Bula do Citrato de Sildenafila para o Profissional

citrato de sildenafila – VPS04

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

citrato de sildenafila

Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

citrato de sildenafila comprimido 25 mg. Embalagem contendo 4 comprimidos.

citrato de sildenafila comprimido 50 mg. Embalagem contendo 1, 2, 4 ou 8 comprimidos.

citrato de sildenafila comprimido 100 mg. Embalagem contendo 4 comprimidos.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de 25 mg contém:

citrato de sildenafila ................................................................................................................................ 35,1 mg

(equivalente a 25 mg de sildenafila)

excipientes q.s.p. ............................................................................................................................ 1 comprimido

(celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, copovidona, croscarmelose sódica, estearato de

magnésio, índigo carmine alumínio laca, sacarina sódica).

Cada comprimido de 50 mg contém:

citrato de sildenafila ................................................................................................................................ 70,2 mg

(equivalente a 50 mg de sildenafila)

Cada comprimido de 100 mg contém:

citrato de sildenafila .............................................................................................................................. 140,4 mg

(equivalente a 100 mg de sildenafila)

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DE SAÚDE

O citrato de sildenafila está indicado para o tratamento da disfunção erétil, que se entende como sendo a

incapacidade de atingir ou manter uma ereção suficiente para um desempenho sexual satisfatório. Para que

citrato de sildenafila seja eficaz, é necessário estímulo sexual.

Em estudos clínicos, o citrato de sildenafila foi avaliado em relação a seu efeito, em homens com disfunção

erétil (DE), na capacidade para realizar atividade sexual e em muitos casos, especificamente, ao efeito na

capacidade de obter e manter uma ereção suficiente para uma atividade sexual satisfatória. O citrato de

sildenafila foi avaliado primariamente em doses de 25 mg, 50 mg e 100 mg em 21 ensaios clínicos

randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados por até 6 meses de duração, usando vários desenhos de

estudo (dose fixa, titulação, paralelo, cruzado). O citrato de sildenafila foi administrado para mais de 3000

citrato de sildenafila – VPS04

pacientes com idade de 19 a 87 anos, com DE de várias etiologias (orgânica, psicogênica, mista) com uma

duração média de 5 anos. O citrato de sildenafila demonstrou melhora estatisticamente significativa

comparada com placebo em todos os 21 estudos. Os estudos que estabeleceram benefício demonstraram

melhoras na taxa de sucesso para relações sexuais comparado com placebo.

A eficácia do citrato de sildenafila, determinada como sendo a capacidade de alcançar e manter uma ereção

suficiente para a relação sexual, foi demonstrada nos 21 estudos e foi mantida em estudos de longa duração

(um ano). Em estudos de dose fixa, a proporção de pacientes que relataram que o tratamento melhorou a

ereção foi de 62% (25 mg), 74% (50 mg) e 82% (100 mg), em comparação a 25% para o placebo. Em adição

à melhora da função erétil, a análise do IIFE demonstrou que o tratamento com citrato de sildenafila também

melhorou os aspectos relacionados ao orgasmo, satisfação sexual e satisfação geral.

Ao longo de todos os estudos, a proporção de pacientes que relataram melhora com a utilização do citrato de

sildenafila foi de 59% dos pacientes diabéticos, 43% dos pacientes que sofreram prostatectomia total e 83%

dos pacientes com lesões na medula espinhal (versus 16%, 15% e 12% com placebo, respectivamente).

Desfechos de Eficácia em Ensaios Clínicos Controlados

A eficácia do citrato de sildenafila foi avaliada na maioria dos estudos usando vários instrumentos de

avaliação. A medida primária nos principais estudos foi um questionário de função sexual (o Índice

Internacional de Função Erétil – IIEF) aplicado durante um período inicial (run-in) sem tratamento, de 4

semanas, no período basal (baseline), em consultas de acompanhamento e no final do tratamento domiciliar

duplo-cego, placebo-controlado. Duas das questões do IIEF serviram de desfechos primários do estudo;

respostas categorizadas foram obtidas para questões sobre (1) a capacidade de obter ereções suficientes para

ter relações sexuais e (2) a manutenção da ereção após a penetração. O paciente respondeu a ambas as

questões na consulta final das últimas 4 semanas do estudo. As possíveis respostas categorizadas a estas

questões foram (0) sem tentativa de relação sexual, (1) nunca ou quase nunca, (2) poucas vezes, (3) às vezes,

(4) na maioria das vezes e (5) quase sempre ou sempre. Foram também coletadas outras informações como

parte do IIEF sobre outros aspectos da função sexual, incluindo informações sobre a função erétil, orgasmo,

desejo, satisfação com a relação sexual e satisfação sexual geral. Os dados de função sexual também foram

registrados pelos pacientes em um diário. Além disto, a eficácia global foi questionada aos pacientes e

opcionalmente foi administrado um questionário à parceira.

Resultados de eficácia em estudos controlados

O efeito em um dos principais desfechos, manutenção de ereções após a penetração, é mostrado na Figura 1,

para os resultados combinados de 5 estudos de dose fixa, de dose-resposta de mais de um mês de duração,

mostrando a resposta de acordo com a função no período basal (baseline). Os resultados com todas as doses

foram combinados, mas os escores mostraram melhoras maiores com as doses de 50 e 100 mg do que com 25

mg. O padrão de respostas foi semelhante para a outra questão principal, a capacidade de obter ereção

suficiente para a relação sexual. Os estudos de titulação, nos quais a maioria dos pacientes recebeu 100 mg,

mostraram resultados semelhantes. A Figura 1 mostra que, independente dos níveis da função no período

basal (baseline), a função subsequente em pacientes tratados com citrato de sildenafila foi melhor do que a

vista em pacientes tratados com placebo. Ao mesmo tempo, a função durante o tratamento foi melhor em

pacientes tratados e que apresentavam função menos prejudicada no período basal (baseline).

Efeito do citrato de sildenafila na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline)

Efeito de placebo na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline)

Figura 1. Efeito de citrato de sildenafila e placebo na manutenção da ereção por escore no período basal

(baseline)

A frequência de pacientes relatando melhora de ereções em resposta a uma questão global em quatro dos

estudos de dose fixa, randomizados, duplo-cegos, paralelos, placebo-controlados (1797 pacientes) de 12 a 24

semanas de duração é mostrada na Figura 2. Estes pacientes tiveram disfunção erétil no período basal

(baseline) que foi caracterizada por escores médios de 2 (poucas vezes) nas principais questões de IIEF. A

disfunção erétil foi atribuída a etiologias orgânicas (58%, geralmente não caracterizadas, mas incluindo

diabetes e excluindo lesões da medula espinal), psicogênicas (17%) ou mistas (24%). 63%, 74% e 82% dos

pacientes com 25 mg, 50 mg ou 100 mg do citrato de sildenafila, respectivamente, relataram uma melhora das

suas ereções comparado a 24% com placebo. Nos estudos de titulação (n=644) (com a maioria dos pacientes

eventualmente recebendo 100 mg) os resultados foram semelhantes.

Tratamento global p<0,0001

Figura 2. Percentual de pacientes relatando uma melhora de ereções

Os pacientes nos estudos tiveram vários graus de DE. De um terço a metade dos pacientes nestes estudos

relatou relações sexuais bem sucedidas pelo menos uma vez durante um período inicial (run-in) sem

tratamento, de 4 semanas.

Em muitos dos estudos, tanto de desenho de dose fixa, quanto de titulação, foram preenchidos diários pelos

pacientes. Nestes estudos, envolvendo cerca de 1600 pacientes, as análises dos diários dos pacientes não

mostraram nenhum efeito de citrato de sildenafila no número de tentativas de relações sexuais (cerca de 2 por

semana), mas houve uma clara melhora relacionada à função sexual: as taxas de sucesso semanais por

paciente foram em média de 1,3 com 50-100 mg de citrato de sildenafila vs. 0,4 com placebo; de modo

semelhante, as taxas médias de sucesso por grupo (total de sucessos dividido pelo total de tentativas) foram de

cerca de 66% com citrato de sildenafila vs. cerca de 20% com placebo.

Durante 3 a 6 meses de tratamento duplo-cego ou estudos abertos de longo prazo (1 ano) poucos pacientes

saíram do tratamento ativo por algum motivo, incluindo falta de eficácia. No final do estudo de longo prazo,

88% dos pacientes relataram que citrato de sildenafila tinha melhorado as suas ereções.

Homens com DE não tratada tiveram escores do período basal (baseline) relativamente baixos para todos os

aspectos da função sexual medidos (utilizando uma escala de 5 pontos) no IIEF. O citrato de sildenafila

melhorou estes aspectos da função sexual: frequência, rigidez e manutenção de ereções, frequência de

orgasmos; frequência e nível de desejo; frequência, satisfação e prazer na relação sexual; e satisfação geral no

relacionamento.

Um estudo randomizado, duplo-cego, de doses flexíveis, placebo-controlado incluiu somente pacientes com

disfunção erétil atribuída a complicações do diabetes mellitus (n=268). Como nos outros estudos de titulação,

os pacientes eram iniciados com 50 mg e podiam ajustar a sua dose para cima para 100 mg ou para baixo para

25 mg de citrato de sildenafila. Todos os pacientes, entretanto, estavam recebendo 50 mg ou 100 mg no final

do estudo. Houve uma melhora estatisticamente significativa nas duas principais questões do IIEF (frequência

de penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção das ereções após a penetração) com

citrato de sildenafila comparado com placebo. Numa questão de melhora global, 57% dos pacientes de citrato

de sildenafila relataram ereções melhores contra 10% dos pacientes de placebo. Os dados dos diários

indicaram que com citrato de sildenafila, 48% das tentativas de relações sexuais foram bem-sucedidas versus

12% com placebo.

Foi conduzido um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de doses flexíveis (até 100 mg) de

pacientes com disfunção erétil resultante de lesão da medula espinal (n=178). As alterações do período basal

(baseline) nos escores de duas questões de desfecho (frequência de penetração bem-sucedida durante a

atividade sexual e manutenção das ereções após a penetração) foram altamente estatisticamente significativas

em favor de citrato de sildenafila. Numa questão de melhora global, 83% dos pacientes relataram ereções

melhores com citrato de sildenafila versus 12% com placebo. Os dados dos diários indicaram que com citrato

de sildenafila, 59% das tentativas de relações sexuais foram bem-sucedidas em comparação com 13% com

placebo.

Em todos os ensaios, citrato de sildenafila melhorou as ereções de 43% de pacientes de prostatectomia radical

comparado a 15% com placebo.

As análises de subgrupo de respostas a uma questão de melhora global em pacientes com etiologia

psicogênica em dois estudos de dose fixa (n total = 179) e dois estudos de titulação (n total = 149) mostraram

que 84% dos pacientes de citrato de sildenafila relataram melhoras nas ereções comparado com 26% dos

pacientes de placebo. A alteração do período basal (baseline) nos escores nas duas questões de desfecho

(frequência de penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção de ereções após a

penetração) foi estatisticamente significativa em favor de citrato de sildenafila. Os dados de diários em dois

dos estudos (n=178) mostraram taxas de relações sexuais bem-sucedidas por tentativa de 70% para citrato de

sildenafila e 29% para placebo.

Uma revisão de subgrupos populacionais demonstrou eficácia independente da gravidade, etiologia, raça e

idade no período basal (baseline). O citrato de sildenafila foi efetivo numa ampla faixa de pacientes com DE,

incluindo aqueles com uma história de doença arterial coronariana, hipertensão, outras doenças cardíacas,

doença vascular periférica, diabetes mellitus, depressão, revascularização miocárdica, prostatectomia radical,

ressecção transuretral da próstata (RTUP), lesão da medula espinal e em pacientes em tratamento com

antidepressivos/antipsicóticos e anti-hipertensivos/diuréticos.

A análise dos dados de segurança não mostrou nenhuma diferença aparente no perfil de efeitos colaterais em

pacientes tomando citrato de sildenafila com e sem medicação anti-hipertensiva. Esta análise foi realizada

retrospectivamente e não tinha poder para detectar qualquer diferença pré-especificada em reações adversas.

Propriedades Farmacodinâmicas

A sildenafila sob a forma de sal citrato, é uma terapia oral para a disfunção erétil. A sildenafila é um inibidor

seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), específica do monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).

Mecanismo de Ação

O mecanismo fisiológico responsável pela ereção do pênis envolve a liberação de óxido nítrico nos corpos

cavernosos durante a estimulação sexual. O óxido nítrico, então, ativa a enzima guanilato ciclase, que resulta

no aumento dos níveis de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), produzindo um relaxamento da

musculatura lisa dos corpos cavernosos, permitindo o influxo de sangue. A sildenafila não exerce um efeito

relaxante diretamente sobre os corpos cavernosos isolados de humanos, mas melhora o efeito do óxido nítrico

através da inibição da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), a qual é responsável pela degradação do GMPc nos

corpos cavernosos. Quando a estimulação sexual causa a liberação local de óxido nítrico, a inibição da PDE5

citrato de sildenafila – VPS04

causada pela sildenafila aumenta os níveis de GMPc nos corpos cavernosos, resultando no relaxamento da

musculatura lisa e no influxo de sangue nos corpos cavernosos. A sildenafila, nas doses recomendadas, não

exerce qualquer efeito na ausência de estimulação sexual. Estudos in vitro mostraram que a sildenafila é

seletiva para a PDE5. Seu efeito é mais potente para a PDE5 quando comparado a outras fosfodiesterases

conhecidas (10 vezes para a PDE6, > 80 vezes para a PDE1 e > 700 vezes para a PDE2, PDE3, PDE4, PDE7

e PDE11). A seletividade da sildenafila, aproximadamente 4000 vezes maior para a PDE5 versus a PDE3, é

importante, uma vez que a PDE3 está envolvida no controle da contratilidade cardíaca.

Estudos Clínicos

Cardíacos

Não foram observadas alterações clinicamente significativas no ECG de voluntários sadios do sexo masculino

que receberam doses únicas orais de sildenafila de até 100 mg. O valor máximo médio de redução da pressão

arterial sistólica na posição supina, após uma dose oral de 100 mg, foi de 8,3 mmHg. O valor correspondente

da pressão arterial diastólica foi de 5,3 mmHg. Um efeito mais significativo, porém igualmente transitório, na

pressão arterial foi observado em pacientes recebendo nitratos e citrato de sildenafila concomitantemente

(vide item 4. Contraindicações e vide item 6. Interações Medicamentosas). Em um estudo dos efeitos

hemodinâmicos de uma dose única oral de 100 mg de sildenafila, em 14 pacientes com doença arterial

coronária (DAC) grave (pelo menos uma artéria coronária com estenose > 70%), a pressão sanguínea média

sistólica e diastólica, no repouso, diminuiu 7% e 6%, respectivamente, comparada à linha de base. A pressão

sanguínea sistólica pulmonar média diminuiu 9%. A sildenafila não apresentou efeitos sobre o débito

cardíaco, não prejudicou o fluxo de sangue através das artérias coronárias com estenose e resultou em

melhora (aproximadamente 13%) na reserva do fluxo coronário induzido por adenosina (tanto nas artérias

com estenose como nas artérias de referência). Em um estudo duplo-cego, placebo-controlado, 144 pacientes

com disfunção erétil e angina estável que estavam utilizando suas medicações antianginosas usuais (com

exceção de nitratos) foram submetidos a exercícios até o limite da ocorrência de angina. O tempo de exercício

de esteira foi significativa e estatisticamente superior (19,9 segundos; intervalo de confiança de 95%: 0,9–

38,9 segundos) nos pacientes avaliáveis que haviam ingerido uma dose única de 100 mg de sildenafila, em

comparação aos pacientes que ingeriram placebo em dose única. O período médio de exercício (ajustado para

a linha de base) para o início da angina limitante foi de 423,6 segundos para sildenafila e de 403,7 segundos

para o placebo. Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com dose flexível

(sildenafila até 100 mg) em homens (n = 568) com disfunção erétil e hipertensão arterial tomando dois ou

mais medicamentos anti-hipertensivos. A sildenafila melhorou as ereções em 71% dos homens comparado a

18% no grupo que recebeu placebo, e 62% de tentativas de relação sexual bem-sucedidas no grupo que

recebeu a sildenafila comparado a 26% no grupo que recebeu placebo. A incidência de eventos adversos foi

consistente quando comparado a outras populações de pacientes, assim como em indivíduos que tomam três

ou mais agentes anti-hipertensivos.

Visual

Utilizando-se o teste de coloração de Farnsworth-Munsell 100, foi observado em alguns indivíduos alterações

leves e transitórias na distinção de cores (azul/verde) 60 minutos após a administração de uma dose de 100

mg após 120 minutos da administração, não foram observados efeitos evidentes. O mecanismo aceito para

essa alteração na distinção de cores está relacionado à inibição da fosfodiesterase-6 (PDE6), que está

envolvida na cascata de fototransdução da retina. Estudos in vitro demonstram que a sildenafila é 10 vezes

menos potente na PDE6 do que na PDE5. A sildenafila não exerce efeitos sobre a acuidade visual,

sensibilidade de contrastes, eletroretinogramas, pressão intraocular ou pupilometria. Um estudo clínico

cruzado, placebo-controlado, com pacientes com degeneração macular precoce comprovadamente relacionada

à idade (n = 9), demonstrou que a sildenafila (dose única de 100 mg) foi bem tolerada e não demonstrou

alterações clinicamente significativas nos testes visuais conduzidos (acuidade visual, escala de Amsler,

discriminação de cores, simulação de luzes de trânsito, perímetro de Humphrey e foto estresse).

Propriedades Farmacocinéticas

A sildenafila apresenta uma farmacocinética dose-proporcional, dentro do intervalo de doses recomendadas.

A sildenafila é eliminada predominantemente através do metabolismo hepático (principalmente via citocromo

P450 3A4), e é convertida a um metabólito ativo com propriedades semelhantes à sildenafila inalterada.

Absorção

A sildenafila é rapidamente absorvida após administração oral, apresentando uma biodisponibilidade absoluta

média de 41% (variando entre 25 - 63%). A sildenafila, a uma concentração equivalente a 3,5 nM, inibe em

50% a atividade da enzima humana PDE5, in vitro. Em homens, a média da concentração plasmática máxima

de sildenafila livre, após a administração de uma dose única oral de 100 mg, é de aproximadamente 18 ng/mL

ou 38 nM. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas de 30 a 120 minutos (em média

60 minutos) após uma dose oral, em jejum. Quando a sildenafila é administrada com uma refeição rica em

lípides, a taxa de absorção é reduzida, verificando-se um atraso médio de 60 minutos no Tmáx e uma redução

média de 29% na Cmáx, contudo, a extensão de absorção não foi significativamente afetada (AUC diminuiu

em 11%).

Distribuição

O volume médio de distribuição da sildenafila no estado de equilíbrio (Vss) (steady-state) é de 105 litros,

indicando sua distribuição nos tecidos. A sildenafila e o seu principal metabólito circulante, o N-desmetil,

apresentam uma ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 96%. A ligação proteica é

independente da concentração total do fármaco. Com base nas medidas de sildenafila no sêmen de voluntários

sadios, foi demonstrado que menos de 0,0002% (em média 188 ng) da dose administrada estava presente no

sêmen dos pacientes, 90 minutos após a administração do fármaco.

Metabolismo

A sildenafila sofre depuração hepática principalmente pelas isoenzimas microssomais CYP3A4 (via principal)

e CYP2C9 (via secundária). O principal metabólito circulante, que mais tarde também é metabolizado, resulta

da N-desmetilação da sildenafila. Esse metabólito apresenta perfil de seletividade para as PDE semelhante a

da sildenafila e potência de inibição in vitro para a PDE5 de aproximadamente 50% da verificada para o

fármaco inalterado. As concentrações plasmáticas desse metabólito são de aproximadamente 40% da

verificada para a sildenafila em voluntários sadios. O metabólito N-desmetil é amplamente metabolizado,

apresentando meia-vida terminal de aproximadamente 4 h.

Eliminação

O clearance total da sildenafila é de 41 L/h, com meia-vida terminal de 3-5 horas. Após administração oral ou

intravenosa, a sildenafila é excretada sob a forma de metabólitos, predominantemente nas fezes

(aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor quantidade na urina (aproximadamente 13%

da dose oral administrada).

Farmacocinética em grupos de pacientes especiais

Idosos

Voluntários sadios idosos (65 anos ou mais) apresentaram uma redução no clearance da sildenafila, resultando

em concentrações plasmáticas aproximadamente 90% maiores de sildenafila e o metabólito ativo N-desmetil

comparado àquelas observadas em voluntários sadios mais jovens (18-45 anos). Devido a diferenças de idade

na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento correspondente na concentração plasmática da sildenafila livre

foi de aproximadamente 40%.

Insuficiência Renal

Em voluntários com insuficiência renal leve (clearance de creatinina = 50-80 mL/min) e moderada (clearance

de creatinina = 30-49 mL/min), a farmacocinética a uma dose única oral de sildenafila (50 mg) não foi

alterada. Em voluntários com insuficiência renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 mL/min), o clearance da

sildenafila se mostrou reduzido, resultando em um aumento da AUC (100%) e da Cmáx (88%) comparado

com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência renal (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Além

disso, os valores da AUC e Cmáx do metabólito N-desmetil foram significativamente aumentados em 200% e

79%, respectivamente, em indivíduos com insuficiência renal grave comparado a indivíduos com função renal

normal.

Insuficiência Hepática

Em voluntários com cirrose hepática (classe A e B de Child-Pugh) o clearance da sildenafila foi reduzido,

resultando em um aumento da AUC (85%) e da Cmáx (47%), comparado com indivíduos de idade

semelhante, sem insuficiência hepática (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). A farmacocinética da

sildenafila em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) não foi estudada.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da Fertilidade

A sildenafila não foi carcinogênica quando administrada a ratos por 24 meses, com uma dose que resultou em

uma exposição sistêmica total ao fármaco (AUCs), para a sildenafila livre e seu principal metabólito, de 29 e

42 vezes (para ratos machos e fêmeas, respectivamente) as exposições observadas em homens que receberam

a Dose Máxima Recomendada para Humanos (DMRH) de 100 mg de sildenafila. A sildenafila não foi

carcinogênica quando administrada a camundongos por um período de 18-21 meses em doses de até a Dose

Máxima Tolerada (DMT) de 10 mg/kg/dia, aproximadamente 0,6 vezes a DMRH na base de mg/m2. A

sildenafila foi negativa nos testes in vitro realizados em células bacterianas e em células do ovário de hamster

chinês para a detecção de mutagenicidade, assim como nos testes in vitro em linfócitos humanos e in vivo em

micronúcleo de camundongo para a detecção de clastogenicidade. Não houve prejuízo da fertilidade em ratos

que receberam sildenafila em doses de até 60 mg/kg/dia por 36 dias (fêmeas) e 102 dias (machos), uma dose

que produziu um valor de AUC de mais de 25 vezes a AUC observada em homens. Não houve efeito sobre a

motilidade ou morfologia do espermatozoide após dose única oral de 100 mg de citrato de sildenafila em

voluntários sadios.

O uso do citrato de sildenafila está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao fármaco

ou a qualquer componente da fórmula. Foi demonstrado que citrato de sildenafila potencializa o efeito

hipotensor dos nitratos de uso agudo e crônico, estando, portanto, contraindicada a administração a pacientes

que estejam usando concomitantemente qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos orgânicos ou

nitritos orgânicos; tanto os de uso frequente quanto os de uso intermitente (vide item 6. Interações

Medicamentosas).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes em tratamento com medicamentos que

contenham qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos orgânicos ou nitritos orgânicos.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

O conhecimento da história clínica e a realização de um exame físico completo são necessários para se

diagnosticar a disfunção erétil, determinar as prováveis causas e identificar o tratamento adequado. Existe um

grau de risco cardíaco associado à atividade sexual. Portanto, os médicos podem considerar uma avaliação da

condição cardiovascular dos seus pacientes antes de iniciarem qualquer tratamento para a disfunção erétil.

Os agentes para o tratamento da disfunção erétil não devem ser utilizados em homens para os quais a

atividade sexual esteja desaconselhada. Foram relatados eventos cardiovasculares graves pós-

comercialização, incluindo infarto do miocárdio, morte súbita cardíaca, arritmia ventricular, hemorragia

cerebrovascular e ataque isquêmico transitório em associação temporal com o uso de citrato de sildenafila

para a disfunção erétil. A maioria, mas não todos os pacientes, tinham fatores de risco cardiovascular pré-

existente. Foi relatado que muitos desses eventos ocorreram durante ou logo após a atividade sexual e poucos

foram relatados com ocorrência logo após o uso de citrato de sildenafila sem atividade sexual. Relatou-se que

outros ocorreram horas ou dias após o uso de citrato de sildenafila e atividade sexual. Não é possível

citrato de sildenafila – VPS04

determinar se esses eventos estão relacionados diretamente ao uso de citrato de sildenafila, à atividade sexual,

a pacientes com doença cardiovascular de base, à combinação desses fatores ou outros fatores.

Nos estudos clínicos, foi demonstrado que a sildenafila tem propriedades vasodilatadoras sistêmicas que

resultam em uma diminuição transitória na pressão sanguínea (vide item 3. Características Farmacológicas).

Este resultado traz pouca ou nenhuma consequência para a maioria dos pacientes. Entretanto, antes da

sildenafila ser prescrita, os médicos devem considerar cuidadosamente se seus pacientes com alguma doença

pré-existente poderiam ser afetados de maneira adversa por esse efeito vasodilatador, especialmente quando

em combinação com a atividade sexual. Pacientes que têm alta susceptibilidade a vasodilatadores incluem

aqueles que apresentam obstrução do fluxo de saída do ventrículo esquerdo (por ex., estenose aórtica,

cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva) ou aqueles com uma síndrome rara de atrofia de múltiplos sistemas, se

manifestando como um controle autônomo da pressão sanguínea gravemente comprometida.

Neuropatia óptica isquêmica anterior não-arterítica (NAION), uma condição rara e uma causa da diminuição

ou perda da visão, foi raramente relatada na pós-comercialização com o uso de todos os inibidores da PDE5,

incluindo a sildenafila. A maioria destes pacientes apresentava fatores de risco como baixa taxa de disco

óptico ("crowded disc"), idade superior a 50 anos, diabetes, hipertensão, doença arterial coronariana,

hiperlipidemia e tabagismo. Um estudo observacional avaliou se o uso recente de inibidores de PDE5, como

classe, foi associado ao início agudo de NAION. Os resultados sugerem um aumento aproximado de duas

vezes no risco de NAION dentro de 5 meia vidas de uso do inibidor de PDE5. Com base na literatura

publicada, a incidência anual de NAION é de 2,5-11,8 casos por 100.000 homens com idade ≥50 por ano na

população geral. No caso de perda repentina da visão, os pacientes devem ser advertidos a interromper o uso

de sildenafila e consultar um médico imediatamente.

Os indivíduos que já apresentaram NAION têm risco aumentado de recorrência. Portanto, os médicos devem

discutir esse risco com esses pacientes e se eles podem ser adversamente afetados pelo uso de inibidores de

PDE5. Os inibidores de PDE5, incluindo a sildenafila, devem ser usados com cautela nesses pacientes e

apenas quando os benefícios antecipados superarem os riscos.

Recomenda-se cautela na administração concomitante de sildenafila em pacientes recebendo α-bloqueadores,

pois a coadministração pode levar à hipotensão sintomática em alguns poucos indivíduos suscetíveis (vide

item 6. Interações Medicamentosas). A fim de diminuir o potencial de desenvolver hipotensão postural, o

paciente deve estar estável hemodinamicamente durante a terapia com α-bloqueadores antes de iniciar o

tratamento com sildenafila. Deve-se considerar a menor dose de sildenafila para iniciar a terapia (vide item 8.

Posologia e Modo de Usar). Além do mais, o médico deve alertar o que o paciente deve fazer caso ele

apresente sintomas de hipotensão postural.

Uma minoria dos pacientes que têm retinite pigmentosa hereditária apresenta alterações genéticas das

fosfodiesterases da retina. Não existem informações relativas à segurança da administração de citrato de

sildenafila a pacientes com retinite pigmentosa, portanto, citrato de sildenafila deve ser administrado com

precaução a esses pacientes.

Estudos in vitro com plaquetas humanas indicam que a sildenafila potencializa o efeito antiagregante do

nitroprussiato de sódio (um doador de óxido nítrico). Não existem informações relativas à segurança da

administração de citrato de sildenafila a pacientes com distúrbios hemorrágicos ou com úlcera péptica ativa.

Por esse motivo, o citrato de sildenafila deve ser administrado com precaução a esses pacientes.

Os agentes para tratamento da disfunção erétil devem ser utilizados com precaução em pacientes com

deformações anatômicas do pênis (tais como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie) ou em

pacientes com condições que possam predispô-los ao priapismo (tais como anemia falciforme, mieloma

múltiplo ou leucemia).

Ereções prolongadas e priapismo foram relatados com sildenafila em experiências pós-comercialização. Em

caso de persistência de ereção por mais do que 4 horas, o paciente deve procurar atendimento médico

imediatamente. Se não for tratado imediatamente, o priapismo pode resultar em danos teciduais e impotência

permanente.

A segurança e a eficácia das associações de citrato de sildenafila com outros inibidores de PDE5 ou outros

tratamentos para hipertensão arterial pulmonar (HAP) que contenham sildenafila, ou outros tratamentos para

disfunção erétil não foram estudadas. Portanto, o uso dessas associações não é recomendado.

Diminuição repentina ou perda de audição foram relatadas em pequeno número de pacientes na pós-

comercialização e em estudos clínicos com o uso de todos os inibidores da PDE5, incluindo a sildenafila. A

maioria destes pacientes apresentava fatores de risco para diminuição repentina ou perda de audição. Não foi

identificada relação causal entre o uso de inibidores de PDE5 e diminuição repentina ou perda de audição. Em

caso de diminuição repentina ou perda de audição, os pacientes devem ser advertidos a interromper o uso de

sildenafila e a consultarem imediatamente um médico.

Uso durante a Gravidez e Lactação

O citrato de sildenafila não está indicado para o uso em mulheres.

Não foi encontrado efeito teratogênico, diminuição da fertilidade ou eventos adversos no desenvolvimento

peri/pós-natal em ratos e coelhos após administração oral de sildenafila.

Não existem estudos adequados e bem controlados da sildenafila em mulheres grávidas e lactantes.

Uso em Idosos

O ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos.

Efeitos na habilidade de dirigir e de operar máquinas

Efeitos de outros medicamentos sobre a sildenafila

Estudos in vitro

O metabolismo da sildenafila é mediado principalmente pelas isoformas do citocromo P450 (CYP), 3A4 (via

principal) e 2C9 (via secundária). Portanto, inibidores dessas isoenzimas podem reduzir o clearance da

sildenafila e os indutores podem aumentá-lo.

Estudos in vivo

Os dados farmacocinéticos populacionais de pacientes em estudos clínicos indicaram uma diminuição do

clearance da sildenafila quando coadministrada com inibidores do citocromo CYP3A4 (tais como o

cetoconazol, eritromicina ou cimetidina).

A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e um inibidor CYP3A4 não-específico, causou um

aumento de 56% na concentração plasmática da sildenafila, quando coadministrada com citrato de sildenafila

50 mg a voluntários sadios.

Quando uma dose única de 100 mg de citrato de sildenafila foi administrada com eritromicina, um inibidor

moderado do CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg, 2 vezes por dia por 5 dias) houve um aumento de

182% na exposição sistêmica à sildenafila (AUC). Além disso, a coadministração de sildenafila (100 mg em

dose única) e saquinavir (um inibidor da protease HIV), que também é um inibidor do CYP3A4, no estado de

equilíbrio (1200 mg, 3 vezes por dia), resultou em um aumento de 140% na Cmáx e de 210% na AUC da

sildenafila. A sildenafila não afetou a farmacocinética do saquinavir (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Espera-se que inibidores mais potentes do CYP3A4, tais como o cetoconazol e o itraconazol, apresentem

efeitos maiores.

A coadministração de sildenafila (100 mg em dose única) e ritonavir (um inibidor da protease HIV), que

também é um potente inibidor do citocromo P450, no estado de equilíbrio (500 mg, 2 vezes por dia), resultou

em um aumento de 300% (4 vezes) na Cmáx na sildenafila e de 1000% (11 vezes) na AUC plasmática da

citrato de sildenafila – VPS04

sildenafila. Após 24 horas, os níveis de sildenafila no plasma ainda eram de aproximadamente 200 ng/mL,

comparados a aproximadamente 5 ng/mL quando a sildenafila foi administrada sozinha. Este dado é

consistente com os efeitos marcantes do ritonavir em um espectro variado de substratos do citocromo P450. A

sildenafila não apresentou qualquer efeito sobre a farmacocinética do ritonavir (vide item 8. Posologia e

Modo de Usar).

Quando a dose de sildenafila foi administrada, conforme recomendação, em pacientes recebendo inibidores

potentes do citocromo CYP3A4, a concentração plasmática máxima de sildenafila livre não foi superior a 200

nM em todos os indivíduos avaliados, e foram consistentemente bem toleradas.

Doses únicas de antiácidos (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não afetam a biodisponibilidade

de citrato de sildenafila.

Em um estudo com voluntários saudáveis do sexo masculino, a coadministração do antagonista de endotelina

bosentana (um indutor do CYP3A4 [moderado], CYP2C9 e possivelmente do CYP2C19) no estado de

equilíbrio (125 mg, duas vezes por dia) com sildenafila no estado de equilíbrio (80 mg, três vezes por dia)

resultou em uma redução de 62,6% e 55,4% na AUC e na Cmax da sildenafila, respectivamente. A sildenafila

aumentou a AUC e a Cmax do bosentana em 49,8% e 42%, respectivamente. Espera-se que a administração

concomitante de indutores potentes do CYP3A4, como a rifampicina, cause reduções ainda maiores nas

concentrações plasmáticas da sildenafila.

Os dados farmacocinéticos dos pacientes incluídos em estudos clínicos não demonstraram qualquer efeito da

medicação concomitante sobre a farmacocinética da sildenafila, quando essas medicações foram agrupadas da

seguinte forma: inibidores do citocromo CYP2C9 (tais como tolbutamida, varfarina), inibidores do citocromo

CYP2D6 (tais como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina, antidepressivos tricíclicos), tiazidas e

diuréticos relacionados, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e bloqueadores de canais de

cálcio. A AUC do metabólito ativo, N-desmetil sildenafila, estava aumentada em 62% por diuréticos de alça e

poupadores de potássio e 102% pelos beta-bloqueadores não específicos. Não se espera que estes efeitos

sobre o metabólito tenham consequências clínicas.

Em voluntários sadios do sexo masculino não existiram evidências sobre o efeito da azitromicina (500 mg

diários, por 3 dias) na AUC, Cmáx, Tmáx, constante da taxa de eliminação ou na meia-vida da sildenafila ou

de seu principal metabólito circulante.

Efeitos do citrato de sildenafila sobre outros medicamentos

A sildenafila é um fraco inibidor isoformas do citocromo P450, isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4

(IC50 > 150 µM). Uma vez que o pico de concentração plasmática da sildenafila é de aproximadamente 1 µM

após as doses recomendadas, é improvável que o citrato de sildenafila altere o clearance dos substratos dessas

isoenzimas.

Foi demonstrado que o citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor da terapêutica com nitratos, tanto

de uso agudo quanto crônico. Portanto, o uso de qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos ou nitritos

orgânicos, de uso regular ou intermitente com citrato de sildenafila, é contraindicado (vide item

4.Contraindicações).

Em 3 estudos específicos de interação fármaco-fármaco, o α-bloqueador doxazosina (4 mg e 8 mg) e

sildenafila (25 mg, 50 mg ou 100 mg) foram administrados simultaneamente a pacientes com hiperplasia

prostática benigna (HPB) estável em tratamento com doxazosina. Foi observado, nesta população de estudo,

que as reduções adicionais médias da pressão sanguínea na posição supina foi de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4

mmHg, e as reduções adicionais médias da pressão sanguínea em pé foi de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5

mmHg, respectivamente. Quando a sildenafila é coadministrada com doxazosina em pacientes estáveis em

terapia com doxazosina, houve relatos infrequentes de pacientes que apresentaram hipotensão postural

sintomática. Estes relatos incluíram tontura e sensação de cabeça vazia, mas sem desmaio. A coadministração

de sildenafila a pacientes em terapia com α-bloqueadores pode levar à hipotensão sintomática em alguns

poucos indivíduos suscetíveis (vide itens 5. Advertências e Precauções e 8. Posologia e Modo de Usar).

Não foi demonstrada interação significativa quando a sildenafila (50 mg) foi coadministrada com a

tolbutamida (250 mg) ou varfarina (40 mg), sendo que ambas são metabolizadas pelo citocromo CYP2C9.

O citrato de sildenafila (100 mg) não afetou a farmacocinética do estado de equilíbrio dos inibidores da

protease HIV, saquinavir e ritonavir, ambos substratos do citocromo CYP3A4. (vide item 6. Interações

Medicamentosas – Efeitos de outros medicamentos sobre a sildenafila).

O citrato de sildenafila em estado de equilíbrio (80 mg, três vezes ao dia) resultou em um aumento de 49,8%

na AUC do bosentana e um aumento de 42% na Cmáx do bosentana (125 mg, duas vezes ao dia) (vide item 6.

Interações Medicamentosas – Efeitos de outros medicamentos sobre a sildenafila).

O citrato de sildenafila (50 mg) não potencializou o aumento no tempo de sangramento provocado pelo ácido

acetilsalicílico (150 mg).

O citrato de sildenafila (50 mg) não potencializou os efeitos hipotensores do álcool em voluntários sadios com

níveis médios máximos de álcool no sangue de 0,08% (80 mg/dL).

Não foi observada interação quando a sildenafila (100 mg) foi coadministrada com anlodipino em pacientes

hipertensos. A média da redução adicional da pressão arterial na posição supina foi de 8 mmHg (sistólica) e 7

mmHg (diastólica).

A análise de dados sobre segurança não demonstrou qualquer diferença no perfil de efeitos colaterais em

pacientes tratados com citrato de sildenafila, na presença e ausência de medicação anti-hipertensiva.

O citrato de sildenafila comprimidos deve ser conservado a temperatura ambiente (entre 15 e 30°C),

protegido da luz e umidade e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas: comprimido azul, circular, levemente manchado.

Os comprimidos de citrato de sildenafila destinam-se à administração por via oral.

Uso em Adultos

Para a maioria dos pacientes, a dose recomendada é de 50 mg em dose única, administrada quando necessária

e aproximadamente 1 hora antes da relação sexual. De acordo com a eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser

aumentada para uma dose máxima recomendada de 100 mg ou diminuída para 25 mg. A dose máxima

recomendada é de 100 mg. A frequência máxima recomendada de citrato de sildenafila é de 1 vez ao dia.

Uso em pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (clearance de

creatinina = 30 – 80 mL/min). Uma vez que o clearance da sildenafila é reduzido em pacientes com

insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min), uma dose de 25 mg deve ser considerada.

Uso em pacientes com insuficiência hepática

Uma vez que o clearance da sildenafila é reduzido em pacientes com insuficiência hepática (classe A ou B de

Child-Pugh) (por ex.: cirrose), uma dose de 25 mg deve ser considerada. A farmacocinética da sildenafila em

pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) não foi estudada.

Uso em pacientes que utilizam outras medicações

Considerando a extensão da interação em pacientes em tratamento concomitante com sildenafila e ritonavir

(vide item 6. Interações Medicamentosas), recomenda-se não exceder a dose única máxima de 25 mg de

citrato de sildenafila – VPS04

sildenafila em um período de 48 horas. Uma dose inicial de 25 mg deve ser considerada em pacientes

recebendo terapia concomitante com inibidores da CYP3A4 (por ex.: eritromicina, saquinavir, cetoconazol,

itraconazol) (vide item 6. Interações Medicamentosas). A fim de diminuir o potencial de desenvolver

hipotensão postural, o paciente deve estar estável durante a terapia com α-bloqueadores antes de iniciar o

tratamento com sildenafila. Além disso, deve-se considerar a menor dose de sildenafila para iniciar a terapia

(vide item 5. Advertências e Precauções e item 6. Interações Medicamentosas).

Foi demonstrado que citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor dos nitratos. Portanto, a

administração a pacientes que fazem uso de medicamentos doadores de óxido nítrico ou nitratos sob qualquer

forma, é contraindicada.

Uso em Crianças

O citrato de sildenafila não é indicado para o uso em crianças (< 18 anos).

Uso em Idosos

O ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Os eventos adversos foram, em geral, transitórios e de natureza leve a moderada.

Em estudos de dose fixa, a incidência de alguns eventos adversos aumentou com a dose. A natureza dos

eventos adversos em estudos de dose flexível, que refletem de forma mais adequada o regime posológico

recomendado, foi semelhante àquela observada nos estudos de dose fixa.

As reações adversas mais comumente relatadas foram cefaleia e rubor.

As reações adversas relatadas em estudos clínicos e vigilância pós-comercialização estão presentes na Tabela

1:

Tabela 1

Sistema de

Classificação de

Órgãos

Muito comum (≥

1/10)

Comum (≥ 1/100 e

< 1/10)

Incomum (≥

1/1000 e < 1/100)

Rara (≥ 1/10000 e

< 1/1000)

Infecções e

infestações

Rinite

Distúrbios do

sistema imunológico

Hipersensibilidade

sistema nervoso

Cefaleia Tontura Sonolência Convulsão*,

Recorrência de

convulsão*,

Síncope

Distúrbios oculares Visão embaçada,

Distúrbios visuais,

Cianopsia

Dor ocular,

Fotofobia,

Fotopsia,

Cromatopsia,

Hiperemia ocular,

Ofuscamento visual

Edema ocular ,

Inchaço ocular,

Secura nos olhos,

Astenopia, Visão

de

halo, Xantopsia,

Eritropsia,

Distúrbio ocular,

citrato de sildenafila – VPS04

Hiperemia da

conjuntiva,

Irritação ocular,

Sensação anormal

nos olhos, Edema

de pálpebra

Distúrbios cardíacos Taquicardia,

Palpitação.

Distúrbios

vasculares

Ondas de calor,

Rubor.

Hipotensão

respiratórios,

distúrbios torácicos

e do mediastino

Congestão nasal Epistaxe,

Congestão dos

seios nasais

Fechamento da

garganta, Secura

nasal, Edema nasal

gastrointestinais

Náusea, Dispepsia Doença do refluxo

gastroesofágico,

Vômitos, Dor no

abdômen superior,

Boca seca

Hipoestesia oral.

Distúrbios da pele e

tecido subcutâneo

Erupção cutânea

musculoesquelético

s e do tecido

conjuntivo

Mialgia, Dor nas

extremidades

aparelho reprodutor

e da mama

Priapismo*,

Aumento da ereção

Distúrbios gerais e

problemas no local

de administração

Sensação de calor Irritabilidade

Investigações Aumento da

frequência cardíaca

*Relatado somente durante a vigilância pós-comercialização

Nas doses acima da variação de dose recomendada, eventos adversos foram semelhantes àqueles detalhados

acima, mas foram relatados com mais frequência.

Após a análise de estudos clínicos duplo-cegos, placebo-controlados, envolvendo mais de 700 pessoas-ano só

utilizando placebo e mais de 1300 pessoas-ano tratadas com sildenafila, observou-se que não há diferenças na

taxa de incidência de infarto do miocárdio ou a taxa de mortalidade cardiovascular em pacientes tratados com

sildenafila comparados àqueles recebendo placebo. A taxa de incidência de infarto do miocárdio foi de 1,1

por 100 pessoas-ano, para homens recebendo tanto placebo quanto sildenafila. E a taxa de incidência de

mortalidade cardiovascular foi de 0,3 por 100 pessoas-ano, para homens recebendo tanto placebo quanto

sildenafila.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.