Bula do Cloridrato de Nebivolol para o Profissional

cloridrato de nebivolol

Comprimidos – 5 mg

BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE

Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES

Comprimidos de 5 mg: embalagem contendo 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de cloridrato de nebivolol 5 mg contém:

cloridrato de nebivolol............................................................................................5,45 mg

(equivalente a 5 mg de nebivolol: 2,5 mg de d-nebivolol e 2,5 mg de l-nebivolol)

Excipientes: lactose monoidratada, amido, croscarmelose sódica, hipromelose, celulose

microcristalina, dióxido de silício (coloidal) e estearato de magnésio.

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Hipertensão

Tratamento da hipertensão arterial (hipertensão em todos os estágios).

Insuficiência cardíaca (IC)

Tratamento da insuficiência cardíaca, em associação com as terapêuticas padronizadas em pacientes

idosos com idade ≥ 70 anos e com fração de ejeção ≤ 35%.

Os efeitos hemodinâmicos do nebivolol foram avaliados em voluntários saudáveis e em pacientes com

hipertensão.

O cloridrato de nebivolol aumentou significativamente a fração de ejeção ventricular esquerda, volume

sistólico, débito cardíaco e volume diastólico final. O cloridrato de nebivolol diminuiu a resistência

periférica e manteve o débito cardíaco por um volume sistólico aumentado.1,2

O cloridrato de nebivolol possui um perfil exclusivo de tolerabilidade, caracterizado por um efeito

modesto sobre a frequência cardíaca e sem efeito prejudicial sobre o desempenho ventricular

esquerdo.3,4

O cloridrato de nebivolol possui uma ótima razão vale-pico, possibilitando um efetivo controle da

pressão arterial com dose única em 24 horas. A razão vale-pico do nebivolol é de 0,90, demonstrando

que a maior parte do efeito hipotensivo ainda está presente 24 horas após a dose. O efeito hipotensivo

do nebivolol segue o ritmo circadiano de pressão arterial, conforme monitorado por medidas

ambulatoriais de pressão arterial.5, 6

O cloridrato de nebivolol reduz a pressão arterial diastólica e sistólica e a hipertrofia ventricular

esquerda (LHV). 7

Estudos em pacientes com insuficiência cardíaca crônica ou hipertrofia ventricular

esquerda demonstram melhora no desempenho ventricular esquerdo sistólico e diastólico e aumento da

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capacidade de exercício. O nebivolol causa melhora hemodinâmica, tanto em pacientes hipertensos

com insuficiência cardíaca diastólica, quanto em pacientes com cardiomiopatia dilatada.8,9

A ação vasodilatadora de nebivolol é dependente de óxido nítrico, que pode ser responsável também

pela melhora na capacidade de exercício.10

Efeitos benéficos do nebivolol nos parâmetros hemodinâmicos foram obtidos também em pacientes

com cardiomiopatia dilatada, independente da classe funcional. Nebivolol reduziu a frequência

cardíaca e aumentou significativamente o volume sistólico e a fração de ejeção, ao passo que o débito

cardíaco foi mantido.11

O estudo SENIORS (Estudo dos Efeitos da Intervenção com nebivolol nos Desfechos e Re-

hospitalização em Idosos com Insuficiência Cardíaca) avaliou o efeito do nebivolol na mortalidade e

morbidade em pacientes idosos com insuficiência cardíaca independentemente da fração de ejeção.

Nebivolol prolongou significantemente o tempo de ocorrência de mortes ou hospitalizações por

motivos cardiovasculares.12

1- De Cree J, Geukens H, Verhaegen H. Non invasive cardiac haemodynamics of nebivolol. An

overview. Drug Invest 1991; 3:40-50.

2- Eichstadt H, Kaiser W, Mockel M et al. Haemodynamic measurements in patients under the β1

receptor blocker nebivolol. Perfusion 1997; 12:449-54.

3- Kamp O, Sieswerda GT, Visser CA. Comparison of effects on systolic and diastolic left

ventricular function of nebivolol versus atenolol in patients with uncomplicated essential

hypertension. Am J Cardiol 2003; 92:344-8.

4- Schnaper H, Jackson D, Sit SP. Nebivolol a new generation of β-blockers in hypertension. Am J

Hypert 1991; 4:23A.

5- Sieben G, Van Nueten L, Symoens J. Nebivolol in hypertension. Drug Invest.1991; 3(1):190-2.

6- Van Nueten L, Dupont A, Vertommen GC. A dose response trial of nebivolol in essential

hypertension J Human Hypert.1997; 11:139-44.

7- Liu GS, Wang LY, van Nueten L et al. The effect of nebivolol on left ventricular hypertrophy in

hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13:549-51.

8- Lechat PH et al. Pilot study of cardiovascular effects of nebivolol in congestive heart failure. Drug

Invest 1991; 3:69-81.

9- Rousseau MF, Chapelle F, Van Eyll C et al. Medium-term effects of beta-blockade on left

ventricular mechanics: A double-blind, placebo-controlled comparison of nebivolol and atenolol

in patients with ischemic left ventricular dysfunction. J Cardiac Failure 1996; 2:15-23.

10- Wisenbaugh T et al. Long term (3 months) effect of a new b-blocker (nebivolol) on cardiac

performance in dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1993; 21:1094-1100

11- Nodari S, Metra M, Dei Cas L. Beta blocker treatment of patients with diastolic heart failure and

arterial hypertension. A prospective, randomized, comparison of the long-term effects of atenolol

vs nebivolol. Eur J Heart Failure 2003; 5:621-7.

12- Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, Van Veldhuisen DJ, Parkhomenko A, Borbola J, Cohen-Solal

A, Dumitrascu D, Ferrari R, Lechat P, Soler-Soler J, Tavazzi L, Spinarova L, Toman J, Bohm M,

Anker SD, Thompson SG, Poole-Wilson PA; SENIORS Investigators. Randomized trial to

determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly

patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005; 26(3):215-25.

3. CARACTERISTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

O cloridrato de nebivolol contém o princípio ativo nebivolol, um medicamento com atividade

cardiovascular que apresenta um duplo mecanismo de ação: é um β-bloqueador de terceira geração,

combinando um bloqueio seletivo de receptor β1-adrenérgico com uma propriedade vasodilatadora,

mediada pela L-arginina /NO (óxido nítrico).

O nebivolol é um racemato de dois enantiômeros, d-nebivolol (ou SRRR-nebivolol) e l-nebivolol (ou

RSSS-nebivolol). É um fármaco que alia duas atividades farmacológicas:

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- é um antagonista β-receptor competitivo e seletivo: este efeito é atribuído ao d-enantiômero.

- tem propriedades vasodilatadoras rápidas, devidas a uma interação com a via L-arginina/óxido

nitrico (NO).

Doses únicas e repetidas de nebivolol reduzem a frequência cardíaca e a pressão arterial em repouso e

durante o exercício, tanto em indivíduos normotensos como em pacientes hipertensos. O efeito anti-

hipertensivo é mantido durante o tratamento crônico.

Em doses terapêuticas, o nebivolol é desprovido de antagonismo alfa-adrenérgico.

Durante o tratamento agudo e crônico com nebivolol em pacientes hipertensos, a resistência vascular

sistêmica é diminuída. Apesar da redução da frequência cardíaca, a redução do débito cardíaco durante

o repouso e o exercício pode ser limitada devido a um aumento do volume de ejeção. A relevância

clínica destas diferenças hemodinâmicas, quando comparadas com outros antagonistas dos receptores

β1, não está completamente estabelecida.

Em pacientes hipertensos, o nebivolol aumenta a resposta vascular mediada pelo NO (óxido nítrico) à

acetilcolina (ACh) que é reduzida em pacientes com disfunção endotelial.

Nebivolol difere dos β-bloqueadores clássicos devido à sua alta seletividade por β1-adrenoceptores.

Nebivolol é um agente β1-bloqueador competitivo e altamente seletivo. A cardiosseletividade do

nebivolol foi avaliada in vitro por estudos de ligação à β1 e β2 em comparação com outros agentes β-

bloqueadores. A seletividade por β1 reside no d-enantiômero, ao passo que o l-enantiômero mostrou a

mais baixa afinidade e nenhuma seletividade pelos β1-receptores. A alta seletividade pelos receptores

β1- adrenérgicos do nebivolol foi também demonstrada pela relação de ligação de receptores β2/β1,

muito maior do que para muitos outros agentes β–bloqueadores. No miocárdio humano, a seletividade

por β1 do nebivolol foi superior ao do bisoprolol, metoprolol e carvedilol. No miocárdio ventricular

esquerdo humano deficiente, a potência inotrópica negativa do nebivolol foi menor do que a do

metoprolol e carvedilol.

Experiências “in vitro” e “in vivo” em animais mostraram que o nebivolol não tem atividade

simpaticomimética intrínseca.

Experiências “in vitro” e “in vivo” em animais mostraram que em doses farmacológicas o nebivolol

não apresenta ação estabilizadora da membrana.

Em voluntários saudáveis, o nebivolol não diminui a capacidade de exercício, um conhecido efeito

colateral dos β-bloqueadores que pode alterar a qualidade de vida.

A elevada β1-seletividade do nebivolol é responsável por seus efeitos desprezíveis na resistência das

vias aéreas em seres humanos.

Nebivolol possui efeito vasodilatador mediado pelo óxido nítrico; isto foi demonstrado “in vitro” e “in

vivo”, em voluntários saudáveis e pacientes hipertensos. Nebivolol influi favoravelmente na

complacência arterial e possui efeito positivo sobre a pressão de pulso. A administração oral de

nebivolol leva a uma vasodilatação dependente do endotélio em indivíduos saudáveis (estudo clínico)

e em pacientes com hipertensão essencial, condição clínica caracterizada por disfunção endotelial com

disponibilidade de NO basal reduzida e estimulada. A vasodilatação induzida por nebivolol também

foi demonstrada pela diminuição na resistência vascular sistêmica observada em diversos estudos

hemodinâmicos em pacientes com hipertensão ou doença cardíaca.

Propriedades farmacocinéticas

Ambos os enantiômeros do nebivolol são rapidamente absorvidos após administração oral, atingindo

concentração plasmática de pico no período de ½ -2 horas após a ingestão. A absorção de nebivolol

não é afetada pelos alimentos; o nebivolol pode ser dado durante ou fora das refeições.

O nebivolol é extensamente metabolizado, parcialmente em hidroxi-metabólitos ativos. O nebivolol é

metabolizado através de hidroxilação alicíclica e aromática, N-desalquilação e glucuronidação; além

disso, formam-se glucuronidos dos hidroxi-metabólitos. O metabolismo do nebivolol por hidroxilação

aromática é condicionado pelo CYP450 2D6 (CYP2D6) dependente do polimorfismo genético

oxidativo. A biodisponibilidade oral do nebivolol é, em média, de 12% nos metabolizadores

extensivos ou normais (MEs) e é virtualmente completa (100%) nos metabolizadores pobres (MPs).

Nebivolol é extensamente metabolizado no fígado, particularmente para um hidróxi-metabólito ativo;

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a hidroxilação aromática é deficiente nos MPs e ativa nos EMs. No regime estacionário e para a

mesma dose, o pico da concentração plasmática do nebivolol inalterado é cerca de 23 vezes mais

elevado nos metabolizadores fracos do que nos metabolizadores extensos. Quando se considera o

fármaco inalterado e os metabólitos ativos, a diferença dos picos das concentrações plasmáticas é de

1,3 a 1,4 vezes.

Apesar das diferenças farmacocinéticas entre os fenótipos, farmacodinâmica e efeitos terapêuticos

similares são observados. Portanto não é necessário recomendação de dose especial para baixos

metabolizadores.

Nos metabolizadores extensivos ou normais, a meia-vida de eliminação dos enantiômeros do nebivolol

é em média 10 horas. Nos metabolizadores pobres é cerca de 3-5 vezes mais longa. Nos

metabolizadores extensivos, os níveis plasmáticos do enantiômero RSSS são ligeiramente mais

elevados do que os do enantiômero SRRR.

Nos metabolizadores pobres esta diferença é maior. Nos metabolizadores extensivos ou normais a

meia-vida de eliminação dos hidroxi-metabólitos de ambos os enantiômeros é, em média, 20 horas e é

duas vezes mais longa nos metabolizadores lentos.

Na maioria dos indivíduos (metabolizadores extensivos ou normais) o regime estacionário dos níveis

plasmáticos é atingido em 24 horas para o nebivolol e em poucos dias para os hidroxi-metabólitos. As

concentrações plasmáticas são proporcionais às doses entre 5 e 30 mg. A farmacocinética do nebivolol

não é afetada pela idade.

No plasma, ambos os enantiômeros do nebivolol estão predominantemente ligados à albumina. A

ligação às proteínas plasmáticas é de 98,1% para o SRRR-nebivolol e de 97,9% para o RSSS-

nebivolol.

Uma semana após a administração de 15 g de nebivolol, 38% da dose é excretada pela urina e 48%

pelas fezes. A excreção urinária de nebivolol inalterado é inferior a 0,5% da dose, tanto em

metabolizadores extensivos quanto nos pobres.

A farmacocinética de medicamento inalterado em pacientes com doença renal moderada-severa foi

semelhante àquela em sujeitos de pesquisa saudáveis; entretanto, o aumento da concentração

plasmática dos enantiômeros mais os metabólitos hidroxilados sugerem limitar a dose a 2,5 mg uma

vez ao dia.

- Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a algum dos excipientes;

- Insuficiência hepática ou função hepática diminuída;

- Insuficiência cardíaca aguda, choque cardiogênico ou episódios de descompensação da

insuficiência cardíaca a requerer terapêutica inotrópica por via i.v..

Adicionalmente, tal como outros agentes ß-bloqueadores, cloridrato de nebivolol está contraindicado

nas seguintes situações:

- Doença do nódulo sinusal, incluindo o bloqueio sino-auricular;

- Bloqueio cardíaco do segundo e terceiro grau (sem marcapasso);

- História de broncoespasmo e asma brônquica;

- Feocromocitoma não tratado;

- Acidose metabólica;

- Bradicardia (frequência cardíaca < 60 b.p.m. antes do início do tratamento);

- Hipotensão arterial (pressão arterial sistólica < 90 mmHg);

- Perturbações circulatórias periféricas graves.

As advertências e precauções recomendadas são as geralmente aplicáveis aos antagonistas β-

adrenérgicos.

Anestesia:

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A manutenção do bloqueio β reduz o risco de arritmias durante a indução e intubação. Quando se

decide interromper um bloqueio β na preparação para uma cirurgia, a terapêutica com um antagonista

β-adrenérgico deve ser interrompida pelo menos 24 horas antes.

Devem ser tomadas precauções no uso de certos fármacos anestésicos que causem depressão do

miocárdio. O paciente pode ser protegido contra reações vagais por administração intravenosa de

atropina.

Cardiovascular:

Em geral, os antagonistas β-adrenérgicos não devem ser administrados a pacientes com insuficiência

cardíaca congestiva não tratada, a não ser que a sua situação tenha sido estabilizada.

Nos pacientes com doença cardíaca isquêmica, o tratamento com um antagonista β-adrenérgico deve

ser interrompido gradualmente, isto é, durante 1 - 2 semanas. Se for necessária uma terapêutica de

substituição, esta deverá ser iniciada ao mesmo tempo para evitar exacerbação de angina de peito.

Os antagonistas β-adrenérgicos podem induzir bradicardia: se a frequência cardíaca diminuir para

menos de 50-55 batimentos por minuto em repouso e/ou o paciente apresentar sintomas sugestivos de

bradicardia, a posologia deve ser reduzida.

Os antagonistas β-adrenérgicos devem ser usados com precaução:

- em pacientes com perturbações circulatórias periféricas (doença ou síndrome de Raynaud,

claudicação intermitente) porque pode ocorrer agravamento dessas perturbações;

- em pacientes com bloqueio cardíaco de primeiro grau, devido ao efeito negativo dos β-

bloqueadores sobre o tempo de condução;

- em pacientes com angina de Prinzmetal devida à vasoconstrição da artéria coronária mediada pelo

receptor α: os antagonistas β-adrenérgicos podem aumentar o número e a duração dos ataques

anginosos.

A associação de nebivolol com antagonistas dos canais de cálcio do tipo verapamil e diltiazem, com

medicamentos antiarrítmicos de classe I e com medicamentos anti-hipertensores de ação central não é

geralmente recomendada.

Metabólico / Endocrinológico:

O cloridrato de nebivolol não interfere com os níveis de glicose em pacientes diabéticos. Contudo,

deve usar-se com precaução em pacientes diabéticos, porque o nebivolol pode mascarar certos

sintomas de hipoglicemia (taquicardia, palpitações).

Os β-bloqueadores podem mascarar os sintomas de taquicardia no hipertireoidismo. A suspensão

abrupta pode intensificar os sintomas.

Respiratório:

Em pacientes com doenças pulmonares obstrutivas crônicas, os antagonistas β-adrenérgicos devem ser

usados com precaução, porque a constrição das vias respiratórias pode ser agravada.

Outros:

- Pacientes com história de psoríase só devem tomar antagonistas β-adrenérgicos após cuidadosa

ponderação.

- Os antagonistas β-adrenérgicos podem aumentar a sensibilidade aos alérgenos e a gravidade das

reações anafiláticas.

O início do tratamento da insuficiência cardíaca crônica com nebivolol necessita de uma

monitorização regular. A descontinuação do tratamento não deve ser feita abruptamente a não ser que

claramente indicada.

Este medicamento contém lactose. Os pacientes com situações hereditárias raras de intolerância à

galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este

medicamento.

Este medicamento contém LACTOSE.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

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Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir e de usar máquinas. Estudos

farmacodinâmicos mostraram que cloridrato de nebivolol não afeta a função psicomotora. Os

pacientes que conduzam veículos ou trabalhem com máquinas devem ter em consideração que,

ocasionalmente, podem ocorrer tonturas e fadiga.

Este medicamento deve ser administrado somente pela via recomendada para evitar riscos

desnecessários.

Gravidez:

O nebivolol apresenta efeitos farmacológicos que podem causar efeitos prejudiciais na gravidez e/ou

no feto/recém-nascido. Em geral, os β-bloqueadores reduzem a perfusão placentária, fato que pode

estar associado com o atraso de crescimento, morte intra-uterina, aborto ou parto prematuro. Podem

ainda ocorrer efeitos adversos (como hipoglicemia e bradicardia) no feto ou no recém-nascido. Se o

tratamento com β-bloqueadores for necessário, é preferível selecionar os bloqueadores β-adrenérgicos

β1–seletivos. Nebivolol não deve ser usado durante a gravidez, a não ser quando for claramente

necessário. Se o tratamento com nebivolol for considerado necessário, o fluxo uteroplacentário e o

crescimento do feto devem ser monitorados. Em caso de efeitos prejudiciais na gravidez ou no feto,

deve ser considerado um tratamento alternativo. Os recém-nascidos devem ser cuidadosamente

monitorados. Geralmente, podem ser esperados sintomas de hipoglicemia e bradicardia nos primeiros

três dias.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação:

Estudos efetuados em animais mostraram que o nebivolol é excretado no leite materno. Desconhece-se

se o nebivolol é excretado no leite humano. A maioria dos β-bloqueadores, especialmente os

compostos lipofílicos como o nebivolol e os respectivos metabolitos ativos, passam ao leite, numa

percentagem variável.

Portanto, a amamentação não é recomendada durante a administração de nebivolol.

Pediatria – Não existem estudos específicos em crianças e adolescentes. Portanto não se recomenda o

seu uso em crianças e adolescentes.

Geriatria (idosos) – Em pacientes idosos pode ser necessário o ajuste da dose. – vide item

“Posologia”

Insuficiência renal - Em pacientes com insuficiência renal pode ser necessário o ajuste da dose. –

vide item “Posologia”

Insuficiência hepática – A informação disponível sobre pacientes com insuficiência hepática ou com

função hepática diminuída é limitada. Por isso, o uso de cloridrato de nebivolol nestes pacientes está

contraindicado.

As interações seguintes são as geralmente aplicáveis aos antagonistas β-adrenérgicos.

Associações não recomendadas

- Antiarrítmicos de classe I (quinidina, hidroquinidina, cibenzolina, flecaínida, disopiramida,

lidocaína, mexiletina, propafenona): o efeito no tempo da condução atrioventricular pode ser

potencializado e o efeito inotrópico negativo aumentado.

- Antagonistas dos canais de cálcio tipo verapamil/diltiazem: influência negativa na contratilidade e

condução aurículo-ventricular. A administração intravenosa de verapamil em pacientes tratados

com β-bloqueadores pode levar a uma hipotensão profunda e bloqueio atrioventricular.

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- Anti-hipertensores de ação central (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina): o

uso concomitante de medicamentos anti-hipertensores de ação central pode agravar a insuficiência

cardíaca devido a uma diminuição do tônus simpático central (redução da frequência cardíaca e

débito cardíaco, vasodilatação). A suspensão abrupta, principalmente se for anterior à

descontinuação do β-bloqueador, pode aumentar o risco de hipertensão reativa.

Associações que devem ser utilizadas com precaução

- Antiarrítmicos de classe III (amiodarona): o efeito no tempo da condução atrioventricular pode ser

potencializado.

- Anestésicos-halogenados voláteis: o uso concomitante de antagonistas β-adrenérgicos e de

fármacos anestésicos pode reduzir a taquicardia reflexa e aumentar o risco de hipotensão. Como

regra geral, evitar a interrupção brusca do tratamento com o β-bloqueador. O anestesista deve ser

informado sempre que o paciente estiver tomando cloridrato de nebivolol.

- Fentanil: o uso concomitante com bloqueadores beta-adrenérgicos pode resultar em hipotensão

severa.

- Insulina e antidiabéticos orais: embora o nebivolol não afete os níveis de glicose, o uso

concomitante pode mascarar certos sintomas de hipoglicemia (palpitações, taquicardia).

- Baclofeno (antiespástico), amifostina (antineoplásico): o uso concomitante de anti-hipertensivos

pode aumentar a queda da pressão arterial; desta forma a dose do anti-hipertensivo deve ser

ajustada adequadamente.

Associações a serem consideradas

- Glicosídeos digitálicos: o uso concomitante pode aumentar o tempo da condução atrioventricular.

Ensaios clínicos com nebivolol não mostraram evidência clínica de interação. O nebivolol não

influencia a cinética da digoxina.

- Antagonistas do cálcio do tipo dihidropiridina (anlodipino, felodipino, lacidipino, nifedipino,

nicardipino, nimodipino, nitrendipino): o uso concomitante pode aumentar o risco de hipotensão, e

não pode ser excluído um aumento do risco de uma posterior deterioração da bomba ventricular

em pacientes com insuficiência cardíaca.

- Antipsicóticos, antidepressivos (tricíclicos, barbitúricos e fenotiazinas): o uso concomitante pode

potencializar o efeito hipotensor dos beta-bloqueadores (efeito aditivo).

- Medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs): não produzem efeito na diminuição da

pressão arterial produzida pelo nebivolol.

- Agentes simpaticomiméticos: o uso concomitante pode neutralizar o efeito dos antagonistas β-

adrenérgicos. Os agentes β-adrenérgicos podem conduzir a uma atividade α-adrenérgica não

oposta dos agentes simpaticomiméticos com efeitos α e β-adrenérgicos (risco de hipertensão,

bradicardia grave e bloqueio cardíaco).

Apesar de estudo pré-clínico demonstrar que o inibidor da fosfodiestarase tipo 5 sildenafila não

potencializa as propriedades vasodilatadoras de nebivolol, até o momento recomenda-se que o uso

concomitante deve ser evitado, porque pode resultar na redução da concentração do sildenafila no

sangue e maior risco de hipotensão.

Interações farmacocinéticas:

Uma vez que o metabolismo do nebivolol envolve a isoenzima CYP2D6, a coadministração de

substâncias inibidoras desta enzima, nomeadamente a paroxetina, fluoxetina, tioridazina e quinidina,

podem levar a um aumento dos níveis plasmáticos de nebivolol associado a um risco acrescido de

bradicardia excessiva e de efeitos adversos.

A coadministração de cimetidina aumenta os níveis plasmáticos de nebivolol, sem alterar o efeito

clínico. A coadministração de ranitidina não afeta a farmacocinética do nebivolol. Desde que

cloridrato de nebivolol seja tomado com a refeição e os antiácidos entre as refeições, ambos os

tratamentos podem ser prescritos simultaneamente.

A associação de nebivolol com nicardipina aumenta ligeiramente os níveis plasmáticos de ambos os

fármacos, sem alterar o efeito clínico. A coadministração de álcool, furosemida ou hidroclorotiazida

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não afetou a farmacocinética do nebivolol. O nebivolol não tem efeito sobre a farmacocinética e a

farmacodinâmica da varfarina.

Principais interações com alimentos:

O cloridrato de nebivolol pode ser tomado com comida ou com o estômago vazio, mas é melhor tomar

o comprimido com um pouco de água.

Principais interações com testes laboratoriais:

Não há relatos de relevância clínica do efeito do uso de nebivolol nos exames laboratoriais e eletrólitos

no sangue.

Em estudos clínicos o nebivolol foi associado a alguns casos de aumento de ácido úrico, porém sem

relevância clínica ou estatística.

Notavelmente, não houve alterações da glicemia.

Em estudos clínicos o nebivolol mostrou não causar qualquer alteração significativa dos triglicerídeos

e do HDL, e em alguns estudos foram relatados uma redução dos triglicerídeos.

Conservar em temperatura ambiente (15 a 30°C). Proteger da umidade.

Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 36

meses a contar da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O cloridrato de nebivolol 5 mg: comprimido branco a quase branco, redondo, biconvexo, sulcado em

cruz em um dos lados e liso do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Os comprimidos devem ser administrados por via oral, com um pouco de água.

Hipertensão

Adultos:

A dose recomendada é de 1 comprimido (5 mg) ao dia, de preferência à mesma hora do dia. Os

comprimidos podem ser tomados junto com as refeições.

A redução da pressão arterial é evidente após 1-2 semanas de tratamento. Ocasionalmente, o efeito

ótimo só é atingido no final de 4 semanas.

Associação com outros agentes anti-hipertensivos:

Os β-bloqueadores podem ser utilizados isolados ou em associação com outros agentes anti-

hipertensivos. Até à data apenas foi observado um efeito anti-hipertensor aditivo quando se

associaram 5 mg de cloridrato de nebivolol com 12,5 - 25 mg de hidroclorotiazida.

Pacientes com insuficiência renal:

Nos pacientes com insuficiência renal, a dose inicial recomendada é 2,5 mg por dia. Se necessário, a

dose diária pode ser aumentada até 5 mg.

Pacientes com insuficiência hepática:

A informação disponível sobre pacientes com insuficiência hepática ou com função hepática

diminuída é limitada. Por isso, o uso de cloridrato de nebivolol nestes pacientes está contraindicado.

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Idosos:

Nos pacientes com mais de 65 anos, a dose inicial recomendada é de 2,5 mg por dia. Se necessário a

dose diária pode ser aumentada para 5 mg. Contudo, face à pouca experiência em pacientes com idade

superior a 75 anos, devem ser tomadas precauções e proceder uma monitorização rigorosa destes

pacientes.

Crianças e adolescentes:

Não existem estudos específicos em crianças e adolescentes. Portanto, não se recomenda o seu uso em

crianças e adolescentes.

Insuficiência cardíaca (IC)

O tratamento da insuficiência cardíaca tem de ser iniciado com um ajustamento posológico gradual até

que a dose ótima individual de manutenção seja alcançada.

Os pacientes devem ter insuficiência cardíaca estabelecida sem manifestação de insuficiência cardíaca

aguda nas últimas seis semanas. É recomendável que o médico tenha experiência no tratamento da

insuficiência cardíaca.

Para os pacientes já medicados com terapêutica cardiovascular incluindo diuréticos e/ou digoxina e/ou

inibidores da ECA e/ou antagonistas da angiotensina II, a dose destes fármacos deve ser estabilizada

duas semanas antes de se iniciar o tratamento com cloridrato de nebivolol.

O ajustamento posológico inicial deve ser estabelecido por fases, com intervalos de uma a duas

semanas, de acordo com a tolerabilidade do paciente:

1,25 mg de nebivolol uma vez ao dia aumentando para 2,5 mg uma vez ao dia, depois para 5 mg uma

vez ao dia e posteriormente para 10 mg uma vez ao dia.

A dose máxima recomendada é de 10 mg de nebivolol uma vez por dia.

O início do tratamento e cada aumento da dose devem ser monitorizados por médico, durante pelo

menos 2 horas, a fim de assegurar que o estado clínico do paciente se mantém estável (sobretudo a

respeito à pressão arterial, frequência cardíaca, distúrbios da condução, sinais de agravamento de

insuficiência cardíaca).

A ocorrência de efeitos adversos pode impedir que todos os pacientes possam ser tratados com a dose

máxima recomendada. Se necessário, a dose alcançada pode ser diminuída passo a passo e

reintroduzida se for adequado.

Durante a fase de ajustamento posológico, em caso de agravamento da insuficiência cardíaca ou

intolerância, recomenda-se em primeiro lugar a redução da dose de nebivolol ou a suspensão imediata,

se for necessária (em caso de hipotensão severa, agravamento da insuficiência cardíaca com edema

pulmonar agudo, choque cardiogênico, bradicardia sintomática ou bloqueio atrioventricular).

O tratamento da insuficiência cardíaca com o nebivolol é geralmente um tratamento de longa duração.

Não é recomendável suspender abruptamente o tratamento com nebivolol uma vez que pode originar

um agravamento transitório da insuficiência cardíaca. No caso de ser aconselhável a descontinuação

do tratamento, a dose deve ser gradualmente diminuída para metade, semana a semana.

Os comprimidos podem ser tomados com as refeições.

Não é necessário ajustamento posológico em presença de insuficiência renal leve a moderada, uma vez

que a dose máxima tolerada é ajustada individualmente.

Não há experiência em pacientes com insuficiência renal grave (creatinina sérica ≥ 250 µmol/L), pelo

que não se recomenda a utilização de nebivolol nestes pacientes.

A informação disponível relativa a pacientes com insuficiência hepática é limitada. Por isso, o uso de

cloridrato de nebivololnestes pacientes está contraindicado.

BU-04 9

Não é necessário ajustamento posológico uma vez que a dose máxima tolerada é ajustada

individualmente.

Não existem estudos específicos em crianças e adolescentes. Por isso, não se recomenda o seu uso em

O cloridrato de nebivolol 5mg pode ser partido. Este medicamento não pode ser mastigado.

As reações adversas estão listadas em separado para a hipertensão e para a IC devido às diferenças

existentes nas doenças subjacentes.

Hipertensão

As reações adversas relatadas, que são na maioria dos casos de intensidade leve a moderada estão

sumarizadas no seguinte Quadro e ordenadas pela sua frequência:

Classes de Sistemas de

órgãos

Comum

(≥1/100 a

<1/10)

Incomum

(≥1/1000 a ≤

1/100)

Muito rara

(≤ 1/10.000)

Desconhecido

Doenças do sistema

imunológico

edema

angioneurótico,

hipersensibilidade

Doenças psiquiátricas

pesadelos,

depressão

nervoso

cefaleias,

tonturas,

parestesia.

síncope

Afecções oculares

diminuição da

visão

Cardiopatias

bradicardia,

insuficiência

cardíaca, redução

da condução

AV/bloqueio AV

Vasculopatias

hipotensão,

claudicação

intermitente

Doenças respiratórias,

torácicas e do

mediastino

dispneia broncoespasmo

Doenças gastrintestinais

obstipação,

náusea e

diarreia

dispepsia,

flatulência,

vômitos

Afecções dos tecidos

cutâneos e subcutâneos

prurido, erupção

eritematosa

agravamento

da psoríase

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Doenças dos órgãos

genitais e da mama

impotência

Perturbações gerais e

alterações no local de

administração

fadiga, edema

Com alguns antagonistas β-adrenérgicos foram ainda relatadas as seguintes reações adversas:

alucinações, psicose, confusão, extremidades frias/cianóticas, fenômeno de Raynaud, olhos secos e

toxicidade óculo-mucocutânea.

Insuficiência cardíaca

A informação disponível sobre as reações adversas em pacientes com IC provém de um ensaio clínico

controlado com placebo que envolveu 1067 pacientes medicados com nebivolol e 1061 pacientes

recebendo placebo. Neste estudo, 449 pacientes medicados com nebivolol (42,1%) relataram reações

adversas possivelmente relacionadas com a terapêutica, comparativamente com 334 pacientes tratados

com placebo (31,5%). As reações adversas mais frequentes nos pacientes medicados com nebivolol

foram bradicardia e tonturas, ocorrendo ambas em aproximadamente 11% dos pacientes. A frequência

das reações nos pacientes que receberam placebo foi aproximadamente 2% e 7%, respectivamente.

Foram relatadas as seguintes incidências para reações adversas (possivelmente relacionadas com o

medicamento) e que são consideradas especificamente relevantes no tratamento da insuficiência

cardíaca:

- O agravamento da insuficiência cardíaca ocorreu em 5,8% de pacientes que tomaram nebivolol

contra 5,2% de pacientes que tomaram placebo.

- A hipotensão postural foi relatada em 2,1% de pacientes que tomaram nebivolol contra 1,0% de

pacientes que tomaram placebo.

- A intolerância ao medicamento ocorreu em 1,6% de pacientes que tomaram nebivolol contra 0,8%

de pacientes que tomaram placebo.

- Bloqueio atrioventricular de primeiro grau ocorreu em 1,4% de pacientes que tomaram nebivolol

contra 0,9% de pacientes que tomaram placebo.

- Edema dos membros inferiores foi relatado em 1,0% de pacientes que tomaram nebivolol contra

0,2% de pacientes que tomaram placebo.

Os seguintes efeitos adversos foram identificados através de notificação espontâneas sem estimar sua

frequência ou estabelecer uma relação causal com o uso de cloridrato de nebivolol: função hepática

anormal (incluindo aumento de TGO, TGP e bilirrubina), edema pulmonar agudo, insuficiência renal

aguda, infarto do miocárdio, sonolência e trombocitopenia.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a

Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.