Bula do Citrato de Sildenafila para o Profissional

citrato de sildenafila

Medley Indústria Farmacêutica Ltda.

Comprimidos revestidos

20 mg

Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÃO

Comprimidos revestidos de 20 mg: embalagem com 90 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

citrato de sildenafila....................... 28,10 mg (correspondente a 20 mg de sildenafila base)

excipientes q.s.p............................. 1 comprimido

(celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, croscarmelose sódica, estearato de

magnésio, dióxido de silício, álcool polivinílico, macrogol, dióxido de titânio, talco).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O citrato de sildenafila é indicado para tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP). Este

medicamento demonstrou melhorar a capacidade para realização de exercícios, retardar a piora

clínica e reduzir a pressão arterial pulmonar média.

Propriedades Farmacodinâmicas

A sildenafila é utilizada como terapia oral para hipertensão arterial pulmonar.

A sildenafila é um inibidor potente e seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5) específica do

GMPc (guanosina monofosfato cíclica) na musculatura vascular pulmonar, onde a PDE-5 é

responsável pela degradação do GMPc. Além da presença desta enzima no corpo cavernoso do

pênis, a PDE-5 também está presente na musculatura vascular pulmonar. A sildenafila, portanto,

aumenta o GMPc dentro das células do músculo liso vascular pulmonar resultando em

relaxamento. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, isto pode levar à vasodilatação

do leito vascular pulmonar e, em menor grau, à vasodilatação da circulação sistêmica.

Estudos in vitro demonstraram que a sildenafila é seletiva para a PDE-5. Seu efeito é mais

potente sobre a PDE-5 do que sobre outras fosfodiesterases conhecidas. A seletividade da

sildenafila é 10 vezes maior para a PDE-5 do que para a PDE-6, envolvida na via de

fototransdução na retina, 80 vezes maior que para a PDE-1 e mais de 700 vezes maior que para

as PDEs 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. A sildenafila, em particular, apresenta seletividade pela PDE-5

maior que 4.000 vezes em relação à PDE-3, a isoforma da fosfodiesterase específica do AMPc

envolvida no controle da contratilidade cardíaca.

A sildenafila causa reduções leves e transitórias na pressão arterial sistêmica que, na maioria

dos casos, não resultam em efeitos clínicos. A redução máxima média da pressão arterial

sistólica supina após a administração oral de 100 mg de sildenafila foi de 8,3 mmHg. A

alteração da pressão arterial diastólica supina correspondente foi de 5,3 mmHg.

Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a voluntários sadios do sexo

masculino, a maior alteração média em relação à pressão arterial sistólica supina basal foi uma

redução de 9,0 mmHg. A alteração da pressão arterial diastólica supina correspondente foi uma

redução de 8,4 mmHg.

Após administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão sistêmica, a

alteração média em relação às pressões arteriais sistólica e diastólica basais foi uma redução de

9,4 mmHg e 9,1 mmHg, respectivamente.

Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão arterial

pulmonar, foram observados efeitos menores na redução da pressão arterial (uma redução da

pressão arterial tanto sistólica quanto diastólica de 2 mmHg). Isto pode ser decorrente de

melhoras no débito cardíaco secundárias aos efeitos benéficos da sildenafila sobre a resistência

vascular pulmonar.

Doses únicas orais de sildenafila de até 100 mg em voluntários sadios não produziram efeitos

clinicamente relevantes sobre o ECG. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia

a pacientes com hipertensão arterial pulmonar, não foram relatados efeitos clinicamente

relevantes sobre o ECG.

Em um estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose única oral de 100 mg de sildenafila em

14 pacientes com doença arterial coronária (DAC) grave (estenose > 70% de pelo menos uma

artéria coronária), as médias das pressões arteriais sistólica e diastólica de repouso diminuíram

em 7% e 6%, respectivamente, em comparação ao basal. A média da pressão arterial sistólica

pulmonar diminuiu em 9%. A sildenafila não apresentou efeitos sobre o débito cardíaco e não

comprometeu o fluxo sanguíneo através das artérias coronárias estenosadas.

Foram detectadas diferenças leves e transitórias na diferenciação de cor (azul/verde) em alguns

indivíduos submetidos ao teste de 100 matizes de Farnsworth-Munsell 1 hora após a

administração de 100 mg, sem efeitos evidentes 2 horas após a administração da dose. O

mecanismo proposto para essa alteração na diferenciação de cor está relacionado à inibição da

PDE-6, que está envolvida na cascata de fototransdução da retina. A sildenafila não apresenta

efeitos sobre a acuidade visual, sobre a sensibilidade de contraste, eletroretinogramas, pressão

intraocular ou pupilometria. Em um estudo placebo-controlado de pequeno porte em pacientes

com degeneração macular precoce documentada relacionada à idade (n = 9), a sildenafila (dose

única, 100 mg) não demonstrou alterações significativas nos testes visuais conduzidos (acuidade

visual, grade de Amsler, diferenciação de cor em semáforo simulado, fotoestresse e perímetro

Humphrey).

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A sildenafila é rapidamente absorvida. As concentrações plasmáticas máximas observadas são

atingidas entre 30 e 120 minutos (média de 60 minutos) após a administração oral no estado de

jejum. A média da biodisponibilidade absoluta oral é de 41% (variação de 25 - 63%). Após a

administração oral de sildenafila três vezes ao dia, a AUC e a Cmáx aumentam

proporcionalmente com a dose dentro de um intervalo de dose de 20-40 mg. Após doses orais

de 80 mg três vezes ao dia, foi observado um aumento dos níveis plasmáticos da sildenafila

ligeiramente maior que o proporcional à dose.

Quando a sildenafila é administrada com alimentos, a taxa de absorção é reduzida. Na presença

de uma refeição rica em lípides há um retardo médio no Tmáx de 60 minutos e uma redução

média na Cmáx de 29%, porém, a extensão da absorção não foi significativamente afetada

(diminuição da AUC em 11%).

Distribuição

O volume de distribuição (Vss) médio da sildenafila no estado de equilíbrio é de 105 L,

indicando uma distribuição para os tecidos. Após doses orais de 20 mg três vezes ao dia, a

média da concentração plasmática total máxima de sildenafila no estado de equilíbrio é de

aproximadamente 113 ng/mL. A sildenafila e seu principal metabólito circulante N-desmetil

apresentam taxa de ligação a proteínas plasmáticas de aproximadamente 96%. A ligação às

proteínas não depende das concentrações totais do fármaco.

Com base nas medidas de sildenafila no sêmen de voluntários sadios, foi demonstrado que

menos de 0,0002% (em média 188 ng) da dose administrada estava presente no sêmen, 90

minutos após a administração do fármaco.

Metabolismo

A sildenafila é depurada predominantemente pelas isoenzimas hepáticas microssomais CYP3A4

(principal via) e CYP2C9 (via secundária). O principal metabólito circulante resulta da N-

desmetilação da sildenafila. Este metabólito apresenta um perfil de seletividade pela

fosfodiesterase semelhante a da sildenafila e uma potência in vitro para a PDE-5 de

aproximadamente 50% em relação ao fármaco inalterado. Em voluntários sadios, as

concentrações plasmáticas deste metabólito são de aproximadamente 40% das observadas para a

sildenafila. O metabólito N-desmetil é metabolizado posteriormente, e apresenta uma meia-vida

terminal de aproximadamente 4 h. Em pacientes com HAP, no entanto, a razão do metabólito N-

desmetil para a sildenafila é maior. As concentrações plasmáticas do metabólito N-desmetil são

aproximadamente 72% das concentrações da sildenafila após a administração de 20 mg três

vezes ao dia (traduzindo-se em 36% de contribuição para os efeitos farmacológicos da

sildenafila). O efeito subsequente sobre a eficácia é desconhecido.

Eliminação

O clearance corporal total da sildenafila é de 41 L/h, com uma meia-vida de fase terminal

resultante de 3-5 h. Após a administração oral ou intravenosa, a sildenafila é excretada na forma

de metabólitos predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada)

e em menor grau na urina (aproximadamente 13% da dose oral administrada).

Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes

Idosos: os voluntários idosos sadios (65 anos ou mais) apresentaram clearance de sildenafila

reduzido, resultando em concentrações plasmáticas 90% maiores de sildenafila e do metabólito

ativo N-desmetil em comparação com os observados em voluntários sadios mais jovens (18 - 45

anos). Devido às diferenças de idade na taxa de ligação às proteínas plasmáticas, o aumento

correspondente da concentração plasmática da sildenafila livre foi de aproximadamente 40%.

Danos Renais: em voluntários com insuficiência renal leve a moderada (clearance de creatinina

= 30-80 mL/min), a farmacocinética da sildenafila não foi alterada após a administração de dose

única oral de 50 mg. A média da AUC e da Cmáx do metabólito N-desmetil aumentou 126% e

73%, respectivamente, em comparação aos voluntários pareados para a idade sem insuficiência

renal. No entanto, estas diferenças não foram estatisticamente significativas devido à alta

variabilidade interindividual. Em voluntários com insuficiência renal grave (clearance de

creatinina < 30 mL/min), o clearance da sildenafila foi reduzido, resultando em aumentos

médios de AUC e de Cmáx de 100% e de 88%, respectivamente, em comparação aos voluntários

pareados para a idade sem insuficiência renal. Além disso, os valores de AUC e de Cmáx do

metabólito N-desmetil foram significativamente aumentados em 200% e 79%, respectivamente

em indivíduos com comprometimento renal grave comparado a indivíduos com a função renal

normal.

Danos hepáticos: em voluntários com cirrose hepática leve a moderada (Classes A e B de Child-

Pugh), o clearance da sildenafila foi reduzido, resultando em aumento de AUC (85%) e de Cmáx

(47%) em comparação aos voluntários pareados para idade sem insuficiência hepática. A

farmacocinética da sildenafila em pacientes com função hepática gravemente comprometida

(Classe C de Child-Pugh) não foi estudada.

Farmacocinética Populacional

Idade, sexo, raça, função renal e hepática foram incluídas no modelo de farmacocinética

populacional para avaliar a farmacocinética da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial

pulmonar. O conjunto de dados disponível para avaliação farmacocinética populacional

continha um amplo espectro de dados demográficos e de parâmetros laboratoriais associados às

funções hepática e renal.

Nenhum dos fatores relacionados aos dados demográficos, função hepática ou renal apresentou

impactos estatisticamente significativos sobre a farmacocinética da sildenafila em pacientes com

hipertensão arterial pulmonar. No entanto, apenas os substratos da CYP3A4 reduziram o

clearance aparente da sildenafila em 22,3% (isolados) e em 37,4% (em combinação com beta-

bloqueadores). Nenhum outro fator apresentou influência estatisticamente significativa sobre a

farmacocinética da sildenafila.

Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, as concentrações médias no estado de

equilíbrio foram 20% – 50% maiores no intervalo de dose investigado de 20 – 80 mg três vezes

ao dia em comparação aos voluntários sadios. A Cmín dobrou em comparação aos voluntários

sadios. Os dois resultados sugerem clearance menor e/ou maior disponibilidade oral da

sildenafila em pacientes com hipertensão arterial pulmonar em comparação aos voluntários

sadios.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos com base nos estudos

convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade,

carcinogenicidade potencial e toxicidade reprodutiva.

Em filhotes de ratos que foram tratados no período pré e pós-natal com 60 mg/kg de sildenafila,

uma diminuição do tamanho da ninhada, um menor peso das crias no dia 1 e uma diminuição da

sobrevida de 4 dias foram observadas com exposições que foram cerca de cinquenta vezes a

exposição humana esperada a 20 mg, três vezes ao dia. Efeitos em estudos não clínicos foram

observados em exposições consideradas suficientemente superiores à exposição humana

máxima, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Este medicamento é contraindicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade à sildenafila

ou a qualquer componente da fórmula.

Consistente com os efeitos conhecidos sobre a via de óxido nítrico/monofosfato de guanosina

cíclico (GMPc) (vide “Características Farmacológicas”), a sildenafila demonstrou

potencializar os efeitos hipotensores dos nitratos, e, portanto, a coadministração com doadores

de óxido nítrico (como o nitrato de amila) ou nitratos em qualquer forma é contraindicada.

6. INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS

Salvo disposição contrária, os estudos de interação medicamentosa foram realizados em homens

adultos saudáveis com sildenafila oral. Estes resultados são relevantes para outras populações e

vias de administração.

Efeitos de outros medicamentos sobre a sildenafila

Estudos in vitro

O metabolismo da sildenafila é mediado principalmente pelas isoformas do citocromo P450

(CYP) 3A4 (via principal) e 2C9 (via secundária). Portanto, os inibidores destas isoenzimas

podem reduzir o clearance da sildenafila enquanto os indutores destas isoenzimas podem

aumentar o clearance do sildenafila.

Estudos in vivo

Em um estudo conduzido com voluntários sadios do sexo masculino, a coadministração da

sildenafila no estado de equilíbrio (80 mg três vezes ao dia) com um antagonista da endotelina,

a bosentana, que é um indutor moderado das isoenzimas CYP3A4, CYP2C9 e possivelmente

CYP2C19, no estado de equilíbrio (125 mg duas vezes ao dia) resultou em uma redução de

62,6% na AUC e de 55,4% na Cmáx da sildenafila (vide “Posologia e Modo de Usar”). A

combinação de ambos os fármacos não resultou em alterações clinicamente significativas na

pressão arterial (supina e ortostática) e foi bem tolerada em voluntários sadios.

A administração concomitante do inibidor de protease de HIV, ritonavir, que é um inibidor

altamente potente da CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg, 2 vezes ao dia) com a

sildenafila (100 mg, dose única) resultou em um aumento de 300% (4 vezes) na Cmáx e de

1.000% (11 vezes) na AUC plasmática da sildenafila. Em 24 horas, os níveis plasmáticos da

sildenafila ainda eram de aproximadamente 200 ng/mL, em comparação a aproximadamente 5

ng/mL quando a sildenafila foi administrada isoladamente. Isto é compatível com os efeitos

acentuados do ritonavir em um amplo espectro de substratos do citocromo P450. Com base

nestes resultados farmacocinéticos, a coadministração da sildenafila com o ritonavir não é

aconselhada (vide “Advertências e Precauções”).

A coadministração do inibidor de protease de HIV, saquinavir, um inibidor da CYP3A4, no

estado de equilíbrio (1200 mg, três vezes ao dia) com a sildenafila (100 mg em dose única)

resultou em aumentos de 140% na Cmáx e de 210% na AUC da sildenafila. A sildenafila não

apresentou efeitos sobre a farmacocinética do saquinavir. Para recomendações de dose vide

“Posologia e Modo de usar”. Espera-se que inibidores mais potentes da CYP3A4, como o

cetoconazol e o itraconazol apresentem efeitos similares aos do ritonavir (vide “Posologia e

Modo de usar”). Quando uma dose única de 100 mg de sildenafila foi administrada junto com a

eritromicina, um inibidor moderado da CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg, duas vezes

ao dia por 5 dias), houve um aumento de 182% da exposição sistêmica da sildenafila (AUC).

Para recomendações de dose vide “Posologia e Modo de usar”. Em voluntários sadios do sexo

masculino, não houve evidências de um efeito da azitromicina (500 mg/dia por 3 dias) sobre a

AUC, Cmáx, Tmáx, constante de velocidade de eliminação ou sobre a meia-vida subsequente da

sildenafila ou de seu principal metabólito circulante.

A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e inibidor inespecífico da CYP3A4,

causou um aumento de 56% nas concentrações plasmáticas da sildenafila, quando

coadministrada à sildenafila (50 mg) a voluntários sadios.

Doses únicas de antiácidos (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não afetam a

biodisponibilidade da sildenafila.

A coadministração de contraceptivos orais (etinilestradiol 30 mcg e levonorgestrel 150 mcg)

não afetou a farmacocinética da sildenafila.

O nicorandil é um híbrido de ativador do canal de potássio e nitrato. Devido ao componente

nitrato, ele tem o potencial de apresentar várias interações com a sildenafila.

Uso de sildenafila com bosentana (vide “Advertências e Precauções”)

Uso de sildenafila com outros inibidores da PDE-5 (vide “Advertências e Precauções”)

Análises Farmacocinéticas Populacionais

Inibidores do CYP3A4 e beta-bloqueadores

Uma análise farmacocinética populacional dos dados de pacientes em estudos clínicos indicou

uma redução de aproximadamente 30% no clearance de sildenafila quando coadministrada com

inibidores leves/moderados do CYP3A4 e uma redução de aproximadamente 34% do clearance

de sildenafila quando coadministrada com beta-bloqueadores. Demonstrou-se que a exposição à

sildenafila sem medicamentos concomitantes é cinco vezes mais alta na dose de 80 mg três

vezes ao dia, quando comparada à exposição à droga na dose de 20 mg três vezes ao dia. Esta

variação da concentração cobre a exposição aumentada de sildenafila observada em estudos

especificamente desenhados para avaliar a interação com medicamentos que inibem o CYP3A4

(exceto inibidores potentes como o cetoconazol, itraconazol e ritonavir).

Indutores do CYP3A4

Uma análise farmacocinética populacional de dados de pacientes em estudos clínicos indicou

um aumento de aproximadamente três vezes no clearance de sildenafila quando coadministrada

com indutores leves do CYP3A4, o que é consistente com o efeito da bosentana no clearance de

sildenafila em voluntários saudáveis. Espera-se que a administração concomitante de indutores

potentes do CYP3A4 leve a uma queda substancial nos níveis plasmáticos de sildenafila.

Efeitos da sildenafila sobre outros medicamentos

A sildenafila é um inibidor fraco das isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 do citocromo

P450 (CI50> 150 µM). Não se espera que a sildenafila afete a farmacocinética de compostos que

sejam substratos destas enzimas CYP em concentrações clinicamente relevantes.

Consistente com os efeitos conhecidos sobre a via óxido nítrico/GMPc (vide “Características

Farmacológicas”), a sildenafila demonstrou potencializar os efeitos hipotensores dos nitratos e

sua coadministração com doadores de óxido nítrico ou nitratos em qualquer forma é, portanto,

contraindicada (vide “Contraindicações”).

Nos 3 estudos de interação medicamentosa específica, o alfa-bloqueador doxazosina (4 mg e 8

mg) e a sildenafila (25 mg, 50 mg ou 100 mg) foram administrados simultaneamente a pacientes

com hiperplasia prostática benigna (HPB) estabilizada com o tratamento com doxazosina.

Nestas populações de estudo, foram observadas reduções adicionais médias das pressões

arteriais sistólica e diastólica supinas de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg, respectivamente, e

reduções adicionais médias da pressão arterial ortostática de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5

mmHg, respectivamente. Quando a sildenafila e a doxazosina foram administradas

simultaneamente a pacientes estabilizados na terapia com a doxazosina, não houve relatos

frequentes de pacientes que experimentaram hipotensão postural sintomática. Esses relatos

incluíram tontura e sensação de cabeça vazia, porém não síncope. A administração

concomitante de sildenafila a pacientes recebendo terapia com alfa-bloqueadores pode resultar

em hipotensão sintomática em alguns indivíduos suscetíveis (vide “Advertências e

Precauções”).

Em um estudo de interação específica, em que a sildenafila (100 mg) foi coadministrada com

anlodipino a pacientes hipertensos, houve uma redução adicional na pressão arterial sistólica

supina de 8 mmHg. A redução adicional correspondente à pressão arterial diastólica supina foi

de 7 mmHg. Estas reduções de pressão arterial foram de magnitude semelhante à observada

quando a sildenafila foi administrada isoladamente a voluntários sadios (vide “Características

Farmacológicas”).

Nenhuma interação significativa foi demonstrada quando a sildenafila (50 mg) foi

coadministrada à tolbutamida (250 mg) ou à varfarina (40 mg), ambas metabolizadas pela

CYP2C9.

A sildenafila (50 mg) não potencializou o aumento do tempo de sangramento causado pelo

ácido acetilsalicílico (150 mg).

A sildenafila (50 mg) não potencializou os efeitos hipotensores do álcool em voluntários sadios

com níveis máximos médios de álcool no sangue de 0,08% (80 mg/dL).

Em um estudo realizado com voluntários sadios, a sildenafila no estado de equilíbrio (80 mg,

três vezes ao dia) resultou em um aumento de 49,8% na AUC e de 42% na Cmáx da bosentana

(125 mg, duas vezes ao dia) (vide “Posologia e Modo de Usar”).

A sildenafila (100 mg, dose única) não afetou a farmacocinética no estado de equilíbrio de

inibidores de protease de HIV, saquinavir e ritonavir, ambos substratos da CYP3A4.

A sildenafila não apresentou impacto clinicamente significativo sobre os níveis plasmáticos dos

contraceptivos orais (etinilestradiol 30 μg e levonorgestrel 150 μg).

População pediátrica

Estudos sobre interação foram realizados apenas em adultos.

Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da

umidade.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Características físicas e organolépticas

Este medicamento se apresenta na forma de comprimido revestido, branco, circular, biconvexo

e com vinco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

VPS

20 MG COM REV CT BL

AL PLAS INC X 90

22/11/2013 0981860/13-0

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

Em estudos de dose única em voluntários com doses de até 800 mg, as reações adversas foram

semelhantes às observadas em doses menores, porém as taxas de incidência e as gravidades

aumentaram.

Em casos de superdosagem, devem ser adotadas medidas de suporte padrões, conforme

necessário. Não se espera que a diálise renal acelere o clearance, uma vez que o citrato de

sildenafila apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas e não é eliminado na urina.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Apêndice A:

Frequência de reações adversas a medicamento (RAMs) nos estudos clínicos

Sistema MedDRA de classe de órgãos RAM (de acordo com

termo preferencial)

Frequência %

Infecções e infestações gripe #

3,8

Transtornos psiquiátricos insônia #

5,3

Transtornos do sistema nervoso cefaleia #

50,4

Transtornos oculares visão turva #

4,4

distúrbios visuais* #

2,9

Transtornos vasculares rubor #

14,7

Transtornos respiratórios, torácicos e

mediastinais

tosse* #

7,6

epistaxe #

congestão nasal #

4,7

Transtornos gastrintestinais diarreia #

17,0

dispepsia #

13,2

Transtornos musculoesqueléticos e do

tecido conjuntivo

dor nos membros #

13,5

dor nas costas #

8,8

mialgia #

Transtornos gerais e condições do local

de administração

pirexia* #

5,6

* Distúrbios visuais, tosse e pirexia estavam dentro dos critérios estabelecidos no estudo

A1481140. Apesar de esses eventos não atenderem aos critérios do conjunto de dados

combinados dos estudos A1481140 e A1481141, eles foram incluídos com base no julgamento

clínico.

#

Reações adversas relatadas em ≥ 3% dos pacientes tratados com citrato de sildenafila e que

foram mais frequentes (diferença >1%) nos pacientes que usaram citrato de sildenafila no

estudo principal ou no conjunto combinado de dados dos dois estudos controlados com placebo

sobre hipertensão arterial pulmonar (nas doses de 20, 40 ou 80 mg três vezes ao dia [citrato de

sildenafila (todos) N = 341]).

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Farm. Resp.: Dra. Conceição Regina Olmos

CRF-SP nº 10.772

MS – 1.0181.0626

Medley Indústria Farmacêutica Ltda.

Rua Macedo Costa, 55 – Campinas – SP

CNPJ 50.929.710/0001-79

Indústria Brasileira

IB280314

Anexo B

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

Nº

Assunto

Data da

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentações

relacionadas

05/06/2014 -

10452 –

GENÉRICO –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

05/06/2014