular ou intravenosa.

Limite de doses para adultos: 12 g por dia.

Adultos com diminuição da função renal: após uma dose inicial de 1 a 2 g por via intravenosa, pode ser necessário o ajuste de dose

de acordo com o esquema abaixo que considera o clearance de creatinina (ver Tabela 1).

Tabela 1: Ajuste de doses para adultos com diminuição da função renal

Clearance de creatinina (mL/min) Dose

50 - 80 Até 2 g a cada 6 horas

25 - 50 Até 1,5 g a cada 6 horas

10 - 25 Até 1 g a cada 6 horas

2 - 10 Até 500 mg a cada 6 horas

< 2 Até 500 mg a cada 8 horas

Pacientes Pediátricos

Infecções bacterianas em geral: 20 a 40 mg por kg de peso, a cada 6 horas, por via intramuscular ou intravenosa; ou 12 a 25 mg por

kg de peso, a cada 4 horas, por via intramuscular ou intravenosa.

Idosos

Ver doses para Adultos e Adolescentes. Pacientes idosos têm maior probabilidade de ter a função renal diminuída, por isso pode ser

necessário o ajuste de dose de acordo com o clearance de creatinina (ver Adultos com diminuição da função renal).

Duração do tratamento

Como na terapia com antibióticos em geral, o tratamento com Ceflen®

deve ser prolongado por um mínimo de 48 a 72 horas após

abaixar a temperatura do paciente, ou após a constatação da erradicação bacteriana.

Modo de Usar

ATENÇÃO: frequentemente os hospitais reconstituem produtos injetáveis utilizando agulhas 40x12, que aumentam a incidência de

pequenos fragmentos de rolha serem levados para dentro do frasco durante o procedimento. Agulhas 30x8 ou 25x8, embora dificultem

o processo de reconstituição, têm menor probabilidade de carregarem partículas de rolha para dentro dos frascos. Deve-se, no entanto,

sempre inspecionar visualmente os produtos antes da administração, descartando-os se contiverem partículas.

O produto preparado em capela de fluxo unidirecional (laminar) validado pode ser armazenado pelos tempos descritos a seguir. Para

produtos preparados fora desta condição, recomenda-se o uso imediato.

CEFLEN®

1 g - VIA INTRAMUSCULAR

Reconstituição

Diluente: Água para injetáveis. Volume: 5 mL.

Se o conteúdo do frasco não se dissolver completamente, uma quantidade adicional do diluente (0,5 mL) poderá ser acrescentada e o

frasco aquecido entre as mãos.

Após reconstituição, o produto tem volume final de aproximadamente 5,7 mL e concentração de aproximadamente 175 mg/mL.

Aparência da solução reconstituída: incolor. A solução reconstituída pode sofrer uma ligeira alteração de cor (escurecer de incolor

a amarelo claro), especialmente quando armazenada em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Esta ligeira mudança de cor da solução

não altera a potência do medicamento.

Estabilidade após reconstituição:

Temperatura ambiente (15°C a 30°C): 12 horas.

Refrigeração (2°C a 8°C): 96 horas. Soluções refrigeradas podem precipitar, porém, são facilmente redissolvidas quando colocadas

em temperatura ambiente.

Administração: injetar em grande massa muscular. Em adultos, nas nádegas (quadrante superior externo); em crianças, na face lateral

da coxa.

1 g - VIA INTRAVENOSA DIRETA

Diluente: Água para injetáveis. Volume: 10 mL.

Após reconstituição, o produto tem volume final de aproximadamente 10,7 mL e concentração de aproximadamente 93 mg/mL.

Administração: injetar direto na veia durante 3 a 5 minutos. A administração pode também ser feita diretamente através do tubo do

equipo quando o paciente estiver recebendo soluções por via intravenosa.

1 g - INFUSÃO INTRAVENOSA

Diluição

Diluente: Cloreto de Sódio 0,9% e Glicose 5%. Volume: 100 mL.

Após diluição, o produto tem concentração de aproximadamente 9 mg/mL.

Aparência da solução diluída: incolor. A solução diluída pode sofrer uma ligeira alteração de cor (escurecer incolor a amarelo claro),

especialmente quando conservada em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Esta ligeira mudança de cor da solução não altera a

potência do medicamento.

Estabilidade após diluição:

Refrigeração (2°C a 8°C): 7 dias. Soluções refrigeradas podem precipitar, porém, são facilmente redissolvidas quando colocadas em

temperatura ambiente.

Administração: infundir durante 30 minutos.

Incompatibilidades: não se recomenda a mistura de cefalotina com outras medicações. A mistura de antibacterianos betalactâmicos

(penicilinas e cefalosporinas) e aminoglicosídeos pode resultar em inativação de ambas as substâncias. Se clinicamente necessário,

elas devem ser administradas separadas (não misturá-las no mesmo frasco ou numa mesma bolsa intravenosa). Se estiver utilizando a

técnica em Y, suspender temporariamente a administração de uma substância enquanto se administra a outra.

Reações adversas raras:

Hipersensibilidade: em casos de hipersensibilidade, poderão ocorrer erupções cutâneas maculopapulosas, urticária, reações

semelhantes às da doença do soro e anafilaxia. Eosinofilia e febre medicamentosa foram observadas associadas a outras reações

alérgicas. Há maior probabilidade dessas reações ocorrerem em pacientes com história de alergia, particularmente à penicilina.

Reações Locais: dor, endurecimento do tecido, sensibilidade e elevação da temperatura têm sido relatadas após injeções

intramusculares repetidas. Tem ocorrido tromboflebite, geralmente associada a doses diárias acima de 6 gramas, administradas por

infusão contínua por mais de 3 dias.

Gastrintestinais: podem aparecer sintomas de colite pseudomembranosa durante ou após o tratamento (ver 5.ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES). Diarreia, náuseas e vômitos têm sido relatados raramente.

Reações adversas muito raras:

Hematológicas: têm sido observadas neutropenia, trombocitopenia e anemia hemolítica. Foram relatados resultados positivos nos

testes de Coombs diretos realizados durante a terapia com cefalotina.

Hepáticas: foi notada uma elevação transitória na aspartato aminotransferase (AST) e na fosfatase alcalina.

Renais: foram observadas elevação de nitrogênio ureico no sangue (BUN) e diminuição do clearance de creatinina, particularmente

em pacientes que apresentaram insuficiência renal anterior. O papel da cefalotina nas alterações renais é difícil de ser estabelecido,

em vista de ter sido geralmente notada a presença de outros fatores que predispõem à uremia ou à insuficiência renal aguda.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.