Bula do Citrato de Sildenafila produzido pelo laboratorio Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.a
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
citrato de sildenafila
Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.
Comprimido Revestido
50mg e 100mg
citrato de sildenafila – Comprimido revestido - Bula para o profissional da saúde 1
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:
Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.
APRESENTAÇÕES
Comprimido revestido 50mg: embalagens contendo 1, 2, ou 4 comprimidos revestidos.
Comprimido revestido 100mg: embalagens contendo 4 comprimidos revestidos.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de citrato de sildenafila 50mg contém:
citrato de sildenafila...........................................................................................................................70,24mg
equivalente a 50mg de sildenafila base
excipientes q.s.p.........................................................................................................1 comprimido revestido
(celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, croscarmelose sódica, estearato de magnésio,
hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, corante laca azul FD&C n°2).
Cada comprimido revestido de citrato de sildenafila 100mg contém:
citrato de sildenafila........................................................................................................................140,48mg
equivalente a 100mg de sildenafila base
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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:
O citrato de sildenafila está indicado para o tratamento da disfunção erétil, que se entende como sendo a
incapacidade de atingir ou manter uma ereção suficiente para um desempenho sexual satisfatório. Para
que citrato de sildenafila seja eficaz, é necessário estímulo sexual.
Propriedades Farmacodinâmicas
A sildenafila sob a forma de sal citrato, é uma terapia oral para a disfunção erétil. A sildenafila é um
inibidor seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), específica do monofosfato de guanosina cíclico
(GMPc).
Mecanismo de Ação
O mecanismo fisiológico responsável pela ereção do pênis envolve a liberação de óxido nítrico nos
corpos cavernosos durante a estimulação sexual. O óxido nítrico, então, ativa a enzima guanilato ciclase,
que resulta no aumento dos níveis de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), produzindo um
relaxamento da musculatura lisa dos corpos cavernosos, permitindo o influxo de sangue. A sildenafila não
exerce um efeito relaxante diretamente sobre os corpos cavernosos isolados de humanos, mas melhora o
efeito do óxido nítrico através da inibição da fosfodiesterase tipo5 (PDE5), a qual é responsável pela
degradação do GMPc nos corpos cavernosos. Quando a estimulação sexual causa a liberação local de
óxido nítrico, a inibição da PDE5 causada pela sildenafila aumenta os níveis de GMPc nos corpos
cavernosos, resultando no relaxamento da musculatura lisa e no influxo de sangue nos corpos cavernosos.
A sildenafila, nas doses recomendadas, não exerce qualquer efeito na ausência de estimulação sexual.
Estudos in vitro mostraram que a sildenafila é seletiva para a PDE5.
Seu efeito é mais potente para a PDE5 quando comparado a outras fosfodiesterases conhecidas (10 vezes
para a PDE6, > 80 vezes para a PDE1 e > 700 vezes para a PDE2, PDE3, PDE4, PDE7 e PDE11). A
seletividade da sildenafila, aproximadamente 4000 vezes maior para a PDE5 versus a PDE3, é
importante, uma vez que a PDE3 está envolvida no controle da contratilidade cardíaca.
Estudos Clínicos
Cardíacos
Não foram observadas alterações clinicamente significativas no ECG de voluntários sadios do sexo
masculino que receberam doses únicas orais de sildenafila de até 100mg. O valor máximo médio de
redução da pressão arterial sistólica na posição supina, após uma dose oral de 100mg, foi de 8,3mmHg. O
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valor correspondente da pressão arterial diastólica foi de 5,3mmHg. Um efeito mais significativo, porém
igualmente transitório, na pressão arterial foi observado em pacientes recebendo nitratos e citrato de
sildenafila concomitantemente (vide item 4. Contraindicações e vide item 6. Interações Medicamentosas).
Em um estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose única oral de 100mg de sildenafila, em 14
pacientes com doença arterial coronária (DAC) grave (pelo menos uma artéria coronária com estenose >
70%), a pressão sanguínea média sistólica e diastólica, no repouso, diminuiu 7% e 6%, respectivamente,
comparada à linha de base. A pressão sanguínea sistólica pulmonar média diminuiu 9%. A sildenafila não
apresentou efeitos sobre o débito cardíaco, não prejudicou o fluxo de sangue através das artérias
coronárias com estenose e resultou em melhora (aproximadamente 13%) na reserva do fluxo coronário
induzido por adenosina (tanto nas artérias com estenose como nas artérias de referência). Em um estudo
duplo-cego, placebo-controlado, 144 pacientes com disfunção erétil e angina estável que estavam
utilizando suas medicações antianginosas usuais (com exceção de nitratos) foram submetidos a exercícios
até o limite da ocorrência de angina. O tempo de exercício de esteira foi significativa e estatisticamente
superior (19,9 segundos; intervalo de confiança de 95%: 0,9–38,9 segundos) nos pacientes avaliáveis que
haviam ingerido uma dose única de 100mg de sildenafila, em comparação aos pacientes que ingeriram
placebo em dose única. O período médio de exercício (ajustado para a linha de base) para o início da
angina limitante foi de 423,6 segundos para sildenafila e de 403,7 segundos para o placebo. Foi realizado
um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com dose flexível (sildenafila até 100mg) em
homens (n= 568) com disfunção erétil e hipertensão arterial tomando dois ou mais medicamentos anti-
hipertensivos. A sildenafila melhorou as ereções em 71% dos homens comparado a 18% no grupo que
recebeu placebo, e 62% de tentativas de relação sexual bem-sucedidas no grupo que recebeu a sildenafila
comparado a 26% no grupo que recebeu placebo. A incidência de eventos adversos foi consistente
quando comparado a outras populações de pacientes, assim como em indivíduos que tomam três ou mais
agentes anti-hipertensivos.
Visual
Utilizando-se o teste de coloração de Farnsworth-Munsell 100, foi observado em alguns indivíduos
alterações leves e transitórias na distinção de cores (azul/verde) 60 minutos após a administração de uma
dose de 100 mg; após 120 minutos da administração, não foram observados efeitos evidentes. O
mecanismo aceito para essa alteração na distinção de cores está relacionado à inibição da fosfodiesterase-
6 (PDE6), que está envolvida na cascata de fototransdução da retina. Estudos in vitro demonstram que a
sildenafila é 10 vezes menos potente na PDE6 do que na PDE5. A sildenafila não exerce efeitos sobre a
acuidade visual, sensibilidade de contrastes, eletroretinogramas, pressão intraocular ou pupilometria. Um
estudo clínico cruzado, placebo-controlado, com pacientes com degeneração macular precoce
comprovadamente relacionada à idade (n = 9), demonstrou que a sildenafila (dose única de 100mg) foi
bem tolerada e não demonstrou alterações clinicamente significativas nos testes visuais conduzidos
(acuidade visual, escala de Amsler, discriminação de cores, simulação de luzes de trânsito, perímetro de
Humphrey e foto estresse).
Propriedades Farmacocinéticas
A sildenafila apresenta uma farmacocinética dose-proporcional, dentro do intervalo de doses
recomendadas. A sildenafila é eliminada predominantemente através do metabolismo hepático
(principalmente via citocromo P450 3A4), e é convertida a um metabólito ativo com propriedades
semelhantes à sildenafila inalterada.
Absorção
A sildenafila é rapidamente absorvida após administração oral, apresentando uma biodisponibilidade
absoluta média de 41% (variando entre 25 - 63%). A sildenafila, a uma concentração equivalente a 3,5
nM, inibe em 50% a atividade da enzima humana PDE5, in vitro. Em homens, a média da concentração
plasmática máxima de sildenafila livre, após a administração de uma dose única oral de 100mg, é de
aproximadamente 18ng/mL ou 38nM. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas
de 30 a 120 minutos (em média 60 minutos) após uma dose oral, em jejum. Quando a sildenafila é
administrada com uma refeição rica em lípides, a taxa de absorção é reduzida, verificando-se um atraso
médio de 60 minutos no Tmáx e uma redução média de 29% na Cmáx, contudo, a extensão de absorção
não foi significativamente afetada (AUC diminuiu em 11%).
Distribuição
O volume médio de distribuição da sildenafila no estado de equilíbrio (Vss) (steady-state) é de 105 litros,
indicando sua distribuição nos tecidos. A sildenafila e o seu principal metabólito circulante, o N-desmetil,
apresentam uma ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 96%. A ligação proteica é
independente da concentração total do fármaco. Com base nas medidas de sildenafila no sêmen de
voluntários sadios, foi demonstrado que menos de 0,0002% (em média 188ng) da dose administrada
estava presente no sêmen dos pacientes, 90 minutos após a administração do fármaco.
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Metabolismo
A sildenafila sofre depuração hepática principalmente pelas isoenzimas microssomais CYP3A4 (via
principal) e CYP2C9 (via secundária). O principal metabólito circulante, que mais tarde também é
metabolizado, resulta da N-desmetilação da sildenafila. Esse metabólito apresenta perfil de seletividade
para as PDE semelhante a da sildenafila e potência de inibição in vitro para a PDE5 de aproximadamente
50% da verificada para o fármaco inalterado. As concentrações plasmáticas desse metabólito são de
aproximadamente 40% da verificada para a sildenafila em voluntários sadios. O metabólito N-desmetil é
amplamente metabolizado, apresentando meia-vida terminal de aproximadamente 4 h.
Eliminação
O clearance total da sildenafila é de 41 L/h, com meia-vida terminal de 3-5 horas. Após administração
oral ou intravenosa, a sildenafila é excretada sob a forma de metabólitos, predominantemente nas fezes
(aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor quantidade na urina (aproximadamente
13% da dose oral administrada).
Farmacocinética em grupos de pacientes especiais
Idosos
Voluntários sadios idosos (65 anos ou mais) apresentaram uma redução no clearance da sildenafila,
resultando em concentrações plasmáticas aproximadamente 90% maiores de sildenafila e o metabólito
ativo N-desmetil comparado àquelas observadas em voluntários sadios mais jovens (18-45 anos). Devido
a diferenças de idade na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento correspondente na concentração
plasmática da sildenafila livre foi de aproximadamente 40%.
Insuficiência Renal
Em voluntários com insuficiência renal leve (clearance de creatinina = 50-80mL/min) e moderada
(clearance de creatinina = 30-49mL/min), a farmacocinética a uma dose única oral de sildenafila (50mg)
não foi alterada.
Em voluntários com insuficiência renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 mL/min), o clearance da
sildenafila se mostrou reduzido, resultando em um aumento da AUC (100%) e da Cmáx (88%)
comparado com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência renal (vide item 8. Posologia e Modo
de Usar). Além disso, os valores da AUC e Cmáx do metabólito N-desmetil foram significativamente
aumentados em 200% e 79%, respectivamente, em indivíduos com insuficiência renal grave comparado a
indivíduos com função renal normal.
Insuficiência Hepática
Em voluntários com cirrose hepática (classe A e B de Child-Pugh) o clearance da sildenafila foi reduzido,
resultando em um aumento da AUC (85%) e da Cmáx (47%) comparado com indivíduos de idade
semelhante, sem insuficiência hepática (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). A farmacocinética da
sildenafila em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) não foi estudada.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da Fertilidade
A sildenafila não foi carcinogênica quando administrada a ratos por 24 meses, com uma dose que resultou
em uma exposição sistêmica total ao fármaco (AUCs), para a sildenafila livre e seu principal metabólito,
de 29 e 42 vezes (para ratos machos e fêmeas, respectivamente) as exposições observadas em homens que
receberam a Dose Máxima Recomendada para Humanos (DMRH) de 100mg de sildenafila. A sildenafila
não foi carcinogênica quando administrada a camundongos por um período de 18-21 meses em doses de
até a Dose Máxima Tolerada (DMT) de 10mg/kg/dia, aproximadamente 0,6 vezes a DMRH na base de
mg/m2. A sildenafila foi negativa nos testes in vitro realizados em células bacterianas e em células do
ovário de hamster chinês para a detecção de mutagenicidade, assim como nos testes in vitro em linfócitos
humanos e in vivo em micronúcleo de camundongo para a detecção de clastogenicidade. Não houve
prejuízo da fertilidade em ratos que receberam sildenafila em doses de até 60mg/kg/dia por 36 dias
(fêmeas) e 102 dias (machos), uma dose que produziu um valor de AUC de mais de 25 vezes a AUC
observada em homens. Não houve efeito sobre a motilidade ou morfologia do espermatozoide após dose
única oral de 100mg de citrato de sildenafila em voluntários sadios.
O uso do citrato de sildenafila está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao
fármaco ou a qualquer componente da fórmula. Foi demonstrado que o citrato de sildenafila potencializa
o efeito hipotensor dos nitratos de uso agudo e crônico, estando, portanto, contraindicada a administração
a pacientes que estejam usando concomitantemente qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos
orgânicos ou nitritos orgânicos; tanto os de uso frequente quanto os de uso intermitente (vide item 6.
Interações Medicamentosas).
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Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes em tratamento com medicamentos que
contenham qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos orgânicos ou nitritos orgânicos.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.
O citrato de sildenafila comprimidos revestidos deve ser conservado a temperatura ambiente (entre 15 e
30°C), protegido da luz e umidade.
O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote, data de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
O citrato de sildenafila apresenta-se como comprimido oblongo, revestido de cor azul e isento de
partículas estranhas.
Antes de usar, observar o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Dizeres Legais
VP/VPS
Comprimido
Revestido