Bula do Clonazepam (Port. 344/98 - Lista B1) para o Profissional

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Clonazepam

Prati-Donaduzzi

Solução oral

2,5 mg/mL

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INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

clonazepam

Medicamento genérico Lei n° 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

Solução oral de 2,5 mg/mL em embalagem com 1, 50, 100 ou 200 frascos de 20 mL.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada mL (25 gotas) da solução oral contém:

clonazepam...............................................................................2,5 mg

veículo q.s.p..............................................................................1 mL

Cada gota equivale a 0,1 mg de clonazepam.

Excipientes: ácido acético, aroma de pêssego, corante amarelo nº 10, sacarina sódica, propilenoglicol.

Distúrbio epiléptico

Este medicamento está indicado isoladamente ou como adjuvante no tratamento das crises epilépticas mioclônicas, acinéticas, ausências

típicas (pequeno mal), ausências atípicas (síndrome de Lennox-Gastaut). Este medicamento está indicado como medicação de segunda linha

em espasmos infantis (Síndrome de West).

Em crises epilépticas clônicas (grande mal), parciais simples, parciais complexas e tônico-clônico generalizadas secundárias, este

medicamento está indicado como tratamento de terceira linha.

Transtornos de ansiedade

- Como ansiolítico em geral;

- Distúrbio do pânico com ou sem agorafobia;

- Fobia social.

Transtornos do humor

- Transtorno afetivo bipolar: tratamento da mania;

- Depressão maior: como adjuvante de antidepressivos (depressão ansiosa e na fase inicial de tratamento).

Emprego em síndromes psicóticas

- Tratamento da acatisia.

Tratamento da síndrome das pernas inquietas.

Tratamento da vertigem e sintomas relacionados à perturbação do equilíbrio

Náuseas, vômitos, pré-síncopes ou síncopes, quedas, zumbidos, hipoacusia, hipersensibilidade a sons, hiperacusia, plenitude aural, distúrbio

da atenção auditiva, diplacusia.

Tratamento da síndrome da boca ardente.

Distúrbio epiléptico

Clonazepam é eficaz no tratamento de crises epilépticas do tipo ausência em pacientes refratários à terapia convencional.

É também efetivo no controle da epilepsia precipitada por estímulo sensorial, como a epilepsia fotomioclônica ou epilepsia de “leitura”.1, 2

Crises parciais complexas e focais respondem melhor ao clonazepam, em comparação a outros fármacos. Embora clonazepam seja tão eficaz

quanto diazepam no tratamento de status epilepticus, seu uso é limitado, por causa do efeito depressor no sistema cardiorrespiratório.

Estudos demonstraram que a terapêutica com clonazepam permite a redução ou interrupção de outro anticonvulsivante já em uso.3, 4, 5

Clonazepam não é efetivo no tratamento de mioclonia pós-anóxica, porém é eficaz na epilepsia mioclônica e no controle de movimentos

mioclônicos com disartria.6, 7

Em crianças, clonazepam é eficaz no tratamento de convulsões motoras menores e crises tipo “pequeno mal” refratárias nas doses de 0,05 a

0,3 mg/kg/dia, divididas em doses, reduzindo as crises em até 70% dos pacientes.8, 9

Transtornos de ansiedade

A terapêutica com clonazepam é eficaz para o tratamento de transtorno do pânico a curto prazo com ou sem agorafobia.10

O uso de

clonazepam por mais de nove semanas não foi avaliado. A eficácia em crianças abaixo de 18 anos não foi estabelecida.11

O tratamento da fobia com o uso de clonazepam é eficaz.12

Transtornos do humor

Estudos demonstraram que o uso de clonazepam reduz os sintomas de mania em pacientes em surto.13

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A terapêutica com clonazepam na dose de 1,5 a 6 mg/dia foi eficaz no tratamento da depressão em 81% dos casos, com início do efeito

ocorrendo a partir da primeira semana de tratamento.14

Quando adicionado à fluoxetina, o uso de clonazepam na dose de 0,5 a 1 mg, ao

deitar-se, mostrou-se superior ao uso de fluoxetina como monoterapia. Esse efeito foi observado nas primeiras semanas de tratamento.15

Emprego em síndromes psicóticas

A eficácia de clonazepam no tratamento de acatisia tem sido demonstrada em relato de casos.16

Tratamento da síndrome das pernas inquietas

O uso de clonazepam na dose de 0,5 a 2 mg, ao deitar-se, mostrou-se efetivo na síndrome das pernas inquietas, reduzindo de modo

significativo os movimentos das pernas, melhorando assim o padrão de sono analisado por polissonografia.17

Tratamento da vertigem e sintomas relacionados à perturbação do equilíbrio

Clonazepam é efetivo no tratamento de vertigem e distúrbios de equilíbrio.18

Tratamento da síndrome da boca ardente

O uso de clonazepam no tratamento da síndrome da boca ardente de etiologia desconhecida resultou em melhora dos sintomas em 70% dos

pacientes.19

Referências bibliográficas

1) Watson P: Clonazepam therapy in reading epilepsy. Neurology 1983; 33:117.

2) Lope ES & Tanarro FJH: Clonazepam therapy in a case of primary reading epilepsy. Arch Neurol 1982; 39:455.

3) Hall JH & Marshall PC: Clonazepam therapy in reading epilepsy. Neurology 1980; 30:550.

4) Rail LR: Treatment of self-induced photic epilepsy. Proc Aust Assoc Neurol 1973; 9:121.

5) Bladin P: The use of clonazepam and anticonvulsan - clinical evaluation. Med J Aust 1973; 1:683.

6) Fazio C, Manfredi M & Piccinelli A: Treatment of epileptic seizures with clonazepam: a reappraisal. Arch Neurol 1975; 32:304-307.

7) Birket-Smith E, Lund M, Mikkelsen B et al: A controlled trial on RO5-4023 (clonazepam) in the treatment of psychomotor epilepsy. Acta

Neurol Scand 1973; 49(suppl 53):18-25.

8) Mikkelsen B & Birket-Smith E: A clinical study of the benzodiazepine RO5-4023 (clonazepam) in the treatment of epilepsy. Acta Neurol

Scand 1973; 49 (suppl 53): 91-96.

9) Lehtovaara R: A clinical trial with clonazepam (RO5-4023). Acta Neurol Scand 1973; 49(suppl 53):77.

10) Moroz G & Rosenbaum JF: Efficacy, safety, and gradual discontinuation of clonazepam in panic disorder: a placebo-controlled,

multicenter study using optimized dosages. J Clin Psychiatry 1999; 60:604-612.

11) Kutcher SP & MacKenzie S: Successful clonazepam treatment of adolescents with panic disorder (letter). J Clin Psychopharmacol 1988;

8:299-301.

12) Connor KM, Davidson JRT, Potts NLS et al: Discontinuation of clonazepam in the treatment of social phobia. J Clin Psychopharmacol

1998; 18:373-378.

13) Chouinard G, Young SN & Annable L: Antimanic effect of clonazepam. Biologic Psychiatry 1983; 4:451-466.

14) Kishimoto A, Kamata K, Sugihara T et al: Treatment of depression with clonazepam. Acta Psychiatr Scand 1988; 77:81-86.

15) Smith WT, Londborg PD, Glaudin V et al: Short-term augmentation of fluoxetine with clonazepam in the treatment of depression: a

double-blind study. Am J Psychiatry 1998; 155:1339-1345.

16) Lima AR, Soares-Weiser K, Bacaltchuk J, Barnes TR. Benzodiazepines for neuroleptic-induced acute akathisia. Cochrane Database Syst

Rev. 2002;(1): CD001950. Review.

17) Peled R & Lavie P: Double-blind evaluation of clonazepam on periodic leg movements in sleep. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987;

50:1679-1681.

18) Ganança MM, Caovilla HH, Ganança FF, Ganança CF, Munhoz MSL, Garcia da Silva ML, Serafini F. Clonazepam in the

Pharmacological Treatment of Vertigo and Tinnitus. Int. Tinn J 2002, 8:50-53.

19) Grushka M, Epstein J, Mott A et al: An open-label, dose escalation pilot study of the effect of clonazepam in burning mouth syndrome.

Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 1998; 86:557-561.

Farmacodinâmica

Clonazepam apresenta propriedades farmacológicas comuns aos benzodiazepínicos, que incluem efeitos anticonvulsivantes, sedativos,

relaxantes musculares e ansiolíticos. Assim como acontece com outros benzodiazepínicos, acredita-se que esses efeitos podem ser mediados

principalmente pela inibição pós-sináptica mediada pelo GABA, embora os dados em animais tenham mostrado adicionalmente um efeito de

clonazepam sobre a serotonina. Os dados em animais e as pesquisas eletroencefalográficas em humanos mostraram que clonazepam suprime

rapidamente muitos tipos de atividade paroxística, incluindo o aparecimento de ondas pontiagudas e descarga de ondas na ausência de

convulsões (pequeno mal), ondas lentas pontiagudas, ondas pontiagudas generalizadas, espículas temporais ou de outra localização, bem

como espículas e ondas irregulares. As anormalidades generalizadas do eletroencefalograma são suprimidas mais regularmente que as

anormalidades focais. De acordo com esses achados, clonazepam apresenta efeitos benéficos em epilepsias generalizadas e focais.

Farmacocinética

Absorção

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Clonazepam é rapidamente e quase completamente absorvido após administração oral de clonazepam comprimidos. As concentrações

plasmáticas máximas de clonazepam são alcançadas dentro de 1 - 4 horas. A meia-vida de absorção é de, aproximadamente, 25 minutos. A

biodisponibilidade absoluta é 90%. Os comprimidos deste medicamento são bioequivalentes à solução oral com relação à extensão de

absorção do clonazepam, enquanto a taxa de absorção é ligeiramente mais lenta para os comprimidos. As concentrações de clonazepam no

estado de equilíbrio, para um esquema de administração de uma dose/dia, são três vezes maiores que aquelas obtidas com uma única dose

oral. As taxas previstas de acúmulo para regimes diários de duas vezes e três vezes são 5 e 7, respectivamente. Após doses orais múltiplas de

2 mg, três vezes ao dia, as concentrações do estado de equilíbrio pré-dose de clonazepam atingiram uma média de 55 ng/mL. A relação entre

a concentração plasmática e dose administrada de clonazepam é linear. As concentrações plasmáticas anticonvulsivantes alvo de clonazepam

variam de 20 a 70 ng/mL. A concentração plasmática limiar de clonazepam, em pacientes com doença do pânico, é de, aproximadamente, 17

ng/mL.

Distribuição

Clonazepam distribui-se rapidamente a vários órgãos e tecidos corporais, com captação preferencial pelas estruturas cerebrais. O volume

médio de distribuição de clonazepam é estimado em cerca de 3 L/kg. A meia-vida de distribuição é aproximadamente 0,5 – 1 hora. A ligação

às proteínas plasmáticas de clonazepam é entre 82% e 86%.

Metabolismo

Clonazepam é eliminado por biotransformação, com a eliminação subsequente de metabólitos na urina e bile. A biotransformação ocorre,

principalmente, pela redução do grupo 7-nitro para o derivado 4-amino. O principal metabólito é o 7-amino-clonazepam, que tem

apresentado apenas discreta atividade anticonvulsivante. Foram também identificados quatro outros metabólitos que estão presentes em

proporção muito pequena: o produto pode ser acetilado para formar 7-acetamido-clonazepam ou glucuronizado. O 7-acetamido-clonazepam

e o 7-amino-clonazepam podem ser adicionalmente oxidados e conjugados. Os citocromos P450 da família 3A desempenham importante

papel no metabolismo de clonazepam, particularmente na nitroredução de clonazepam em metabólitos farmacologicamente inativos. Os

metabólitos estão presentes na urina sob a forma livre e como componentes conjugados (glucuronídeo e sulfato).

Eliminação

A meia-vida de eliminação é de 30 a 40 horas. A depuração é 55 mL/min.

Cinquenta por cento a 70% da dose oral de clonazepam é excretada na urina e 10% a 30% nas fezes, quase exclusivamente sob a forma livre

ou de metabólitos conjugados. Menos de 2% de clonazepam inalterado aparece na urina. Os dados disponíveis indicam que a farmacocinética

de clonazepam é dose independente. Em voluntários participantes de estudos com dose múltipla, as concentrações plasmáticas de

clonazepam são proporcionais à dose. A farmacocinética de clonazepam após a administração repetida é previsível por estudos de dose

única. Isso não representa evidência de que clonazepam induz seu próprio metabolismo ou o metabolismo de outros medicamentos em

humanos.

As cinéticas de eliminação em crianças são similares àquelas observadas em adultos.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Não foram realizados estudos controlados para examinar a influência do sexo e idade sobre a farmacocinética de clonazepam. Não foi

estudado o efeito das doenças renais e hepáticas sobre a farmacocinética de clonazepam. Entretanto, com base nos critérios farmacocinéticos,

não há necessidade de ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal. A meia-vida de eliminação e os valores de depuração em recém-

nascidos estão na mesma ordem de magnitude daqueles relatados em adultos. A farmacocinética de clonazepam em pacientes idosos não foi

estabelecida.

Estudos pré-clínicos

Carcinogenicidade, mutagenicidade, infertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com clonazepam, porém um estudo com o medicamento oral administrado cronicamente

por 18 meses em ratos não revelou nenhum tipo de tumor relacionado ao clonazepam em doses testadas até 300 mg/kg/dia. Adicionalmente,

não há evidência de potencial mutagênico, conforme confirmado pelos três testes de reparo (rec. Pol, Uvr.) e testes de reversão (Ames)

ambos in vitro ou em ratos (in vitro/in vivo). Em estudo de fertilidade de duas gerações com clonazepam administrado oralmente para ratos

em doses de 10 ou 100 mg/kg/dia, foi constatada diminuição do número de gravidez e diminuição da sobrevivência de crias até desmamar.

Esses efeitos não foram observados em nível de dose de 5 mg/kg/dia.

Teratogenicidade

Não foram observados efeitos adversos maternos ou embriofetais em ratos e camundongos, após administração de clonazepam oral, durante

a organogênese, em doses de até 20 ou 40 mg/kg/dia, respectivamente. Em vários estudos em coelhos, após administração de doses de

clonazepam de até 20 mg/kg/dia, foi observada baixa incidência, não relacionada à dose, de um padrão de malformações similares [palato

fendido, pálpebra aberta, alterações no osso esterno (estérnebra) e imperfeições dos membros].

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com:

- História de hipersensibilidade aos benzodiazepínicos ou a qualquer dos componentes da fórmula;

- Insuficiência respiratória grave;

- Insuficiência hepática grave;

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- Glaucoma agudo de ângulo fechado.

Este medicamento pode ser usado por pacientes com glaucoma de ângulo aberto, desde que estejam recebendo terapia apropriada.

Considerando que este medicamento causa depressão do sistema nervoso central (SNC), os pacientes que estejam recebendo este

medicamento devem ser advertidos quanto a realizar ocupações perigosas que exijam agilidade mental, como operar máquinas ou dirigir

veículos. Também devem ser advertidos sobre o uso concomitante de álcool ou outros medicamentos depressores do SNC durante a terapia

com este medicamento (vide INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Em alguns estudos, até 30% dos pacientes apresentaram perda da atividade anticonvulsivante, frequentemente dentro de três meses iniciais

da administração. Em alguns casos, o ajuste de dose pode restabelecer a eficácia. Quando usado em pacientes nos quais coexistem vários

tipos de distúrbios epilépticos, este medicamento pode aumentar a incidência ou precipitar o aparecimento de crises tônico-clônicas

generalizadas (grande mal). Isso pode requerer a adição de anticonvulsivantes adequados ou aumento de suas dosagens. O uso concomitante

de ácido valproico e clonazepam pode causar estado epiléptico de pequeno mal. Recomenda-se realizar exames de sangue periódicos e testes

da função hepática durante a terapia a longo prazo com este medicamento. Este medicamento deve ser usado com especial cautela em

pacientes com ataxia cerebelar ou espinal, na eventualidade de intoxicação aguda com álcool ou drogas e em pacientes com hepatopatias

graves (por exemplo, cirrose hepática). Este medicamento deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes com antecedentes de

alcoolismo ou abuso de drogas.

Uso concomitante de álcool / depressores do SNC: o uso concomitante deste medicamento com álcool e/ou depressores do SNC deve ser

evitado. Essa utilização concomitante tem potencial para aumentar os efeitos clínicos deste medicamento, incluindo possivelmente sedação

grave, depressão cardiovascular e/ou respiratória clinicamente relevante (vide INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). A interrupção

abrupta deste medicamento, particularmente naqueles pacientes que recebem terapia a longo prazo e em doses altas, pode precipitar o estado

de mal epiléptico. Portanto, ao descontinuar este medicamento, é essencial a descontinuação gradual. Enquanto este medicamento está sendo

descontinuado gradualmente, a substituição concomitante por outro anticonvulsivante deve ser indicada.

Os metabólitos deste medicamento são excretados pelos rins. Para evitar seu acúmulo excessivo, cuidados especiais devem ser tomados na

administração do medicamento a pacientes com insuficiência renal. Este medicamento pode causar aumento da salivação e das secreções

brônquicas em lactentes e crianças pequenas. Por isso, recomenda-se especial atenção para manter as vias aéreas livres. Isso deve ser

considerado antes da administração do medicamento a pacientes que têm dificuldade para manipular as secreções. Por essa razão e pela

possibilidade de depressão respiratória, este medicamento deve ser usado com precaução em pacientes com doenças respiratórias crônicas.

A dose deste medicamento deve ser cuidadosamente ajustada às necessidades individuais em pacientes com doenças preexistentes do sistema

respiratório (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica) ou hepáticas e em pacientes submetidos a tratamento com outros

medicamentos de ação central ou agentes anticonvulsivantes (antiepilépticos) (vide INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Intolerância à lactose: pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, de deficiência de Lapp lactase ou de má

absorção da glicose/galactose não devem tomar este medicamento.

Porfiria: em pacientes com porfiria, clonazepam tem que ser usado com cuidado porque pode ter um efeito porfirogênico.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Mesmo quando administrado do modo recomendado, clonazepam pode causar lentidão de reações, de tal modo que a habilidade de dirigir

veículos ou operar máquinas seja alterada. Esse efeito é agravado pelo consumo de álcool. Portanto, deve-se evitar dirigir, operar máquinas e

exercer outras atividades que exigem atenção, pelo menos nos primeiros dias do tratamento. A decisão sobre essa questão depende do

médico e deve ser baseada na resposta do paciente ao tratamento e na dose recomendada ao paciente.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar

prejudicadas.

Uso em pacientes deprimidos: este medicamento deve ser administrado com precaução para pacientes que apresentam sinais ou sintomas

de depressão, de maneira similar a outros benzodiazepínicos. Pacientes com histórico de depressão e/ou tentativa de suicídio devem ser

mantidos sob rigorosa supervisão.

Uso em crianças

Por causa da possibilidade de ocorrência de efeitos adversos no desenvolvimento físico e mental tornarem-se aparentes somente depois de

muitos anos, uma avaliação de risco / benefício do uso a longo prazo deste medicamento é importante em pacientes pediátricos que são

tratados por distúrbios epilépticos. Este medicamento pode causar aumento da salivação e das secreções brônquicas em lactentes e crianças

pequenas. Portanto, recomenda-se especial atenção para manter as vias aéreas livres. Não há experiência de estudos clínicos com este

medicamento em pacientes com distúrbio do pânico com idade inferior a 18 anos.

Ocorreram sintomas de descontinuação do tipo barbiturato após a descontinuação de benzodiazepínicos (vide Abuso e dependência do

medicamento).

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento somente pode ser administrado durante a gestação se houver indicação absoluta.

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Em diversos estudos, foi sugerida malformação congênita associada ao uso de medicamentos benzodiazepínicos (diazepam e

clordiazepóxido). Este medicamento só deve ser administrado a gestantes se os benefícios potenciais superarem os riscos potenciais para o

feto. Deve ser considerada a possibilidade de que uma mulher em idade fértil pode estar grávida por ocasião do início da terapia. Caso este

medicamento seja usado durante a gravidez, a paciente deve ser avisada do perigo potencial ao feto. As pacientes também devem ser

avisadas que, se engravidarem ou pretenderem engravidar durante a terapia, devem consultar seu médico sobre a possibilidade de

descontinuar o medicamento.

Distúrbio epiléptico

Trabalhos recentes sugerem uma associação entre o uso de medicamentos anticonvulsivantes por mulheres com epilepsia e a incidência

elevada de deficiência congênita nas crianças nascidas dessas mulheres. Os dados são mais abrangentes em relação à difenil-hidantoína e ao

fenobarbital, mas esses também são os anticonvulsivantes prescritos mais comumente. Relatórios menos sistemáticos ou históricos sugerem

uma possível associação similar com o uso de todos os medicamentos anticonvulsivantes conhecidos. Os estudos que sugerem uma elevada

incidência de deficiências congênitas em crianças nascidas de mulheres epilépticas tratadas com medicamentos anticonvulsivantes não

podem ser considerados adequados para provar uma relação causa / efeito definitiva. Existem problemas metodológicos intrínsecos para a

obtenção de dados adequados sobre teratogenicidade em humanos. Também existe a possibilidade de outros fatores, por exemplo, fatores

genéticos ou a própria condição epiléptica, que podem ser mais importantes que a terapia com medicamentos, em relação à causa de defeitos

congênitos. A grande maioria das gestantes em uso de medicação anticonvulsivante gera crianças normais. É importante notar que os

medicamentos anticonvulsivantes não devem ser descontinuados em pacientes para os quais o medicamento é administrado para prevenir

ataques epilépticos, por causa da forte possibilidade de precipitar estados epilépticos, com hipóxia e risco de morte. Em casos individuais, em

que a gravidade e frequência da disfunção epiléptica permitem a interrupção do medicamento, sem que isso represente sério risco para a

paciente, a descontinuação do medicamento pode ser considerada antes e durante a gravidez, embora não se possa dizer com confiança que

mesmo ataques epilépticos moderados não possam representar perigo para o desenvolvimento do embrião ou feto. Essas informações devem

ser consideradas no tratamento ou aconselhamento de mulheres epilépticas com potencial para engravidar. A administração de doses

elevadas no último trimestre da gestação ou durante o trabalho de parto pode causar irregularidade nos batimentos cardíacos do feto,

hipotermia, hipotonia, depressão respiratória moderada e dificuldade de sucção no recém-nascido. Deve-se levar em consideração que tanto a

gestação quanto a descontinuação do medicamento podem causar exacerbação da epilepsia.

Lactação

Embora tenha sido mostrado que clonazepam é excretado pelo leite materno apenas em pequenas quantidades, as mães submetidas ao

tratamento com este medicamento não devem amamentar. Se houver absoluta indicação para o uso do medicamento, o aleitamento deve ser

descontinuado. Mães que recebem este medicamento não devem amamentar seus bebês.

Recomendações gerais

O uso deste medicamento em mulheres em idade fértil deve ser considerado somente quando a situação clínica permita o risco.

Até o momento, não há informações de que clonazepam possa causar doping.

Abuso e dependência do medicamento

O uso de benzodiazepínicos pode levar ao desenvolvimento de dependência física e psíquica (vide REAÇÕES ADVERSAS). O risco de

dependência aumenta de acordo com a dose e com a duração do tratamento e também é maior em pacientes com antecedentes médicos de

álcool e/ou abuso de drogas. Uma vez que a dependência se desenvolve, a descontinuação brusca do tratamento será acompanhada pelos

sintomas de abstinência. Durante tratamentos prolongados, os sintomas de abstinência podem se desenvolver, especialmente com doses

elevadas, quando a dose diária for reduzida rapidamente ou descontinuada bruscamente. Os sintomas incluem psicoses, distúrbio

comportamental, tremor, sudorese, agitação, distúrbios do sono e ansiedade, cefaleia, dores musculares, cãimbras, extrema ansiedade, tensão,

cansaço, confusão, irritabilidade e convulsões, que podem ser associadas à doença de base. Em casos graves, podem ocorrer os seguintes

sintomas: desrealização, despersonalização, hiperacusia, parestesias, hipersensibilidade à luz, ruídos ou ao contato físico ou alucinações.

Uma vez que o risco dos sintomas de abstinência é maior após descontinuação brusca do tratamento, a retirada brusca do medicamento deve

ser evitada, e o tratamento – mesmo de curta duração – deve ser interrompido pela redução gradativa da dose diária. Os sintomas de

descontinuação mais graves normalmente foram limitados àqueles pacientes que receberam doses excessivas durante um período de tempo

prolongado. Sintomas de descontinuação geralmente moderados (por exemplo, disforia e insônia) foram relatados após a descontinuação

abrupta de benzodiazepínicos administrados continuamente em níveis terapêuticos durante vários meses. Consequentemente, após a terapia

prolongada, a interrupção abrupta deve ser geralmente evitada, e deve ser realizada diminuição gradual e programada (vide POSOLOGIA E

MODO DE USAR). Os indivíduos predispostos a adquirir dependência (como os viciados em drogas ou álcool) devem ser vigiados com

cuidado, quando recebem clonazepam ou outros agentes psicotrópicos, por causa da pré-disposição desses pacientes em adquirir hábito e

Este medicamento pode ser administrado concomitantemente com um ou mais agentes antiepilépticos. Entretanto, a inclusão de mais um

medicamento ao esquema de tratamento do paciente requer cuidadosa avaliação da resposta ao tratamento, porque há maior possibilidade de

ocorrerem eventos adversos, tais como sedação e apatia. Nesses casos, a dose de cada medicamento deve ser ajustada, para atingir os efeitos

ideais desejados.

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Interações farmacocinéticas fármaco/fármaco (IFF): fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, ácido valproico e divalproato podem

aumentar a depuração de clonazepam, reduzindo assim as concentrações plasmáticas de clonazepam durante o tratamento concomitante.

Clonazepam por si só não induz as enzimas responsáveis pelo seu próprio metabolismo. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina,

sertralina e fluoxetina não afetam a farmacocinética de clonazepam, quando administrados concomitantemente. A literatura sugere que a

ranitidina, um agente que diminui a acidez estomacal, não altera de forma significativa a farmacocinética de clonazepam.

Interações farmacodinâmicas fármaco/fármaco (IFF): a combinação de clonazepam com ácido valproico pode causar crises epilépticas

do tipo pequeno mal. Efeitos aumentados sobre a sedação, respiração e hemodinâmica podem ocorrer quando este medicamento é

coadministrado com qualquer agente depressor de ação central, incluindo álcool. O álcool deve ser evitado por pacientes que recebem este

medicamento (vide ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

No tratamento combinado de medicamentos de ação central, a dose de cada medicamento deve ser ajustada, para obter efeito ótimo.

Interações fármaco/alimento: interações com alimentos não foram estabelecidas. Sob condições de sono laboratorial, cafeína e clonazepam

têm efeitos mutuamente antagônicos, não tendo sido encontradas alterações sobre parâmetros relacionados ao sono (estágio de

adormecimento e tempo total do sono), quando esses dois medicamentos são administrados simultaneamente. O suco de toranja diminui a

atividade do citocromo P450 3A4, que está envolvido no metabolismo de clonazepam, e pode contribuir para o aumento das concentrações

plasmáticas do fármaco.

Interações fármaco/laboratório: interações com testes laboratoriais não foram estabelecidas.

Este medicamento deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C), em lugar seco, fresco e ao abrigo da luz. Nestas

condições o prazo de validade é de 24 meses a contar da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Clonazepam apresenta-se na forma de uma solução oral límpida de coloração levemente amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto,

consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de usar

Administrar por via oral. Para usar, deve-se gotejar com o frasco na vertical e bater levemente no fundo para iniciar o gotejamento. Ver

figura abaixo. Dissolver as gotas em um pouco de líquido não alcoólico. Nunca administre as gotas diretamente na boca. A tampa possui

lacre inviolável. Caso o lacre esteja rompido, não receba o frasco ou retorne ao local da compra.

A dose deste medicamento depende da doença, resposta clínica, idade e tolerabilidade. Recomenda-se, que o tratamento inicie com doses

mais baixas, que podem ser aumentadas se necessário. Siga a orientação médica.

Cada mL deste medicamento equivale a 25 gotas.

Posologia

A posologia depende da indicação e deve ser individualizada, de acordo com a resposta clínica, tolerabilidade e idade do paciente.

Para garantir um ajuste ideal das doses, lactentes devem ser tratados com a forma farmacêutica em gotas. Recomenda-se, de modo geral, que

o tratamento seja iniciado com doses mais baixas, que poderão ser aumentadas conforme necessário. As doses insuficientes não produzem o

efeito desejado, e, entretanto, doses muito elevadas ou excessivas acentuam os efeitos adversos de clonazepam. Por isso, o ajuste apropriado

da dose deve sempre ser realizado individualmente, de acordo com a indicação.

Uma dose oral única deste medicamento começa a ter efeito dentro de 30 a 60 minutos e continua eficaz por 6 a 8 horas em crianças e 8 a 12

horas em adultos.

Caso o paciente se esqueça de tomar uma dose, nunca se deve dobrar a dose na próxima tomada. Em vez disso, deve-se apenas continuar

com a próxima dose no tempo determinado.

Distúrbios epilépticos

Adultos

A dose inicial para adultos com crises epilépticas não deve exceder 1,5 mg/dia, dividida em três doses. A dose pode ser aumentada com

acréscimos de 0,5 a 1 mg, a cada três dias, até que as crises epilépticas estejam adequadamente controladas ou até que os efeitos colaterais

tornem qualquer incremento adicional intolerável. A dose de manutenção deve ser individualizada para cada paciente, dependendo da

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resposta. A dose diária máxima recomendada é de 20 mg e não deve ser excedida. O uso de múltiplos anticonvulsivantes pode resultar no

aumento dos efeitos adversos depressores. Isso deve ser considerado antes de adicionar este medicamento ao regime anticonvulsivante

existente.

Recém-nascidos e crianças (até 10 anos de idade ou 30 kg de peso corpóreo): este medicamento é administrado por via oral. Para

minimizar a sonolência, a dose inicial média para recém-nascidos e crianças deve estar entre 0,01 e 0,03 mg/kg/dia, porém não deve exceder

0,05 mg/kg/dia , dividido em duas ou três doses diárias.

A dose não deve ser aumentada em mais que 0,25 a 0,5 mg, a cada três dias, até que seja alcançada a dose diária de manutenção de 0,1 a 0,2

mg/kg, a não ser que as crises epilépticas estejam controladas ou os efeitos colaterais sejam intoleráveis.

Crianças com idade entre 10 e 16 anos: com base nas doses estabelecidas para crianças até 10 anos de idade (ver acima) e para os adultos

(ver acima), recomenda-se para essa faixa etária o seguinte esquema: dose inicial de 1 a 1,5 mg/dia, dividida em 2 a 3 doses. A dose pode ser

aumentada em 0,25 a 0,5 mg, a cada três dias, até que seja atingida a dose de manutenção individual (usualmente 3 a 6 mg/dia).

Sempre que possível, a dose diária deve ser dividida em três doses iguais. Caso as doses não sejam divididas de forma equitativa, a maior

dose deve ser administrada antes de o paciente se deitar. O nível da dose de manutenção é atingido após 1 a 3 semanas de tratamento.

Quando o nível da dose de manutenção for atingido, a quantidade diária pode ser administrada em esquema de dose única à noite.

Antes de adicionar este medicamento a um esquema anticonvulsivante preexistente, deve-se considerar que o uso de múltiplos

anticonvulsivantes pode resultar em aumento dos eventos adversos.

Tratamento dos transtornos de ansiedade

Distúrbio do pânico: a dose inicial para adultos com distúrbio do pânico é de 0,5 mg/dia, dividida em duas doses. A dose pode ser

aumentada com acréscimos de 0,25 a 0,5 mg/dia, a cada três dias, até que o distúrbio do pânico esteja controlado ou até que os efeitos

colaterais tornem qualquer acréscimo adicional intolerável. A dose de manutenção deve ser individualizada para cada paciente, de acordo

com a resposta. A maioria dos pacientes pode esperar o equilíbrio desejado entre a eficácia e os efeitos colaterais com doses de 1 a 2 mg/dia,

mas alguns poderão necessitar de doses de até 4 mg/dia. A administração de uma dose, antes de o paciente se deitar, além de reduzir a

inconveniência da sonolência, pode ser desejável especialmente durante o início do tratamento. O tratamento deve ser descontinuado

gradativamente, com a diminuição de 0,25 mg/dia, a cada três dias, até que o medicamento seja totalmente descontinuado.

Como ansiolítico em geral: 0,25 mg a 4,0 mg/dia. Em geral, a dose recomendada deve variar entre 0,5 a 1,5 mg/dia (dividida em 3 vezes ao

dia).

Tratamento da fobia social: 0,25 mg/dia até 6,0 mg/dia (2,0 mg, 3 vezes ao dia). Em geral, a dose recomendada deve variar entre 1,0 e 2,5

mg/dia.

Tratamento dos transtornos do humor

Transtorno afetivo bipolar (tratamento da mania): 1,5 mg a 8 mg/dia. Em geral, a dose recomendada deve variar entre 2,0 e 4,0 mg/dia.

Depressão maior (como adjuvante de antidepressivos): 0,5 a 6,0 mg/dia. Em geral, a dose recomendada deve variar entre 2,0 e 4,0 mg/dia.

Para o emprego em síndromes psicóticas

Tratamento da acatisia: 0,5 mg a 4,5 mg/dia. Em geral, a dose recomendada deve variar entre 0,5 e 3,0 mg/dia.

Tratamento da síndrome das pernas inquietas: 0,5 mg a 2,0 mg ao dia.

Tratamento dos movimentos periódicos das pernas durante o sono: 0,5 mg a 2,0 mg ao dia.

Tratamento da vertigem e sintomas relacionados à perturbação do equilíbrio: como náuseas, vômitos, pré-síncopes ou síncopes,

quedas, zumbidos, hipoacusia, hipersensibilidade a sons, hiperacusia, plenitude aural, distúrbio da atenção auditiva, diplacusia e outros: 0,5

mg a 1,0 mg ao dia (duas vezes ao dia). O aumento da dose não aumenta o efeito antivertiginoso, e doses diárias superiores a 1,0 mg não são

recomendáveis, pois podem exercer efeito contrário, ou seja, piorar a vertigem. O aumento da dose pode ser útil no tratamento de

hipersensibilidade a sons intensos, pressão nos ouvidos e zumbido.

Tratamento da síndrome da boca ardente: 0,25 a 6,0 mg/dia. Em geral, a dose recomendada deve variar entre 1,0 e 2,0 mg/dia.

Uso em idosos

O uso em pacientes idosos não requer adaptação da posologia, recomendando-se as mesmas doses de um adulto, a menos que outras doenças

estejam presentes concomitantemente, e, nesses casos, as precauções e advertências gerais do uso de clonazepam devem ser respeitadas.

Uso pediátrico

Com relação ao uso pediátrico do produto, considerando a documentação clínica existente, pode-se concluir que este medicamento pode ser

utilizado, com segurança, em pediatria. Tem sido recomendado utilizar doses iniciais de 0,01 e 0,03 mg/kg/dia, porém sem exceder 0,05

mg/kg/dia, administrado em duas ou três doses.

Instruções especiais de administração

Este medicamento pode ser administrado concomitantemente com um ou mais agentes antiepilépticos, mas, nesse caso, a dose de cada

medicamento deve ser ajustada para atingir o efeito ideal.

Assim como para todos os agentes antiepilépticos, o tratamento com este medicamento não deve ser interrompido bruscamente. Desse modo,

a dose deve ser reduzida gradativamente (vide REAÇÕES ADVERSAS).

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Os efeitos colaterais que ocorreram com maior frequência com este medicamento são referentes à depressão do SNC. Algumas das reações

são transitórias e desaparecem espontaneamente no decorrer do tratamento ou com a redução da dose. Elas podem ser prevenidas

parcialmente pelo aumento lento da dose no início do tratamento.

Dados de três estudos clínicos sobre distúrbio do pânico, controlados por placebo, que incluíram 477 pacientes sob tratamento ativo, estão

apresentados na tabela a seguir (Tabela 1). Os eventos adversos que ocorreram em ≥ 5% dos pacientes, em, pelo menos, um dos grupos de

tratamento ativo, foram incluídos.

Tabela 1 – Eventos adversos ocorridos em ≥ 5% dos pacientes em, pelo menos, um dos grupos de tratamento ativo

Evento adverso Placebo (%)

(n = 294)

1 a < 2 mg/dia (%)

(n = 129)

2 a < 3 mg/dia (%)

(n = 113)

> 3 mg/dia (%)

(n = 235)

Sonolência 15,6 42,6 58,4 54,9

Cefaleia 24,8 13,2 15,9 21,3

Infecção de vias aéreas

superiores

9,5 11,6 12,4 11,9

Fadiga 5,8 10,1 8,8 9,8

Gripe 7,1 4,7 7,1 9,4

Depressão 2,7 10,1 8,8 9,4

Vertigem 5,4 5,4 12,4 8,9

Irritabilidade 2,7 7,8 5,3 8,5

Insônia 5,1 3,9 8,8 8,1

Ataxia 0,3 0,8 4,4 8,1

Perda do equilíbrio 0,7 0,8 4,4 7,2

Náusea 5,8 10,1 9,7 6,8

Coordenação anormal 0,3 3,1 4,4 6,0

Sensação de cabeça leve 1,0 1,6 6,2 4,7

Sinusite 3,7 3,1 8,0 4,3

Concentração prejudicada 0,3 2,3 5,3 3,8

Pós-comercialização

Distúrbios do sistema imunológico: foram relatadas reações alérgicas e muito poucos casos de anafilaxia, com o uso de benzodiazepínicos.

Distúrbios endócrinos: em crianças, foram relatados casos isolados, reversíveis, de desenvolvimento de características sexuais secundárias

prematuramente (puberdade precoce incompleta).

Distúrbios psiquiátricos: foram observados amnésia, alucinações, histeria, libido aumentada ou diminuída, insônia, psicose, tentativa de

suicídio (os efeitos sobre o comportamento podem ocorrer com maior probabilidade em pacientes com história de distúrbios psiquiátricos),

ataque de ansiedade, despersonalização, disforia, labilidade emocional, distúrbio de memória, desinibição orgânica, ideias suicidas,

lamentações, diminuição da concentração, inquietação, estado confusional e desorientação. Pode ocorrer depressão em pacientes tratados

com este medicamento, a qual também pode estar associada à doença de base. Foram observadas as seguintes reações paradoxais:

excitabilidade, irritabilidade, agressividade, agitação, nervosismo, hostilidade, ansiedade, distúrbios do sono, pesadelos e sonhos anormais.

Em casos raros, pode ocorrer perda da libido. Dependência e retirada, vide Abuso e dependência do medicamento.

Distúrbios do sistema nervoso: sonolência, lentidão de reações, hipotonia muscular, tonturas, ataxia. Esses efeitos adversos são

relativamente frequentes e geralmente são transitórios, desaparecendo espontaneamente no decorrer do tratamento ou após redução da dose.

Eles podem ser parcialmente evitados, aumentando-se a dose lentamente no início do tratamento. Em casos raros, observou-se cefaleia.

Particularmente no tratamento em longo prazo ou de alta dose, podem ocorrer distúrbios reversíveis como disartria, diminuição de

coordenação de movimentos (disdiadococinesia), desordem de marcha (ataxia) e nistagmo. A amnésia anterógrada pode ocorrer durante o

uso de benzodiazepinas em doses terapêuticas, e, com as doses mais elevadas, o risco aumenta. Os efeitos amnésicos podem estar associados

com comportamento inadequado. É possível aumento da frequência de crises convulsivas durante o tratamento de longo prazo com

determinadas formas de epilepsia. Também foram relatados: afonia, movimentos coreiformes, coma, tremor, hemiparesia, sensação de

cabeça leve, letargia e parestesia.

Distúrbios oculares: distúrbios reversíveis da visão (diplopia) podem ocorrer, particularmente, no tratamento a longo prazo ou de alta dose.

Também foi relatado aparência de “olho vítreo”.

Distúrbios cardiovasculares: palpitações, dor torácica. Foi relatada insuficiência cardíaca, incluindo parada cardíaca.

Distúrbios do sistema respiratório: congestão pulmonar, rinorreia, respiração ofegante, hipersecreção nas vias aéreas superiores, infecções

das vias aéreas superiores, tosse, bronquite, dispneia, rinite, congestão nasal, faringite. Pode ocorrer depressão respiratória. Esse efeito pode

ser agravado pela obstrução preexistente das vias aéreas, danos cerebrais ou outras medicações administradas que deprimam a respiração.

Como regra geral, esse efeito pode ser evitado com um cuidadoso ajuste da dose às necessidades individuais. Este medicamento pode causar

aumento da produção de saliva ou de secreção brônquica em lactentes e crianças. Recomenda-se particular atenção à manutenção das vias

aéreas livres nesses pacientes.

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Distúrbios gastrintestinais: anorexia, língua saburrosa, obstipação, diarreia, boca seca, encoprese, gastrite, hepatomegalia, apetite

aumentado, gengivas doloridas, desconforto ou dor abdominal, inflamação gastrintestinal, odontalgia. Em casos raros, foram relatados

náuseas e sintomas epigástricos.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: urticária, prurido, erupção cutânea, perda de cabelo transitória, hirsutismo, edema facial e do

tornozelo e alterações da pigmentação podem ocorrer em casos raros.

Distúrbios músculo-esqueléticos e do tecido conectivo: fraqueza muscular. Esse efeito adverso ocorre relativamente de forma frequente e

geralmente é transitório, desaparecendo espontaneamente no decorrer do tratamento ou após redução da dose. Pode ser parcialmente evitado,

aumentando-se a dose lentamente no início do tratamento. Podem ocorrer dores, lombalgia, fratura traumática, mialgia, nucalgia,

deslocamentos e tensões.

Distúrbios renais e urinários: disúria, enurese, noctúria, retenção urinária, cistite, infecção do trato urinário. Em casos raros, pode ocorrer

incontinência urinária.

Distúrbios do sistema reprodutivo: dismenorreia, diminuição de interesse sexual (diminuição de libido). Em casos raros, pode ocorrer

disfunção erétil.

Perturbações gerais: fadiga (cansaço, estafa). Esse efeito adverso ocorre relativamente de forma frequente e geralmente é transitório,

desaparecendo espontaneamente no decorrer do tratamento ou após redução da dose. Pode ser parcialmente evitado, aumentado-se a dose

lentamente no início do tratamento. Reações paradoxais, incluindo irritabilidade, foram observadas (vide Distúrbios psiquiátricos).

Lesões, envenenamento: existem relatos de quedas e fraturas em pacientes sob uso de benzodiazepínicos. O risco é maior em pacientes que

recebem, concomitantemente, sedativos (incluindo bebidas alcoólicas) e em pacientes idosos.

Exames complementares: pode ocorrer plaquetopenia, em casos raros. Foram observadas anemia, leucopenia, eosinofilia, elevações

temporárias das transaminases séricas e da fosfatase alcalina.

Distúrbios do ouvido: otite, vertigem.

Diversos: desidratação, deterioração geral, febre, linfadenopatia, ganho ou perda de peso, infecção viral.

A experiência no tratamento de crises epilépticas demonstrou a ocorrência de sonolência em, aproximadamente, 50% dos pacientes e ataxia

em, aproximadamente, 30%. Em alguns casos, esses sintomas e sinais podem diminuir com o tempo. Foram observados problemas

comportamentais em, aproximadamente, 25% dos pacientes.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Sintomas

Os benzodiazepínicos geralmente causam sonolência, ataxia, disartria e nistagmo. A superdose deste medicamento está raramente associada

com risco de morte, caso o medicamento tenha sido tomado isoladamente, mas pode levar à arreflexia, apneia, hipotensão arterial, depressão

cardiorrespiratória e coma. Se ocorrer coma, normalmente tem duração de poucas horas; porém, pode ser prolongado e cíclico,

particularmente em pacientes idosos. Os efeitos de depressão respiratória por benzodiazepínicos são mais sérios em pacientes com doença

respiratória.

Os benzodiazepínicos aumentam os efeitos de outros depressores do sistema nervoso central, incluindo o álcool.

Tratamento

Monitoramento dos sinais vitais e medidas de suporte devem ser instituídos, conforme o estado clínico do paciente. Em particular, os

pacientes podem necessitar de tratamento sintomático dos efeitos cardiorrespiratórios ou dos efeitos do sistema nervoso central. Uma

absorção posterior deve ser evitada, utilizando um método apropriado, por exemplo, tratamento em 1 a 2 horas com carvão ativado. Se for

utilizado carvão ativado, é imperativo proteger as vias aéreas de pacientes sonolentos. Em caso de ingestão mista, deve-se considerar a

lavagem gástrica. Entretanto, esse procedimento não deve ser considerado como uma medida de rotina. Se a depressão do sistema nervoso

central for grave, deve-se levar em consideração o uso de flumazenil, um antagonista específico do receptor benzodiazepínico. Flumazenil

deve ser administrado apenas sob rigorosas condições de monitoramento. Flumazenil possui meia-vida curta (cerca de uma hora). Portanto,

os pacientes que receberam flumazenil precisarão de monitoramento após a diminuição dos seus efeitos. Flumazenil deve ser usado com

extrema precaução na presença de medicamentos que reduzem o limiar de convulsões (por exemplo, antidepressivos tricíclicos). Consulte a

bula de flumazenil para mais informações sobre o uso correto desse medicamento.

Advertência

O antagonista do benzodiazepínico, flumazenil, não é indicado a pacientes com epilepsia que foram tratados com benzodiazepínicos. O

antagonismo dos efeitos benzodiazepínicos em tais pacientes pode provocar convulsões.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.