Bula do Citrato de Sildenafila para o Profissional

citrato de sildenafila

Comprimido revestido 25, 50 e 100mg

MODELO DE BULA COM INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS

PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÃO

Comprimido revestido 25mg

Embalagens contendo 1, 2, 4, 8 e 12 comprimidos.

Comprimido revestido 50mg

Comprimido revestido 100mg

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de 25mg contém:

citrato de sildenafila (equivalente a 25mg de sildenafila)..........................................35,112mg

Excipiente q.s.p....................................................................................................1 comprimido

Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico (anidro), croscarmelose

sódica, estearato de magnésio, Opadry®

Azul (hipromelose, lactose, triacetina, índigo

carmim alumínio laca e dióxido de titânio) e Opadry®

Transparente (hipromelose e

triacetina).

Cada comprimido revestido de 50mg contém:

citrato de sildenafila (equivalente a 50mg de sildenafila)..........................................70,225mg

Cada comprimido revestido de 100mg contém:

citrato de sildenafila (equivalente a 100mg de sildenafila)......................................140,450mg

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O citrato de sildenafila está indicado para o tratamento da disfunção erétil, que se entende

como sendo a incapacidade de atingir ou manter uma ereção suficiente para um desempenho

sexual satisfatório. Para que este medicamento seja eficaz, é necessário estímulo sexual.

Em estudos clínicos, o citrato de sildenafila foi avaliado em relação a seu efeito, em homens

com disfunção erétil (ED), na capacidade para realizar atividade sexual e em muitos casos,

especificamente, ao efeito na capacidade de obter e manter uma ereção suficiente para uma

atividade sexual satisfatória. O citrato de sildenafila foi avaliado primariamente em doses de

25mg, 50mg e 100mg em 21 ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, placebo-

controlados por até 6 meses de duração, usando vários desenhos de estudo (dose fixa,

titulação, paralelo, cruzado). O citrato de sildenafila foi administrado para mais de 3000

pacientes com idade de 19 a 87 anos, com ED de várias etiologias (orgânica, psicogênica,

mista) com uma duração média de 5 anos. O citrato de sildenafila demonstrou melhora

estatisticamente significativa comparada com placebo em todos os 21 estudos. Os estudos

que estabeleceram benefício demonstraram melhoras na taxa de sucesso para relações

sexuais comparado com placebo.

A efetividade de citrato de sildenafila foi avaliada na maioria dos estudos usando vários

instrumentos de avaliação. A medida primária nos principais estudos foi um questionário (o

Índice Internacional de Função Erétil – IIEF) aplicado durante um período inicial (run-in)

sem tratamento, de 4 semanas, no período basal (baseline), em consultas de

acompanhamento e no final do tratamento domiciliar duplo-cego, placebo-controlado. Duas

das questões do IIEF serviram de endpoints primários do estudo; respostas categorizadas

foram obtidas para questões sobre (1) a capacidade de obter ereções suficientes para

relações sexuais e (2) a manutenção da ereção após a penetração. O paciente respondeu a

ambas as questões na consulta final das últimas 4 semanas do estudo. As possíveis respostas

categorizadas a estas questões foram (0) sem tentativa de relação sexual, (1) nunca ou quase

nunca, (2) umas poucas vezes, (3) às vezes, (4) na maioria das vezes e (5) quase sempre ou

sempre. Também coletada como parte do IIEF foi a informação sobre outros aspectos da

função sexual, incluindo informações sobre a função erétil, orgasmo, desejo, satisfação com

a relação sexual e satisfação sexual geral. Os dados de função sexual também foram

registrados em um diário pelos pacientes. Além disto, os pacientes foram perguntados sobre

uma questão de eficácia global e foi administrado um questionário opcional à parceira.

O efeito em um dos principais endpoints, manutenção de ereções após a penetração, é

mostrado na Figura 1, para os resultados combinados de 5 estudos de dose fixa, de dose-

resposta de mais de um mês de duração, mostrando a resposta de acordo com a função no

período basal (baseline). Os resultados com todas as doses foram combinados, mas os

escores mostraram melhoras maiores com as doses de 50 e 100mg do que com 25mg. O

padrão de respostas foi semelhante para a outra questão principal, a capacidade de obter

ereção suficiente para a relação sexual. Os estudos de titulação, nos quais a maioria dos

pacientes recebeu 100mg, mostraram resultados semelhantes. A Figura 1 mostra que,

independente dos níveis da função no período basal (baseline), a função subsequente em

pacientes tratados com citrato de sildenafila foi melhor do que a vista em pacientes tratados

com placebo.

Ao mesmo tempo, a função durante o tratamento foi melhor em pacientes tratados e que

apresentavam função menos prejudicada no período basal (baseline).

Efeito de citrato de sildenafila na manutenção da ereção por escore no período basal

(baseline)

Efeito de placebo na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline)

Figura 1. Efeito de citrato de sildenafila e placebo na manutenção da ereção por escore no

período basal (baseline)

A frequência de pacientes relatando melhora de ereções em resposta a uma questão global

em quatro dos estudos de dose fixa, randomizados, duplo-cegos, paralelos, placebo-

controlados (1797 pacientes) de 12 a 24 semanas de duração é mostrada na Figura 2. Estes

pacientes tiveram disfunção erétil no período basal (baseline) que foi caracterizada por

escores médios de 2 (umas poucas vezes) nas principais questões de IIEF. A disfunção erétil

foi atribuída a etiologias orgânicas (58%, geralmente não caracterizadas, mas incluindo

diabetes e excluindo lesões da medula espinal), psicogênicas (17%) ou mistas (24%). 63%,

74% e 82% dos pacientes com 25mg, 50mg ou 100mg de citrato de sildenafila,

respectivamente, relataram uma melhora das suas ereções comparado a 24% com placebo.

Nos estudos de titulação (n=644) (com a maioria dos pacientes eventualmente recebendo

100mg) os resultados foram semelhantes.

Figura 2. Percentual de pacientes relatando uma melhora de ereções

Os pacientes nos estudos tiveram vários graus de ED. De um terço a metade dos pacientes

nestes estudos relatou relações sexuais bem sucedidas pelo menos uma vez durante um

período inicial (run-in) sem tratamento, de 4 semanas.

Em muitos dos estudos, tanto de desenho de dose fixa, quanto de titulação, foram mantidos

diários pelos pacientes. Nestes estudos, envolvendo cerca de 1600 pacientes, as análises dos

diários dos pacientes não mostraram nenhum efeito de citrato de sildenafila nas taxas de

tentativas de relações sexuais (cerca de 2 por semana), mas houve uma clara melhora

relacionada ao tratamento na função sexual: as taxas de sucesso semanais por paciente

foram em média de 1,3 com 50-100mg de citrato de sildenafila vs. 0,4 com placebo; de

modo semelhante, as taxas médias de sucesso por grupo (total de sucessos dividido pelo

total de tentativas) foram de cerca de 66% com citrato de sildenafila vs. cerca de 20% com

placebo.

Durante 3 a 6 meses de tratamento duplo-cego ou estudos abertos de longo prazo (1 ano)

alguns pacientes saíram do tratamento ativo por algum motivo, incluindo falta de

efetividade. No final do estudo de longo prazo, 88% dos pacientes relataram que citrato de

sildenafila tinha melhorado as suas ereções.

Homens com ED não tratada tiveram escores do período basal (baseline) relativamente

baixos para todos os aspectos da função sexual medidos (utilizando uma escala de 5 pontos)

no IIEF. O citrato de sildenafila melhorou estes aspectos da função sexual: frequência,

rigidez e manutenção de ereções, frequência de orgasmos; frequência e nível de desejo;

frequência, satisfação e prazer na relação sexual; e satisfação geral no relacionamento.

Um estudo randomizado, duplo-cego, de doses flexíveis, placebo-controlado incluiu

somente pacientes com disfunção erétil atribuída a complicações do diabetes mellitus

(n=268). Como nos outros estudos de titulação, os pacientes eram iniciados com 50mg e

podiam ajustar a sua dose para cima para 100mg ou para baixo para 25mg de citrato de

sildenafila. Todos os pacientes, entretanto, estavam recebendo 50mg ou 100mg no final do

estudo. Houve uma melhora altamente estatisticamente significativa nas duas principais

questões do IIEF (frequência de penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e

manutenção das ereções após a penetração) com citrato de sildenafila comparado com

placebo. Numa questão de melhora global, 57% dos pacientes de citrato de sildenafila

relataram ereções melhores contra 10% dos pacientes de placebo. Os dados dos diários

indicaram que com citrato de sildenafila, 48% das tentativas de relações sexuais foram bem-

sucedidas versus 12% com placebo.

Foi conduzido um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de doses flexíveis

(até 100mg) de pacientes com disfunção erétil resultante de lesão da medula espinal

(n=178). As alterações do período basal (baseline) nos escores de duas questões de endpoint

(frequência de penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção das

ereções após a penetração) foram altamente estatisticamente significativas em favor de

citrato de sildenafila. Numa questão de melhora global, 83% dos pacientes relataram ereções

melhores com citrato de sildenafila versus 12% com placebo. Os dados dos diários

indicaram que com citrato de sildenafila, 59% das tentativas de relações sexuais foram bem-

sucedidas em comparação com 13% com placebo.

Em todos os ensaios, citrato de sildenafila melhorou as ereções de 43% de pacientes de

prostatectomia radical comparado a 15% com placebo.

As análises de subgrupo de respostas a uma questão de melhora global em pacientes com

etiologia psicogênica em dois estudos de dose fixa (n total = 179) e dois estudos de titulação

(n total = 149) mostraram que 84% dos pacientes de citrato de sildenafila relataram

melhoras nas ereções comparado com 26% dos pacientes de placebo. A alteração do período

basal (baseline) nos escores nas duas questões de endpoint (frequência de penetração bem-

sucedida durante a atividade sexual e manutenção de ereções após a penetração) foi

altamente estatisticamente significativa em favor de citrato de sildenafila. Os dados de

diários em dois dos estudos (n=178) mostraram taxas de relações sexuais bem-sucedidas por

tentativa de 70% para citrato de sildenafila e 29% para placebo.

Uma revisão de subgrupos populacionais demonstrou eficácia independente da gravidade,

etiologia, raça e idade no período basal (baseline). O citrato de sildenafila foi efetivo numa

ampla faixa de pacientes de ED, incluindo aqueles com uma história de doença arterial

coronariana, hipertensão, outras doenças cardíacas, doença vascular periférica, diabetes

mellitus, depressão, revascularização miocárdica, prostatectomia radical, ressecção

transuretral da próstata (RTUP), lesão da medula espinal e em pacientes em tratamento com

antidepressivos/antipsicóticos e anti-hipertensivos/diuréticos.

A análise dos dados de segurança não mostrou nenhuma diferença aparente no perfil de

efeitos colaterais em pacientes tomando citrato de sildenafila com e sem medicação anti-

hipertensiva. Esta análise foi realizada retrospectivamente e não tinha poder para detectar

qualquer diferença pré-especificada em reações adversas.

Propriedades Farmacodinâmicas

A sildenafila sob a forma de sal citrato, é uma terapêutica oral para a disfunção erétil. A

sildenafila é um inibidor seletivo da fosfodiesterase-5 (PDE-5), específica do monofosfato

de guanosina cíclico (GMPc).

Mecanismo de Ação - o mecanismo fisiológico responsável pela ereção do pênis envolve a

liberação de óxido nítrico nos corpos cavernosos durante a estimulação sexual. O óxido

nítrico ativa a enzima guanilato ciclase, que por sua vez induz um aumento dos níveis de

monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), produzindo um relaxamento da musculatura lisa

dos corpos cavernosos, permitindo o influxo de sangue. A sildenafila não exerce um efeito

relaxante diretamente sobre os corpos cavernosos isolados de humanos, mas aumenta o

efeito relaxante do óxido nítrico através da inibição da fosfodiesterase-5 (PDE-5), a qual é

responsável pela degradação do GMPc no corpo cavernoso. Quando a estimulação sexual

causa a liberação local de óxido nítrico, a inibição da PDE-5 causada pela sildenafila

aumenta os níveis de GMPc no corpo cavernoso, resultando no relaxamento da musculatura

lisa e no influxo de sangue nos corpos cavernosos. A sildenafila, nas doses recomendadas,

não exerce qualquer efeito sobre a ausência de estimulação sexual. Estudos in vitro

mostraram que a sildenafila é seletiva para a PDE-5. Seu efeito é mais potente para a PDE-5

quando comparado a outras fosfodiesterases conhecidas (10 vezes para a PDE-6, > 80 vezes

para a PDE-1 e > 700 vezes para a PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-7 e PDE-11). A

seletividade da sildenafila, aproximadamente 4000 vezes maior para a PDE-5 versus a PDE-

3, é importante, uma vez que a PDE-3 está envolvida no controle da contratilidade cardíaca.

Estudos Clínicos

Cardíacos - Não foram observadas alterações clinicamente significativas no ECG de

voluntários sadios do sexo masculino que receberam doses únicas orais de sildenafila de até

100mg. O valor médio da redução máxima da pressão arterial sistólica na posição supina,

após uma dose oral de 100mg, foi de 8,3mmHg. O valor correspondente da pressão arterial

diastólica foi de 5,3mmHg. Um efeito mais significativo, porém igualmente transitório, na

pressão arterial foi observado em pacientes recebendo nitratos e sildenafila

concomitantemente (vide item 4. Contraindicações e vide item 6. Interações

Medicamentosas). Em um estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose única oral de

100mg de sildenafila, em 14 pacientes com doença arterial coronária (DAC) grave (pelo

menos uma artéria coronária com estenose > 70%), a pressão sanguínea média sistólica e

diastólica, no repouso, diminuiu 7% e 6%, respectivamente, comparada à linha de base. A

pressão sanguínea sistólica pulmonar média diminuiu 9%. A sildenafila não apresentou

efeitos sobre o débito cardíaco, não prejudicou o fluxo de sangue através das artérias

coronárias com estenose e resultou em melhora (aproximadamente 13%) na reserva do fluxo

coronário induzido por adenosina (tanto nas artérias com estenose como nas artérias de

referência). Em um estudo duplo-cego, placebo-controlado, 144 pacientes com disfunção

erétil e angina estável que estavam utilizando suas medicações antianginosas usuais (com

exceção de nitratos) foram submetidos a exercícios até o limite da ocorrência de angina. O

tempo de exercício de esteira foi significativa e estatisticamente superior (19,9 segundos;

intervalo de confiança de 95%: 0,9–38,9 segundos) nos pacientes avaliáveis que haviam

ingerido uma dose única de 100mg de sildenafila, em comparação aos pacientes que

ingeriram placebo em dose única. O período médio de exercício (ajustado para a linha de

base) para o início da angina limitante foi de 423,6 segundos para sildenafila e de 403,7

segundos para o placebo. Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-

controlado, com dose flexível (sildenafila até 100mg) em homens (n = 568) com disfunção

erétil e hipertensão arterial tomando dois ou mais medicamentos anti-hipertensivos. A

sildenafila melhorou as ereções em 71% dos homens comparada a 18% no grupo que

recebeu placebo. Houve 62% de tentativas de relação sexual bem-sucedidas no grupo que

recebeu a sildenafila comparadas a 26% no grupo que recebeu placebo. A incidência de

eventos adversos foi consistente quando comparado a outras populações de pacientes, assim

como em indivíduos que tomam três ou mais agentes anti-hipertensivos.

Visual - Utilizando-se o teste de coloração de Farnsworth-Munsell 100, foi observado em

alguns indivíduos alterações leves e transitórias na distinção de cores (azul/verde) uma hora

após a administração de uma dose de 100mg; 2 horas após a administração, não foram

observados efeitos evidentes. O mecanismo aceito para essa alteração na distinção de cores

está relacionado à inibição da fosfodiesterase-6 (PDE-6), que está envolvida na cascata de

fototransdução da retina. Estudos in vitro demonstram que a sildenafila é 10 vezes menos

potente para a PDE-6 do que para a PDE-5. A sildenafila não exerce efeitos sobre a

acuidade visual, sensibilidade de contrastes, eletroretinogramas, pressão intraocular ou

pupilometria. Um estudo clínico cruzado, placebocontrolado, com pacientes com

degeneração macular precoce comprovadamente relacionada à idade (n = 9), demonstrou

que a sildenafila (dose única de 100mg) foi bem tolerada e não resultou em alterações

clinicamente significativas nos testes visuais conduzidos (acuidade visual, escala de Amsler,

discriminação de cores, simulação de luzes de trânsito, perímetro de Humphrey e foto

estresse).

Propriedades Farmacocinéticas

A sildenafila apresenta uma farmacocinética dose-proporcional, dentro do intervalo de doses

recomendadas. A sildenafila é eliminada predominantemente através do metabolismo

hepático (principalmente via citocromo P450 3A4), e é convertida a um metabólito ativo

com propriedades semelhantes à sildenafila inalterada.

Absorção - A sildenafila é rapidamente absorvida após administração oral, apresentando

uma biodisponibilidade absoluta média de 41% (variando entre 25 - 63%). A sildenafila, a

uma concentração equivalente a 3,5nM, inibe em 50% a atividade da enzima humana PDE-

5, in vitro. Em homens, a média da concentração plasmática máxima de sildenafila livre,

após a administração de uma dose única oral de 100mg, é de aproximadamente 18ng/mL ou

38nM. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas de 30 a 120

minutos (em média 60 minutos) após uma dose oral, em jejum. Quando a sildenafila é

administrada com uma refeição rica em lípides, a taxa de absorção é reduzida, verificando-

se um atraso médio de 60 minutos no Tmáx e uma redução média de 29% na Cmáx, contudo, a

extensão de absorção não foi significativamente afetada (ASC reduzida em 11%).

Distribuição - O volume médio de distribuição da sildenafila no estado de equilíbrio (steady-

state) é de 105 litros, indicando sua distribuição nos tecidos. A sildenafila e o seu principal

metabólito circulante, o N-desmetil, apresentam uma ligação às proteínas plasmáticas de

aproximadamente 96%. A ligação proteica é independente da concentração total do fármaco.

Com base nas medidas de sildenafila no sêmen de voluntários sadios, foi demonstrado que

menos de 0,0002% (em média 188ng) da dose administrada estava presente no sêmen, 90

minutos após a administração do fármaco. Metabolismo: A sildenafila sofre depuração

hepática principalmente pelas isoenzimas microssomais CYP3A4 (via principal) e CYP2C9

(via secundária). O principal metabólito circulante, que mais tarde também é metabolizado,

resulta da N-desmetilação da sildenafila. Esse metabólito apresenta perfil de seletividade

para as fosfodiesterases semelhante a da sildenafila e potência de inibição in vitro para a

PDE-5 de aproximadamente 50% da verificada para o fármaco inalterado. As concentrações

plasmáticas desse metabólito são de aproximadamente 40% da verificada para a sildenafila

em voluntários sadios. O metabólito N-desmetil é amplamente metabolizado, apresentando

meia-vida terminal de aproximadamente 4 h.

Eliminação: O clearance total da sildenafila é de 41L/h, com meia-vida terminal de 3-5

horas. Após administração oral ou intravenosa, a sildenafila é excretada sob a forma de

metabólitos, predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral

administrada) e em menor quantidade na urina (aproximadamente 13% da dose oral

administrada).

Farmacocinética em Grupos de Pacientes Especiais

Idosos - Voluntários sadios idosos (65 anos ou mais) apresentaram uma redução no

clearance da sildenafila, resultando em concentrações plasmáticas aproximadamente 90%

maiores de sildenafila e o metabólito ativo Ndesmetil comparado àquelas observadas em

voluntários sadios mais jovens (18-45 anos). Devido a diferenças de idade na ligação às

proteínas plasmáticas, o aumento correspondente na concentração plasmática da sildenafila

livre foi de aproximadamente 40%.

Insuficiência Renal - Em voluntários com insuficiência renal leve (clearance de creatinina =

50-80mL/min) e moderada (clearance de creatinina = 30-49mL/min), a farmacocinética a

uma dose única oral de sildenafila (50mg) não foi alterada. Em voluntários com

insuficiência renal grave (clearance de creatinina ≤ 30mL/min), o clearance da sildenafila

se mostrou reduzido, resultando em um aumento da ASC (100%) e da Cmáx (88%), quando

comparado com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência renal (vide item 8.

Posologia e Modo de Usar). Além disso, os valores da ASC e Cmáx do metabólito N-

desmetil foram significativamente aumentados em 200% e 79%, respectivamente, em

indivíduos com insuficiência renal grave comparado a indivíduos com função renal normal.

Insuficiência Hepática - Em voluntários com cirrose hepática (classe A e B de Child-Pugh) o

clearance da sildenafila se mostrou reduzido, resultando em um aumento da ASC (85%) e

da Cmáx (47%), quando comparado com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência

hepática (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). A farmacocinética da sildenafila em

pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) não foi estudada.

Dados de Segurança Pré-clínicos

Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da Fertilidade - A sildenafila não foi carcinogênica

quando administrada a ratos por 24 meses, com uma dose que resultou em uma exposição

sistêmica total ao fármaco (ASCs), para a sildenafila livre e seu principal metabólito, de 29 e

42 vezes (para ratos machos e fêmeas, respectivamente) as exposições observadas em

homens que receberam a Dose Máxima Recomendada para Humanos (DMRH) de 100mg de

sildenafila. A sildenafila não foi carcinogênica quando administrada a camundongos por um

período de 18-21 meses em doses de até a Dose Máxima Tolerada (DMT) de 10mg/kg/dia,

aproximadamente 0,6 vezes a DMRH na base de mg/m2

. A sildenafila foi negativa nos testes

in vitro realizados em células bacterianas e em células do ovário de hamster chinês para a

detecção de mutagenicidade, assim como nos testes in vitro em linfócitos humanos e in vivo

em micronúcleo de camundongo para a detecção de clastogenicidade. Não houve prejuízo

da fertilidade em ratos que receberam sildenafila em doses de até 60mg/kg/dia por 36 dias

(fêmeas) e 102 dias (machos), uma dose que produziu um valor de ASC de mais de 25 vezes

a ASC observada em homens.

Não houve efeito sobre a motilidade ou morfologia do espermatozoide após dose única oral

de 100mg de sildenafila em voluntários sadios.

O uso do citrato de sildenafila está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade

conhecida ao fármaco ou a qualquer componente da fórmula. Foi demonstrado que o citrato

de sildenafila potencializa o efeito hipotensor dos nitratos de uso agudo ou crônico, estando,

portanto, contraindicada a administração a pacientes usuários de qualquer forma doadora de

óxido nítrico, nitratos orgânicos ou nitritos orgânicos; tanto os de uso frequente quanto os de

uso intermitente (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes em tratamento com

medicamentos que contenham qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos

orgânicos ou nitritos orgânicos.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

O conhecimento da história clínica e a realização de um exame físico completo são

necessários para se diagnosticar a disfunção erétil, determinar as prováveis causas e

identificar o tratamento adequado.

Existe um grau de risco cardíaco associado à atividade sexual. Portanto, os médicos podem

requerer uma avaliação da condição cardiovascular dos seus pacientes antes de iniciarem

qualquer tratamento para a disfunção erétil.

Os agentes para o tratamento da disfunção erétil não devem ser utilizados em homens para

os quais a atividade sexual esteja desaconselhada.

Foram relatados eventos cardiovasculares graves pós-comercialização, incluindo infarto do

miocárdio, morte cardíaca repentina, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular e

ataque isquêmico transitório em associação temporal com o uso do citrato de sildenafila para

a disfunção erétil. A maioria, mas não todos os pacientes, tinha fatores de risco

cardiovascular preexistente. Foi relatado que muitos desses eventos ocorreram durante ou

logo após a atividade sexual e poucos foram relatados com ocorrência logo após o uso do

citrato de sildenafila sem atividade sexual.

Relatou-se que outros ocorreram horas ou dias após o uso do citrato de sildenafila e

atividade sexual. Não é possível determinar se esses eventos estão relacionados diretamente

ao uso do citrato de sildenafila, à atividade sexual, a pacientes com doença cardiovascular de

base, à combinação desses fatores ou outros fatores.

Nos estudos clínicos, foi demonstrado que a sildenafila tem propriedades vasodilatadoras

sistêmicas que resultam em uma diminuição transitória na pressão sanguínea (vide item 3

Características Farmacológicas). Este resultado traz pouca ou nenhuma consequência para a

maioria dos pacientes. Entretanto, antes da sildenafila ser prescrita, os médicos devem

considerar cuidadosamente se seus pacientes com alguma doença preexistente poderiam ser

afetados de maneira adversa por esse efeito vasodilatador, especialmente quando em

combinação com a atividade sexual. Pacientes que têm alta susceptibilidade a

vasodilatadores incluem aqueles que apresentam obstrução do fluxo de saída do ventrículo

esquerdo (por ex., estenose aórtica, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva) ou aqueles com

uma síndrome rara de atrofia de múltiplos sistemas, se manifestando como um controle

autônomo da pressão sanguínea gravemente comprometido.

Neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION), condição rara e uma causa da

diminuição ou perda da visão, foi raramente relatada na pós-comercialização com o uso de

todos os inibidores da PDE-5, incluindo a sildenafila. A maioria destes pacientes

apresentava fatores de risco como baixa taxa de disco óptico crowded disc, idade superior a

50 anos, diabetes, hipertensão, doença arterial coronariana, hiperlipidemia e tabagismo. Um

estudo observacional avaliou se o uso recente de inibidores de PDE-5, como classe, foi

associado ao início agudo de NAION. Os resultados sugerem um aumento aproximado de

duas vezes no risco de NAION dentro de 5 meia vidas de uso do inibidor de PDE-5. Com

base na literatura publicada, a incidência anual de NAION é de 2,5-11,8 casos por 100.000

homens com idade ≥50 por ano na população geral.

Os indivíduos que já apresentaram NAION têm risco aumentado de recorrência. Portanto, os

médicos devem discutir esse risco com esses pacientes e se eles podem ser adversamente

afetados pelo uso de inibidores de PDE-5. Os inibidores de PDE-5, incluindo a sildenafila,

devem ser usados com cautela nesses pacientes e apenas quando os benefícios antecipados

superarem os riscos.

Casos de diminuição ou perda repentina de audição foram relatados em pequeno número de

pacientes na pós-comercialização e em estudos clínicos com o uso de todos os inibidores da

PDE5, incluindo a sildenafila. A maioria destes pacientes apresentava fatores de risco para

este evento.

Não foi identificada relação causal entre o uso de inibidores de PDE5 e hipoacusia.

Em caso de diminuição ou perda repentina da audição e/ou visão, os pacientes devem ser

advertidos a interromper imediatamente o uso de sildenafila e a consultarem o médico.

Recomenda-se cautela na administração concomitante de sildenafila em pacientes recebendo

α-bloqueadores, pois a coadministração pode levar à hipotensão sintomática em alguns

indivíduos suscetíveis (vide item 6. Interações Medicamentosas). A fim de diminuir o

potencial de desenvolver hipotensão postural, o paciente deve estar estável

hemodinamicamente durante a terapia com α-bloqueadores antes de iniciar o tratamento

com sildenafila. Deve-se considerar a menor dose de sildenafila para iniciar a terapia (vide

item 8.

Posologia e Modo de Usar). Além do mais, o médico deve alertar o que o paciente deve

fazer caso ele apresente sintomas de hipotensão postural.

Uma minoria dos pacientes que têm retinite pigmentosa hereditária apresenta alterações

genéticas das fosfodiesterases da retina. Não existem informações relativas à segurança da

administração de sildenafila a pacientes com retinite pigmentosa. Portanto, sildenafila deve

ser administrada com precaução a esses pacientes.

Estudos in vitro com plaquetas humanas indicam que a sildenafila potencializa o efeito

antiagregante do nitroprussiato de sódio (um doador de óxido nítrico). Não existem

informações relativas à segurança da administração de sildenafila a pacientes com distúrbios

hemorrágicos ou com úlcera péptica ativa. Por esse motivo, sildenafila deve ser

administrado com precaução a esses pacientes.

Os agentes para tratamento da disfunção erétil devem ser utilizados com precaução em

pacientes com deformações anatômicas do pênis (tais como angulação, fibrose cavernosa ou

doença de Peyronie) ou em pacientes com condições que possam predispô-los ao priapismo

(tais como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).

Ereções prolongadas e priapismo já foram relatados com sildenafila em experiências pós-

comercialização. Em caso de persistência de ereção por mais do que 4 horas, o paciente

deve procurar atendimento médico imediatamente. Se não for tratado imediatamente, o

priapismo pode resultar em danos teciduais e impotência permanente.

A segurança e a eficácia das associações de sildenafila com outros inibidores de PDE5,

outros tratamentos para hipertensão arterial pulmonar (HAP) que contenham sildenafila, ou

outros tratamentos para disfunção erétil não foram estudadas. Portanto, o uso dessas

associações não é recomendado.

Uso Durante a Gravidez e Lactação

Este medicamento não está indicado para o uso em mulheres.

Não foi observada evidência de teratogenicidade, embriotoxicidade ou fetotoxicidade em

ratos e coelhos que receberam até 200mg/kg/dia de sildenafila durante a organogênese.

Estas doses representam, respectivamente, cerca de 20 a 40 vezes a DMRH (dose máxima

recomendada para humanos) na base de mg/m2

, em um indivíduo de 50kg.

Não existem estudos adequados e bem controlados da sildenafila em mulheres grávidas e

lactantes.

Uso em Idosos

O ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e de Operar Máquinas

Não foi estudado o efeito de citrato de sildenafila sobre a habilidade de dirigir ou operar

Efeitos de Outros Medicamentos Sobre o citrato de sildenafila

Estudos in vitro

O metabolismo da sildenafila é mediado principalmente pelas isoformas do citocromo P450

(CYP), 3A4 (via principal) e 2C9 (via secundária). Portanto, inibidores dessas isoenzimas

podem reduzir o clearance da sildenafila e os indutores podem aumentá-lo.

Estudos in vivo

Os dados farmacocinéticos populacionais de pacientes em estudos clínicos indicaram uma

diminuição do clearance da sildenafila quando coadministrada com inibidores do citocromo

CYP3A4 (tais como o cetoconazol, eritromicina ou cimetidina).

A cimetidina (800mg), um inibidor do citocromo P450 e um inibidor não-específico

CYP3A4, causou um aumento de 56% na concentração plasmática da sildenafila, quando

coadministrada com citrato de sildenafila 50mg a voluntários sadios.

Quando uma dose única de 100mg de citrato de sildenafila foi administrada com

eritromicina, um inibidor específico do CYP3A4, no estado de equilíbrio (500mg, 2 vezes

por dia por 5 dias) houve um aumento de 182% na exposição sistêmica à sildenafila (ASC).

Além disso, a coadministração de sildenafila (100mg em dose única) e saquinavir (um

inibidor da protease HIV), que também é um inibidor do CYP3A4, no estado de equilíbrio

(1200mg, 3 vezes por dia), resultou em um aumento de 140% na Cmáx e de 210% na ASC

da sildenafila. A sildenafila não afetou a farmacocinética do saquinavir (vide item 8.

Posologia e Modo de Usar). Espera-se que inibidores mais potentes do CYP3A4, tais como

o cetoconazol e o itraconazol, apresentem efeitos maiores.

A coadministração de sildenafila (100mg em dose única) e ritonavir (um inibidor da

protease HIV), que também é um potente inibidor do citocromo P450, no estado de

equilíbrio (500mg, 2 vezes por dia), resultou em um aumento de 300% (4 vezes) na Cmáx e

de 1000% (11 vezes) na ASC plasmática da sildenafila. Após 24 horas, os níveis de

sildenafila no plasma ainda eram de aproximadamente 200ng/mL, comparados a

aproximadamente 5ng/mL quando a sildenafila foi administrada sozinha. Este dado é

consistente com os efeitos marcantes do ritonavir em um espectro variado de substratos do

citocromo P450. A sildenafila não apresentou qualquer efeito sobre a farmacocinética do

ritonavir (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Quando doses de sildenafila foram administradas, conforme recomendação, em pacientes

recebendo inibidores potentes do citocromo CYP3A4, a concentração plasmática máxima de

sildenafila livre não foi superior a 200nM em todos os indivíduos avaliados, e foram bem

toleradas.

Doses únicas de antiácidos (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não exerceram

qualquer efeito sobre a biodisponibilidade de citrato de sildenafila.

Em um estudo com voluntários saudáveis do sexo masculino, a coadministração do

antagonista de endotelina bosentana (um indutor do CYP3A4 [moderado], CYP2C9 e

possivelmente do CYP2C19) no estado de equilíbrio (125mg, duas vezes por dia) com

sildenafila no estado de equilíbrio (80mg, três vezes por dia) resultou em uma redução de

62,6% e 55,4% na AUC e na Cmax da sildenafila, respectivamente. A sildenafila aumentou a

AUC e a Cmax do bosentana em 49,8% e 42%, respectivamente. Espera-se que a

administração concomitante de indutores potentes do CYP3A4, como a rifampicina, cause

reduções ainda maiores nas concentrações plasmáticas da sildenafila.

Os dados farmacocinéticos dos pacientes incluídos em estudos clínicos não demonstraram

qualquer efeito da medicação concomitante sobre a farmacocinética da sildenafila, quando

essas medicações foram agrupadas da seguinte forma: inibidores do citocromo CYP2C9

(tais como tolbutamida, varfarina), inibidores do citocromo CYP2D6 (tais como os

inibidores seletivos da recaptação de serotonina, antidepressivos tricíclicos), tiazidas e

diuréticos relacionados, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e

bloqueadores de canais de cálcio. A ASC do metabólito ativo, N-desmetil sildenafila, estava

aumentada em 62% por diuréticos de alça e poupadores de potássio e 102% pelos

betabloqueadores não específicos. Não se espera que estes efeitos sobre o metabólito tenham

consequências clínicas.

Em voluntários sadios do sexo masculino não existiram evidências sobre o efeito da

azitromicina (500mg diários, por 3 dias) na ASC, Cmáx, Tmáx, constante da taxa de

eliminação ou na meia-vida da sildenafila ou de seu principal metabólito circulante.

Efeitos do citrato de sildenafila Sobre Outros Medicamentos

A sildenafila é um fraco inibidor das isoformas do citocromo P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,

2E1 e 3A4 (IC50 >150µM). Uma vez que o pico de concentração plasmática da sildenafila é

de aproximadamente 1µM após as doses recomendadas, é improvável que citrato de

sildenafila altere o clearance dos substratos dessas isoenzimas.

Foi demonstrado que citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor da terapêutica

com nitratos, tanto de uso agudo quanto crônico. Portanto, o uso de qualquer forma doadora

de óxido nítrico, nitratos ou nitritos orgânicos, de uso regular ou intermitente com citrato de

sildenafila, é contraindicado (vide item 4.Contraindicações).

Em 3 estudos específicos de interação fármaco-fármaco, o α-bloqueador doxazosina (4mg e

8mg) e a sildenafila (25mg, 50mg ou 100mg) foram administrados simultaneamente a

pacientes com hiperplasia prostática benigna (HPB) estável em tratamento com doxazosina.

Foi observado, nesta população de estudo, que a redução adicional média da pressão

sanguínea na posição supina foi de 7/7mmHg, 9/5mmHg e 8/4mmHg, e a redução adicional

média da pressão sanguínea em pé foi de 6/6mmHg, 11/4mmHg e 4/5mmHg,

respectivamente.

Quando a sildenafila é coadministrada com doxazosina em pacientes estáveis em tratamento

com doxazosina, houve relatos infrequentes de pacientes que apresentaram hipotensão

postural sintomática. Estes relatos incluíram tontura e sensação de cabeça vazia, mas sem

desmaio. A coadministração de sildenafila a pacientes em tratamento com α-bloqueadores

pode levar à hipotensão sintomática em alguns indivíduos suscetíveis (vide itens5.

Advertências e Precauções e 8. Posologia e Modo de Usar).

Não foi demonstrada interação significativa quando a sildenafila (50mg) foi coadministrada

com a tolbutamida (250mg) ou varfarina (40mg), sendo que ambas são metabolizadas pelo

citocromo CYP2C9.

citrato de sildenafila (100mg) não afetou a farmacocinética do estado de equilíbrio dos

inibidores da protease HIV, saquinavir e ritonavir, ambos substratos do citocromo CYP3A4.

A sildenafila em estado de equilíbrio (80mg, três vezes ao dia) resultou em um aumento de

49,8% na AUC do bosentana e um aumento de 42% na Cmax do bosentana (125mg, duas

vezes ao dia) (veja acima, EFEITOS DE OUTROS MEDICAMENTOS SOBRE O

SILDENAFILA.

Citrato de sildenafila (50mg) não potencializou o aumento no tempo de sangramento

provocado pelo ácido acetilsalicílico (150mg) e os efeitos hipotensores do álcool em

voluntários sadios com níveis médios máximos de álcool no sangue de 0,08% (80mg/dL).

Não foi observada interação quando a sildenafila 100mg foi coadministrada com anlodipino

em pacientes hipertensos. A média da redução adicional da pressão arterial na posição

supina foi de 8mmHg (sistólica) e 7mmHg (diastólica).

A análise de dados sobre segurança não demonstrou qualquer diferença no perfil de efeitos

colaterais em pacientes tratados com citrato de sildenafila, na presença e ausência de

medicação anti-hipertensiva.

DURANTE O CONSUMO ESTE PRODUTO DEVE SER MANTIDO NO

CARTUCHO DE CARTOLINA, CONSERVADO EM TEMPERATURA AMBIENTE

(15 A 30°C). PROTEGER DA LUZ E UMIDADE.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Características físicas e organolépticas: Comprimido revestido de cor azul.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Os comprimidos de citrato de sildenafila destinam-se à administração por via oral.

Uso em adultos: Para a maioria dos pacientes, a dose recomendada é de 50mg em dose

única, administrada quando necessária e aproximadamente 1 hora antes da relação sexual.

De acordo com a eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada para uma dose

máxima recomendada de 100mg ou diminuída para 25mg. A dose máxima recomendada é

de 100mg. A frequência máxima recomendada de citrato de sildenafila é de 1 vez ao dia.

Uso em pacientes com insuficiência renal: Não é necessário ajuste de dose em pacientes

com insuficiência renal leve a moderada (clearance de creatinina = 30 – 80mL/min). Uma

vez que o clearance da sildenafila é reduzido em pacientes com insuficiência renal grave

(clearance de creatinina < 30mL/min), uma dose de 25mg deve ser considerada.

Uso em pacientes com insuficiência hepática: Uma vez que o clearance da sildenafila é

reduzido em pacientes com insuficiência hepática (por ex.: cirrose), uma dose de 25mg deve

ser considerada.

Uso em pacientes que utilizam outras medicações: Considerando a extensão da interação

em pacientes em tratamento concomitante com sildenafila e ritonavir (vide item 6.

Interações Medicamentosas), recomenda-se não exceder a dose única máxima de 25mg de

sildenafila dentro de um período de 48 horas. Uma dose inicial de 25mg deve ser

considerada em pacientes recebendo terapia concomitante com inibidores da CYP3A4 (por

ex.: eritromicina, saquinavir, cetoconazol, itraconazol) (vide item 6. Interações

Medicamentosas).

A fim de diminuir o potencial de desenvolver hipotensão postural, o paciente deve estar

estável durante a terapia com α-bloqueadores principalmente no início do tratamento com

sildenafila. Além disso, deve-se considerar a menor dose de sildenafila para iniciar a terapia

(vide itens 5. Advertências e Precauções e 6. Interações Medicamentosas). Foi demonstrado

que citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor dos nitratos. Portanto, a

administração a pacientes que fazem uso de medicamentos doadores de óxido nítrico ou

nitratos sob qualquer forma, é contraindicada.

Uso em crianças: O citrato de sildenafila não é indicado para o uso em crianças (< 18 anos).

Uso em idosos: O ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Os eventos adversos foram, em geral, transitórios e de natureza leve a moderada.

Em estudos de dose fixa, a incidência de alguns eventos adversos aumentou com a dose. A

natureza dos eventos em estudos de dose flexível, que refletem de forma mais adequada o

regime posológico recomendado, foi semelhante àquela observada nos estudos de dose fixa.

As reações adversas mais comumente relatadas foram cefaleia e rubor.

As reações adversas relatadas em estudos clínicos e na vigilância pós-comercialização são

apresentadas a seguir. As reações adversas estão listadas por sistemas e órgãos e

classificadas pela frequência. As frequências são definidas como muito comum (≥ 1/10),

comum (≥ 1/100 e < 1/10), incomum (≥ 1/1000 e < 1/100) e rara (≥ 1/10000 e < 1/1000).

Infecções e infestações: Incomuns: rinite (0,6%).

Distúrbios do sistema imunológico: Incomuns: hipersensibilidade (0,1%).

Distúrbios do sistema nervoso: Muito Comuns: cefaleia (13,7%). Comuns: tontura2,2%).

Incomuns: sonolência (0,3%). Raras: convulsão*, recorrência de convulsão*, síncope

(0,09%).

Distúrbios vasculares: Comuns: ondas de calor (1,3%), rubor (9,0%). Incomuns: hipotensão

(0,2%).

Distúrbios oculares: Comuns: visão distorcida (1,0%), distúrbios visuais (1,2%), cianopsia

(1,0%) Incomuns: dor ocular (0,2%), fotofobia (0,3%), fotopsia (0,02%), cromatopsia

(0,6%), hiperemia ocular (0,3%), ofuscamento visual (0,3%). Raras: edema ocular (0,04%),

inchaço ocular (0,03%), secura nos olhos (0,05%), astenopia (0,06%), visão de halo

(0,05%), xantopsia (0,05%), eritropsia (0,08%), distúrbio ocular (0,08%), hiperemia da

conjuntiva (0,06%), irritação ocular (0,08%), sensação anormal nos olhos (0,05%), edema

de pálpebra (0,05%).

Distúrbios cardíacos: Incomuns: taquicardia (0,3%), palpitação (0,7%).

Distúrbios respiratórios, distúrbios torácicos e mediastínicos: Comuns: congestão nasal

(2,7%). Incomuns: epistaxe (0,3%), congestão dos seios nasais(0,7%). Raras: fechamento da

garganta (0,05%), secura nasal (0,07%), edema nasal (0,05%).

Distúrbios gastrointestinais: Comuns: náusea (1,4%), dispepsia (4,7%). Incomuns: doença

do refluxo gastroesofágico (0,5%), vômitos (0,4%), dor no abdômen superior (0,8%), boca

seca (0,8%). Raras: hipoestesia oral (0,06%).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: Incomuns: erupção (0,5%).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: Incomuns: mialgia (0,9%), dor nas

extremidades (0,8%).

Distúrbios do aparelho reprodutor e da mama: Raras: priapismo*, aumento da ereção

Distúrbios gerais e problemas no local de administração: Incomuns: sensação de calor

(0,6%). Raras: irritabilidade (0,07%).

Investigações: Incomuns: aumento da frequência cardíaca (0,2%).

*Relatado somente durante a vigilância pós-comercialização

As frequências descritas são referentes a reações adversas relatadas em estudos clínicos.

Nas doses acima da variação de dose recomendada, eventos adversos foram semelhantes

àqueles detalhados acima, mas foram relatados com mais frequência.

Após a análise de estudos clínicos duplo-cegos, placebo-controlados, envolvendo mais de

700 pessoas-ano utilizando placebo e mais de 1300 pessoas-ano tratadas com sildenafila,

observou-se que não há diferenças entre a taxa de incidência de infarto do miocárdio e a taxa

de mortalidade cardiovascular quando os pacientes tratados com sildenafila foram

comparados àqueles recebendo placebo. A taxa de incidência de infarto do miocárdio foi de

1,1 por 100 pessoas-ano, para homens recebendo tanto placebo quanto sildenafila. E a taxa

de incidência de mortalidade cardiovascular foi de 0,3 por 100 pessoas-ano, para homens

recebendo tanto placebo quanto sildenafila.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm,

ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.