Bula do Cloridrato de Metformina + Glibenclamida produzido pelo laboratorio Torrent do Brasil Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
cloridrato de metformina + glibenclamida
Comprimido revestido – 500 mg + 2,5 mg
Comprimido revestido – 500 mg + 5 mg
INDRAD
BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE
Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009
Medicamento genérico Lei n° 9.787, de 1999
I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos 500 mg + 2,5 mg: embalagem com 30 comprimidos.
Comprimidos revestidos 500 mg + 5 mg: embalagem com 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de cloridrato de metformina + glibenclamida 500 mg + 2,5 mg
contém:
cloridrato de metformina .................................................................................................... 500 mg
glibenclamida ..................................................................................................................... 2,5 mg
Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, povidona, estearato de magnésio,
hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, talco e amarelo crepúsculo laca.
Cada comprimido revestido de cloridrato de metformina + glibenclamida 500 mg + 5 mg contém:
cloridrato de metformina ................................................................................................... 500 mg
glibenclamida ....................................................................................................................... 5 mg
hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, talco e óxido férrico(amarelo).
II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
O cloridrato de metformina + glibenclamida é indicado como terapia de segunda linha, em adultos
portadores de diabetes mellitus não insulino-dependente (NIDDM ou diabetes tipo 2), quando
não se obtém um controle glicêmico adequado com dieta, exercícios e tratamento inicial com
uma sulfonilureia ou metformina.
Em substituição ao tratamento anterior com metformina e glibenclamida em adultos cuja
glicemia é estável e bem controlada.
A eficácia, segurança e tolerabilidade da associação fixa de glibenclamida e metformina foi
comparada ao tratamento com glibenclamida ou metformina em monoterapia durante 16
semanas, demonstrando redução dos níveis de HbA1c 1,7% superior no grupo em uso da
associação fixa versus o grupo em uso de glibenclamida em monoterapia e 1,9% superior no
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grupo em uso da associação fixa versus o grupo em uso de metformina em monoterapia .
Um estudo multicêntrico, duplo-cego analisou pacientes com diabetes tipo 2 com controle
glicêmico inadequado (HbA1c>7% e <12%) com apenas dieta e exercício e comparou os
benefícios de uma terapia inicial com associação fixa de glibenclamida e metformina versus
monoterapia de glibenclamida e metformina durante 16 semanas. A associação fixa de
glibenclamida e metformina ocasionou uma redução da HbA1c na linha de base (-2,27%) versus
metformina (-1,53%) e glibenclamida (-1,90%). A associação fixa reduziu significativamente a
glicemia de jejum e pós-prandial de 2 horas comparado com a monoterapia.
Um estudo retrospectivo que comparou as alterações na HbA1c de pacientes diabéticos tipo 2 novos
à associação fixa de metformina e glibenclamida versus glibenclamida coadministrada com
metformina (associação livre), demonstrou que o grupo tratado com associação fixa de
metformina e glibenclamida obteve uma redução média na HbA1c 0,5% superior ao grupo em
uso da metformina e glibenclamida em associação livre. A associação fixa de glibenclamida
e metformina melhora significativamente o controle glicêmico em comparação à associação livre
da glibenclamida e metformina em pacientes diabéticos tipo 2 novos à terapia combinada.
Um estudo avaliou a eficácia e segurança de duas dosagens da associação fixa de glibenclamida e
metformina, comparada às suas respectivas monoterapias em pacientes com diabetes tipo 2
inadequadamente controlados com o tratamento com metformina em monoterapia. O estudo
demonstrou maiores reduções da HbA1c e da glicemia de jejum em pacientes que fizeram uso da
associação fixa em comparação à monoterapia.
Blonde L et al - Glyburide/metformin combination product is safe and efficacious in patients with type
2 diabetes failing sulphonylurea therapy. Diabetes, Obesity and Metabolism, 4, 2002, 368-375
Garber et al - Efficacy of glyburide/metformin tablets compared with initial monotherapy in type 2 diabetes - J
Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 3598-3604
Blonde L et al - Greater reductions in A1C in type 2 diabetic patients new to therapy with glyburise/metfromin
tablets as compared to glyburide/metformin tablets as compared to glyburide co-administered wit
metformin - Diabetes, Obesitu and Metabolism 2003; 5: 424-431.
Marre Met al - Improved glycaemic control with metformin-glibenclamide combined tablet therapy
(Glucovance®) in type 2 diabetic patients inadequately controlled on metformin – Diabetic Medicine,
2002; 19: 673-680.
O cloridrato de metformina + glibenclamida contém em sua formulação glibenclamida e
cloridrato de metformina, dois agentes com mecanismos de ação diferentes e complementares,
usados no controle glicêmico em pacientes com diabetes do tipo 2.
Mecanismo de ação
A metformina é uma biguanida com efeito anti-hiperglicêmico que permite reduzir a glicose
plasmática basal e pós-prandial. Não estimula a secreção de insulina e, por isso, não produz
hipoglicemia.
A metformina pode atuar através de 3 mecanismos:
1. redução da produção de glicose hepática, por inibição da gliconeogênese e da
glicogenólise;
2. no músculo, aumentando a sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização de
glicose periférica;
3. e retardando a absorção de glicose no intestino.
A metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular atuando ao nível da glicogênio-
sintetase. A metformina aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de
glicose de membrana (GLUT).
No ser humano, independentemente da sua ação sobre a glicemia, a metformina exerce efeitos
favoráveis sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito foi demonstrado com doses terapêuticas em
ensaios clínicos controlados, a médio e a longo prazo: a metformina reduz o colesterol total, o
colesterol LDL e os níveis de triglicerídeos. Até o momento, estes efeitos favoráveis no
metabolismo lipídico ainda não foram demonstrados em ensaios clínicos conduzidos com a
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associação da metformina e glibenclamida.
A glibenclamida é uma sulfonilureia de segunda geração com uma meia-vida mediana: causa uma
queda acentuada da glicemia por estimulação da liberação de insulina pelo pâncreas, sendo este
efeito dependente da presença de células beta funcionais nas ilhotas de Langerhans. A estimulação
da secreção de insulina pela glibenclamida, em resposta à ingestão de uma refeição, tem grande
importância.
A administração de glibenclamida em diabéticos induz um aumento da resposta pós-prandial
estimulada pela insulina. Este aumento das respostas pós-prandiais à secreção de insulina e de
peptídeo-C persistem após pelo menos 6 meses de tratamento.
A metformina e a glibenclamida têm mecanismos e locais de atuação diferentes, porém suas ações
são complementares. A glibenclamida estimula o pâncreas a secretar insulina, enquanto que a
metformina reduz a resistência das células à insulina atuando a nível periférico (músculo
esquelético) e na sensibilidade hepática à insulina.
De acordo com o “United Kingdom Prospective Diabetes Study” (UKPDS), estudo multicêntrico
randomizado que acompanhou por cerca de 10 anos mais de 7.000 pacientes submetidos a
diversos tratamentos para controle do diabetes Tipo 2, a metformina reduziu, de maneira
significativa, as complicações e mortalidade associadas com a doença.
Estudos clínicos duplo-cegos e randomizados com cloridrato de metformina + glibenclamida,
envolvendo pacientes portadores de diabetes tipo 2 [(a) não satisfatoriamente controlados
somente com dieta e exercícios, (b) não satisfatoriamente controlados com dieta, exercícios
e dose máxima de uma sulfonilureia, e (c) não satisfatoriamente controlados com dieta,
exercícios e dose próxima da máxima de metformina], evidenciaram o efeito aditivo
sinérgico da glibenclamida e da metformina quando administradas conjuntamente, numa
formulação em dose-fixa como cloridrato de metformina + glibenclamida este tratamento
proporcionou maiores reduções na HbA1c (hemoglobina glicosilada) FPG (glicemia de jejum) e
PPG (glicemia pós-prandial), quando comparado com a administração isolada de glibenclamida e
metformina.
Farmacocinética
A glibenclamida é rapidamente absorvida do trato gastrointestinal, com concentrações plasmáticas
de pico sendo alcançadas dentro de 2 a 4 horas e observando-se níveis baixos, porém
detectáveis, em 24 horas. Liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas. A absorção pode ser
mais lenta em pacientes hiperglicêmicos. É metabolizada, quase que completamente, no fígado e
seu principal metabólito é muito pouco ativo. Aproximadamente 50% de uma dose oral são
excretados na urina e 50%, por via biliar, nas fezes.
O cloridrato de metformina é lento e incompletamente absorvido no trato gastrointestinal; a
biodisponibilidade de uma dose única de 500 mg é reportada como sendo de 50 a 60%,
observando-se alguma redução se ingerida com alimentos. Liga-se pouco às proteínas
plasmáticas, sendo excretado na urina, de forma inalterada. Sua meia-vida de eliminação
plasmática é de 2 a 6 horas, após administração oral.
Em estudos de biodisponibilidade de cloridrato de metformina + glibenclamida, as AUCs (curvas de
concentração plasmática versus tempo) médias da glibenclamida foram 18% e 7%, respectivamente,
maiores que aquela da glibenclamida coadministrada com metformina em formulações isoladas.
Considerando-se o mesmo parâmetro farmacocinético (AUC), a metformina do cloridrato de
metformina + glibenclamida foi bioequivalente à metformina coadministrada com glibenclamida em
formulações isoladas. Após administração de um único comprimido de cloridrato de metformina
+ glibenclamida 500 mg/5 mg com uma solução de glicose a 20%, ou com uma de solução de
glicose a 20% e alimento, não se observou efeito do alimento sobre a Cmáx (nível plasmático
máximo alcançado) mas sim um efeito relativamente pequeno, para maior, do alimento sobre a
AUC da glibenclamida. O Tmáx (tempo para o pico de concentração plasmática) para a
glibenclamida foi reduzido de 7,5 horas para 2,75 horas, com alimento, quando comparado
aquele, do mesmo componente, quando o comprimido de cloridrato de metformina + glibenclamida
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foi administrado em jejum com uma solução de glicose a 20%. Não se observou efeito do
alimento sobre a farmacocinética da metformina do cloridrato de metformina + glibenclamida.
O cloridrato de metformina + glibenclamida é contraindicado em pacientes hipersensíveis ao
cloridrato de metformina, à glibenclamida ou à outra sulfonilureia e sulfonamidas, ou ainda a
qualquer outro componente de sua formulação; em pacientes com diabetes mellitus tipo 1
(insulino-dependentes), ou se ocorrer perda grave do controle do diabetes chegando ao pré-coma
ou cetose; em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina < 60 mL/min) ou
hepática; em pacientes com condições agudas com potencial para alterar a função renal, tais
como: desidratação, febre, infecção grave, choque; em pacientes com doenças agudas ou crônicas
susceptíveis de causar hipóxia tissular, como insuficiência cardíaca ou respiratória, infarto do
miocárdio recente e choque. É contraindicado também na porfiria; em cirurgia eletiva de grande
porte (vide item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES); exames radiológicos envolvendo o uso
de contrastes iodados intravasculares ( vide item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES); em caso
de uso de miconazol (inclusive por via tópica); caso haja ingestão excessiva de álcool (diária ou
eventual) e durante a lactação.
Acidose láctica
A acidose láctica é uma complicação metabólica rara, porém grave (com elevada mortalidade caso
não se proceda a um tratamento imediato), que pode ocorrer devido à acumulação de metformina.
Foram descritos casos de acidose láctica em pacientes submetidos a tratamento com metformina,
principalmente em diabéticos com insuficiência renal significativa. A incidência de acidose láctica
pode e deve ser reduzida, determinando-se outros fatores de risco associados, tais como diabetes
mal controlada, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo de álcool, insuficiência
hepática e qualquer condição associada com hipóxia. Diagnóstico: o risco de acidose láctica
deve ser considerado no caso de aparecimento de sinais inespecíficos como cãibras musculares
com perturbações digestivas, tais como dores abdominais e astenia grave. A acidose láctica é
caracterizada por dispneia acidótica, dor abdominal e hipotermia, seguida de coma. Os resultados
das análises laboratoriais revelam uma queda no pH sanguíneo, níveis de lactato no plasma acima
de 5 mmol/L, e um aumento do gap aniônico e da relação lactato/piruvato. Caso se suspeite de
acidose metabólica, a administração do metformina deverá ser suspensa e o paciente imediatamente
hospitalizado.
Hipoglicemia
Por conter uma sulfonilureia, cloridrato de metformina + glibenclamida pode expor o paciente ao
risco de hipoglicemia. Após o início do tratamento, uma titulação progressiva das doses pode
prevenir o aparecimento de hipoglicemia. Este tratamento deve somente ser prescrito se o
paciente cumprir um horário regular das refeições (incluindo desjejum). É importante que a ingestão
de carboidratos seja regular, uma vez que o risco de hipoglicemia é aumentado por atraso nos
horários das refeições e ingestão insuficiente ou desequilibrada de carboidratos. Hipoglicemia é
mais provável de ocorrer em dietas com restrição calórica, após exercícios físicos intensos ou
prolongados, ingestão de álcool ou durante administração de agentes hipoglicêmicos associados.
Diagnóstico: O cloridrato de metformina + glibenclamida é capaz de produzir hipoglicemia ou
sintomas hipoglicêmicos como cefaleia, fome, náuseas, vômitos, cansaço extremo, distúrbios do
sono, inquietação, agressividade, falta de concentração e de reação, depressão, confusão, dificuldade
de discurso, distúrbios visuais, tremores, paralisia e parestesia, tonturas, delírios, convulsões,
sonolência, perda da consciência, respiração superficial e bradicardia. Devido à contrarregulação
causada pela hipoglicemia, podem ocorrer sudorese, medo, taquicardia, hipertensão, palpitações,
angina e arritmia. Esses últimos sintomas podem estar ausentes quando a hipoglicemia se
desenvolver lentamente, em caso de neuropatia autonômica ou quando os pacientes fazem uso de
betabloqueadores, clonidina, reserpina, guanetidina ou outros simpaticomiméticos. O risco de
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hipoglicemia apresenta-se aumentado quando a ingestão calórica é deficiente, quando exercícios
intensos não são compensados com adequada suplementação calórica, ou durante uso
concomitante com outros agentes hipoglicemiantes ou álcool. Insuficiência renal ou hepática podem
causar elevação dos níveis dos fármacos, tanto da glibenclamida quanto do cloridrato de
metformina e a insuficiência hepática pode também diminuir a capacidade gliconeogênica, fatos
que aumentam o risco de reações hipoglicêmicas. Pacientes idosos, debilitados ou mal-nutridos e
aqueles com insuficiência suprarrenal ou hipofisária, ou intoxicação alcoólica, são
particularmente suscetíveis a efeitos hipoglicêmicos. Pode-se ter dificuldade de reconhecer a
hipoglicemia no paciente idoso e naqueles que estejam usando bloqueadores beta-adrenérgicos. A
seleção adequada de pacientes e dosagem e instruções adequadas ao paciente são importantes para
reduzir o risco de episódios hipoglicêmicos. Caso o paciente vivencie repetidos episódios de
hipoglicemia, que sejam severos ou associados à situação, tratamentos antidiabéticos opcionais
diferentes de cloridrato de metformina + glibenclamida devem ser levados em consideração.
Controle da hipoglicemia: sintomas moderados de hipoglicemia sem perda de consciência ou
manifestações neurológicas devem ser corrigidos com a ingestão imediata de açúcar. Deve-se
assegurar um ajuste da dose e/ou alterações no padrão das refeições. Reações graves de
hipoglicemia com coma, convulsões ou outros sinais neurológicos são também possíveis e
constituem uma emergência médica que exige tratamento imediato com administração de glicose
intravenosa, quando a causa é diagnosticada ou suspeita, antes da hospitalização do paciente. A
cuidadosa seleção dos pacientes e das doses, bem como instruções adequadas para o paciente são
importantes para reduzir o risco de episódios de hipoglicemia. Se o paciente apresentar episódios
repetidos de hipoglicemia, que podem ser graves ou associados ao desconhecimento da
situação, outras opções de tratamento antidiabético que não o cloridrato de metformina +
glibenclamida devem ser levados em consideração.
Fatores que favorecem a hipoglicemia:
Administração concomitante de álcool, especialmente em jejum;
Recusa ou incapacidade (mais particularmente em idosos) do paciente em cooperar;
Desnutrição, refeições irregulares, falta de refeições, jejum ou alterações da dieta;
Equilíbrio inadequado entre exercício físico e ingestão de carboidratos;
Insuficiência renal, insuficiência hepática grave;
Superdose com cloridrato de metformina + glibenclamida;
Alguns distúrbios endócrinos: insuficiência da tireoide, da hipófise e das glândulas suprarrenais;
Administração concomitante de certos medicamentos (vide item INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS).
Insuficiência renal e hepática:
A farmacocinética e/ou farmacodinâmica de cloridrato de metformina + glibenclamida ®
pode ser
modificada em pacientes com insuficiência hepática ou renal grave. Caso ocorra hipoglicemia nesses
pacientes, ela pode ser prolongada, devendo ser iniciado tratamento adequado.
Função renal
Uma vez que a metformina é excretada pelo rim, recomenda-se que sejam determinados os níveis
de creatinina sérica e a depuração de creatinina antes de se dar início ao tratamento e,
posteriormente, de forma regular (pelo menos anualmente, em pacientes com função renal normal;
pelo menos duas a quatro vezes por ano, em pacientes com níveis de creatinina sérica no limite
superior da normalidade e em idosos). Diminuição da função renal em idosos é frequente e
assintomática. Deve-se ter especial cuidado em situações nas quais a função renal possa ser afetada,
tais como início de tratamento com anti-hipertensivos, diuréticos ou ant-iinflamatórios não-
esteroidais.
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Desequilíbrio da glicemia
Em caso de cirurgia ou qualquer outra causa de descompensação do diabetes, deve ser instaurada
terapia temporária com insulina em substituição ao tratamento com cloridrato de metformina +
glibenclamida. Os sintomas de hiperglicemia são aumento da frequência urinária, sede excessiva e
pele seca.
Administração de contrastes iodados
A administração intravascular de meios de contraste iodados pode conduzir à insuficiência renal,
induzindo acúmulo de metformina e risco de acidose láctica. Desta forma, dependendo da função
renal, o uso de cloridrato de metformina + glibenclamida tem que ser interrompido 48 horas antes do
exame, ou na sua ocasião, não devendo serreiniciado senão 48 horas após a realização do mesmo,
e apenas quando a função renal tiver sido reavaliada e considerada normal.
Cirurgia
O uso de cloridrato de metformina + glibenclamida terá que ser interrompido 48 horas antes de
cirurgias eletivas maiores, podendo ser reiniciado não antes de 48 horas após a cirurgia, e somente
após a função renal ter sido reavaliada como normal.
Ingestão de álcool
Álcool é conhecido por potencializar o efeito da metformina sobre o metabolismo dos lactatos. Os
pacientes, portanto, devem ser prevenidos contra o consumo de álcool, agudo ou crônico, enquanto
tratados com cloridrato de metformina + glibenclamida. O álcool pode também aumentar o risco
de hipoglicemia, devido a seu efeito sobre a atividade gliconeogênica do fígado.
Testes laboratoriais
Determinações periódicas da glicemia em jejum e da hemoglobina glicada (HbA1c) devem ser
realizadas para monitorar a resposta terapêutica. Deve-se realizar o monitoramento inicial e
periódico (pelo menos uma vez ao ano) dos parâmetros hematológicos (hemoglobina/hematócrito e
contagem de células) e da função renal (creatinina sérica). Ainda que anemia megaloblástica seja
observada raramente nos pacientes tratados com metformina, em caso de ser suspeitada deve-se
excluir deficiência de vit. B12.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas:
Os pacientes devem ser alertados para os sintomas de hipoglicemia e aconselhados a ter cuidado ao
dirigir ou utilizar máquinas.
Outras precauções
Em pacientes com deficiência da G6PD (Glicose-6-Fosfato-Desidrogenase) o tratamento com
sulfonilureias pode levar a ocorrência de anemia hemolítica. Por conter glibenclamida, que
pertence à classe das sulfonilureias, cloridrato de metformina + glibenclamida deve ser utilizado
com cautela nestes pacientes e uma alternativa sem sulfonilureia deve ser considerada.
Gravidez e lactação
Gravidez
Os estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas também não há estudos controlados em
mulheres grávidas. Uma vez que estudos de reprodução em animais não são sempre preditivos da
resposta humana, cloridrato de metformina + glibenclamida não deve ser utilizado durante a
gravidez, a menos que seja absolutamente necessário.
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Categoria de risco na gravidez: B
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista
Efeitos teratogênicos
Informações recentes sugerem fortemente que níveis de glicemia anormais durante a gravidez estão
associados com uma alta incidência de anormalidades congênitas. Os especialistas recomendam
que, durante a gravidez, deve ser usada a insulina para manter a glicemia tão próxima do normal
quanto possível. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas com
cloridrato de metformina + glibenclamida ou com seus constituintes (metformina e glibenclamida),
considerados isoladamente. Igualmente, não foram realizados estudos em animais com cloridrato
de metformina + glibenclamida. Os dados referidos em seguida são baseados em estudos
realizados com a metformina e a glibenclamida isoladamente.
Glibenclamida: Foram realizados estudos sobre a reprodução em ratos e coelhos com doses até
quinhentas vezes a dose humana diária máxima recomendada de 20 mg de glibenclamida, com base
em comparações das áreas das superfícies corporais, que não revelaram evidências de prejuízos à
fertilidade ou danos ao feto devidos à glibenclamida.
Cloridrato de metformina: a metformina não foi teratogênica em ratos ou coelhos em doses até
600 mg/kg/dia. Esta dose corresponde a uma exposição de cerca de seis e duas vezes a dose
humana diária máxima recomendada de 2.550 mg de metformina, respectivamente, com base em
comparações das áreas das superfícies corporais. A determinação das concentrações fetais
demonstrou que a placenta se constituiu numa barreira parcial à metformina.
Efeitos não-teratogênicos
Têm sido observados casos de hipoglicemia severa prolongada (4 a 10 dias) em recém-
nascidos de mães em tratamento com sulfonilureias. Este fato tem ocorrido mais frequentemente
com o uso de agentes com meias-vidas prolongadas. Conforme dito anteriormente, não se
recomenda o uso de cloridrato de metformina + glibenclamida durante a gravidez. Entretanto, se
usado, deve ser descontinuado pelo menos duas semanas antes da data provável do parto.
Lactação
Embora não se conheça se a glibenclamida é excretada no leite humano, algumas sulfonilureias são
conhecidas por serem excretadas por esta via. Estudos em ratas lactantes mostraram que a
metformina é excretada no leite e alcança níveis comparados àqueles do plasma. Estudos similares
não foram conduzidos em mulheres lactantes. Uma vez que existe o risco potencial de hipoglicemia
no lactente, uma decisão deve ser tomada, de descontinuação da amamentação ou da administração
de cloridrato de metformina + glibenclamida levando em consideração a importância do
medicamento para a mãe. Caso cloridrato de metformina + glibenclamida seja descontinuado e
somente dieta seja insuficiente para controlar a glicose sanguínea, deve ser considerada a
terapia insulínica.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Uso pediátrico
Não foi estabelecida a segurança e eficácia de cloridrato de metformina + glibenclamida em
pacientes pediátricos.
Pacientes idosos
Nos estudos clínicos realizados não se observaram diferenças, considerando-se eficácia e
segurança, entre pacientes idosos e jovens, mas não se deve descartar uma possível maior
sensibilidade de alguns pacientes idosos. O cloridrato de metformina é conhecido por ser
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substancialmente excretado pelo rim e como o risco de reações adversas sérias ao fármaco é maior
em pacientes com insuficiência da função renal, cloridrato de metformina + glibenclamida somente
deve ser usado em pacientes com função renal normal (vide item ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES). Uma vez que o envelhecimento associa-se à redução da função renal, cloridrato
de metformina + glibenclamida deve ser usado com cautela em pacientes idosos. Deve-se ter
cuidado na determinação da dose, o que deve ser feito com base em monitoramento cuidadoso e
regular da função renal. De uma maneira geral, os pacientes idosos não devem ser tratados com a
Associações contraindicadas
Relacionadas com a glibenclamida
− Miconazol (via sistêmica ou tópica): aumento do efeito hipoglicemiante com possível
aparecimento de manifestações hipoglicêmicas, ou mesmo coma (vide item
CONTRAINDICAÇÕES).
Relacionadas com a metformina
− Meios de contraste iodados: dependendo da função renal, cloridrato de metformina +
glibenclamida tem que ser interrompido 48 horas antes do exame, ou na ocasião do exame, senão
48 horas após a realização do mesmo, e apenas quando a função renal tiver sido reavaliada e
considerada normal.
Associações não recomendadas
Relacionadas com sulfonilureias
− Álcool: Síndrome antabuse (intolerância ao álcool) tem ocorrido muito raramente após o uso
concomitante de álcool e glibenclamida. A ingestão de álcool pode aumentar a ação hipoglicemiante
(via inibição de reações de compensação ou retardando sua inativação metabólica), o que pode
facilitar o aparecimento de coma hipoglicêmico Evitar o consumo de álcool e medicamentos
contendo álcool.
− Fenilbutazona (via sistêmica): aumento do efeito hipoglicemiante das sulfonilureias (deslocamento
da sulfonilureias dos locais de ligação às proteínas e/ou diminuição da sua eliminação).
Recomenda-se o uso de outro agente ant-iinflamatório com menos interações, ou então advertir o
paciente e aumentar o automonitoramento; se necessário, a dose poderá ser ajustada durante o
tratamento com o anti-inflamatório e após sua interrupção.
− Bosentana: risco aumentado de hepatotoxicidade caso a bosentana seja administrada com a
glibenclamida, recomendando-se que seu uso seja evitado; o efeito hipoglicêmico da
glibenclamida também pode ser reduzido.
− Álcool: aumento do risco de acidose láctica no caso de intoxicação alcoólica aguda, especialmente
em situações de jejum (vide item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES) ou má nutrição e falência
hepatocelular. Evitar o consumo de bebidas alcoólicas e de medicamentos contendo álcool.
Associações a serem empregadas com cautela
Relacionadas com todos os agentes antidiabéticos
− Medicamentos com atividade hiperglicêmica intrínseca, como glicocorticoides, tetracosactida (vias
sistêmica e local), agonistas beta-2, danazol, clorpromazina em altas doses de 100 mg ao dia,
diuréticos: pode ser necessário um controle mais frequente da glicose sanguínea, notadamente no
início do tratamento. Caso necessário, ajustar a dose de cloridrato de metformina + glibenclamida
durante tratamento com o outro medicamento e após sua interrupção.
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− Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (como captopril e enalapril): inibidores da ECA
podem reduzir os níveis de glicose sanguínea. Caso necessário, ajustar a dose de cloridrato de
metformina + glibenclamida durante tratamento com inibidor da ECA e após sua interrupção.
− Diuréticos, especialmente os de alça, podem aumentar o risco de: acidose láctica devido ao seu
potencial para diminuir a função renal (além do seu efeito hiperglicêmico intrínseco, conforme
descrito acima).
− Betabloqueadores: todos os betabloqueadores mascaram alguns dos sintomas da hipoglicemia:
palpitações e taquicardia. A maioria dos betabloqueadores não cardiosseletivos aumenta a incidência
e gravidade da hipoglicemia. Advertir o paciente e aumentar o automonitoramento da glicemia,
principalmente no início do tratamento.
− Clonidina, reserpina, guanetidina ou agentes simpaticomiméticos: podem mascarar os
sintomas de advertência de uma crise hipoglicêmica. Advertir o paciente e aumentar o
automonitoramento da glicemia, principalmente no início do tratamento.
− Fluconazol: aumento do tempo de meia-vida da sulfonilureia com possível início de
manifestações hipoglicêmicas. Advertir o paciente e aumentar o automonitoramento da glicemia, e
se necessário ajustar a dose do antidiabético durante o tratamento com fluconazol e após sua
interrupção.
− Desmopressina: redução da atividade antidiurética.
− Colesevelam: quando coadministrado simultaneamente, a concentração plasmática de
glibenclamida é reduzida, o que pode levar a uma diminuição do efeito hipoglicemiante. Este efeito
não foi observado quando a administração da glibenclamida respeitar certo intervalo de tempo. É
recomendado que cloridrato de metformina + glibenclamida seja administrado pelo menos 4 horas
antes de colesevelam, a fim de minimizar o risco de absorção reduzida.
Outras interações que devem ser levadas em consideração
− Ciprofloxacino: uma possível interação entre glibenclamida e ciprofloxacino, um antibiótico do
grupo das fluoroquinolonas, tem sido reportada, resultando em uma potencialização da ação
hipoglicêmica da glibenclamida. O mecanismo desta interação não é conhecido.
Conservar em temperatura ambiente (15 a 30°C). Proteger da umidade.
Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma
validade de 24 meses a contar da data de sua fabricação.
Características do medicamento:
Cloridrato de metformina + glibenclamida 500 mg + 2,5 mg: comprimidos revestidos de coloração
laranja claro, em formato de cápsulas, biconvexos, gravado com “ 2,5” em um dos lados e liso do
outro lado.
Cloridrato de metformina + glibenclamida 500 mg + 5 mg: comprimidos revestidos de coloração
amarela , em formato de cápsulas, biconvexos, gravado com “5” em um dos lados e liso do outro
lado.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
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Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
O cloridrato de metformina + glibenclamida deve ser administrado junto às refeições e iniciado
com uma dose baixa, que deve ser aumentada gradualmente, objetivando-se evitar a ocorrência
de hipoglicemia (principalmente devido à glibenclamida), reduzir os efeitos colaterais
gastrointestinais (principalmente devidos à metformina) e permitir a determinação da dose mínima
efetiva para o controle adequado da glicemia, considerando-se a individualidade de cada
paciente. Ao início do tratamento e durante o ajuste da dose, recomenda-se monitoramento
apropriado da glicemia com vistas à determinação da resposta terapêutica ao cloridrato de
metformina + glibenclamida e identificação da dose mínima eficaz para o paciente. Em seguida,
para acessar a efetividade do tratamento, a HbA1c (hemoglobina glicada) deve ser medida a
intervalos de 3 meses, aproximadamente (este parâmetro é um melhor indicador do controle
glicêmico a longo prazo que a glicemia). O objetivo terapêutico em todos os pacientes com
diabetes tipo 2 é reduzir a FPG (glicemia plasmática de jejum), PPG (glicemia plasmática pós-
prandial) e a HbA1c a níveis normais ou tão próximos do normal quanto possível.
Uso em pacientes previamente tratados (terapia de segunda linha)
Em pacientes não adequadamente controlados com glibenclamida (ou outra sulfonilureia) ou
metformina, administradas isoladamente, a dose inicial recomendada é de um comprimido de
cloridrato de metformina + glibenclamida 500 mg + 2,5 mg ou de cloridrato de metformina +
glibenclamida 500 mg + 5 mg uma vez ao dia, junto ao café da manhã. Para evitar hipoglicemia,
deve-se observar que a dose inicial de cloridrato de metformina + glibenclamida não contenha
quantidade superior de glibenclamida (ou dose equivalente de outra sulfonilureia) ou metformina
àquela previamente em uso pelo paciente. Os aumentos da dose diária não devem exceder ao
equivalente a 500 mg de cloridrato de metformina e 5 mg de glibenclamida por dia a cada 2
semanas, até o alcance da dose mínima efetiva para um controle adequado da glicemia, ou até
a dose máxima diária de 2.000 mg de cloridrato de metformina/20 mg de glibenclamida.
Nos pacientes previamente tratados com terapia combinada de glibenclamida (ou outra sulfonilureia)
e metformina, se trocada para cloridrato de metformina + glibenclamida a dose inicial não deve
exceder a dose diária de glibenclamida (ou a dose equivalente de outra sulfonilureia) e de
metformina previamente em uso pelo paciente. Em seguida a esta troca, os pacientes devem ser
monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas de hipoglicemia e, para os aumentos de dose
com vistas ao alcance do controle adequado da glicemia, deve-se proceder como descrito
imediatamente acima. O aumento da dosagem não deve exceder ao equivalente a 500 mg de
cloridrato de metformina e 5 mg de glibenclamida por dia a cada 2 semanas até o alcance da dose
mínima efetiva para um controle adequado da glicemia. Pacientes devem ser monitorados
cuidadosamente para sinais e sintomas de hipoglicemia.
Dose Máxima
A dose máxima é de 2.000 mg de cloridrato de metformina/20 mg de glibenclamida por dia.
Administração
Os comprimidos devem ser administrados com uma refeição. O regime de dosagem deve ser
ajustado de acordo com os hábitos alimentares de cada indivíduo. No entanto, qualquer
administração deverá ser seguida por uma refeição com níveis de carboidratos suficientes para
prevenir a hipoglicemia. Pacientes devem evitar álcool quando fizerem uso de cloridrato de
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metformina + glibenclamida.
Ingestão de comprimidos:
− uma vez ao dia, pela manhã (café da manhã) se for administrado 1 comprimido por dia;
− duas vezes ao dia, pela manhã (café da manhã) e à noite (jantar) se forem administrados 2 ou 4
comprimidos por dia;
− três vezes ao dia, pela manhã (café da manhã), tarde (almoço) e noite (jantar), se forem
administrados 3 comprimidos ao dia.
Quando cloridrato de metformina + glibenclamida tiver que ser coadministrado com colesevelam,
recomenda-se que a tomada de cloridrato de metformina + glibenclamida seja feita pelo menos 4
horas antes do colesevelam, a fim de minimizar o risco de redução da absorção (vide item
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Doses perdidas:
Não se deve dobrar a dose seguinte caso haja esquecimento de uma das doses. Deve-se tomar a
próxima dose normalmente.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Podem ocorrer as reações indesejáveis descritas a seguir (as frequências são definidas em muito
comuns (> 1/10); comuns (1/100 e < 1/10); incomuns (> 1/1.000 e < 1/100); raras (>
1/10.000 e < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000).
Sistema sanguíneo e linfático (reversíveis com a descontinuação do tratamento)
Raras: leucopenia, trombocitopenia.
Muito raras: agranulocitose, anemia hemolítica, aplasia da medula óssea e pancitopenia.
Metabolismo e nutrição
Hipoglicemia (vide item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Incomuns: crises de porfiria hepática e porfiria cutânea.
Muito raras: acidose láctica (vide item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Diminuição da
absorção de vitamina B12, com redução dos níveis séricos durante tratamento a longo prazo com
metformina. Recomenda-se consideração da etiologia se o paciente apresentar anemia
megaloblástica. Reações do tipo dissulfiram com a ingestão de bebidas alcoólicas.
Sistema nervoso central
Comuns: distúrbios do paladar.
Visão
Distúrbios visuais transitórios podem ocorrer no início do tratamento em função da redução da
glicemia.
Distúrbios gastrointestinais
Muito comuns: náusea, vômito, diarreia, dor abdominal e perda do apetite. Estas reações
ocorrem mais frequentemente durante o início do tratamento e regridem espontaneamente na
maioria das vezes. Para preveni-las, recomenda-se que o produto seja administrado em 2 ou 3
tomadas diárias. Um lento aumento da dose também pode melhorar a tolerabilidade
gastrointestinal.
Distúrbios hepatobiliares
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Muito raras: anormalidades em testes da função hepática ou hepatite requerendo descontinuação do
tratamento.
Pele e tecido subcutâneo
Raras: reações cutâneas como prurido, urticária, erupção máculopapular.
Muito raras: angiíte alérgica cutânea ou visceral, eritema multiforme, dermatite exfoliativa,
fotossensibilização, urticária evoluindo para choque. Pode ocorrer reação cruzada com
sulfonamidas e seus derivados.
Exames laboratoriais
Incomuns: elevações medianas a moderadas nas concentrações séricas de uréia e creatinina.
Muito raras: hiponatremia.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.