Bula do Cloridrato de Ondansetrona produzido pelo laboratorio Germed Farmaceutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
cloridrato de ondansetrona
GERMED FARMACÊUTICA LTDA
Comprimido Revestido
8 mg
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
"Medicamento Genérico, Lei nº. 9.787, de 1999".
APRESENTAÇÕES
cloridrato de ondansetrona comprimidos revestidos contêm 8 mg de ondansetrona (como cloridrato diidratado), e são apresentados
em embalagens com 10, 20,30 e 60 unidades. Embalagem hospitalar apresenta em 100 unidades.
USO ORAL
USO ADULTO (para o controle de náuseas e vômitos pós-operatórios)
USO ADULTO E USO PEDIÁTRICO A PARTIR DE 2 ANOS DE IDADE (para o controle de náuseas e vômitos induzidos
por quimioterapia e radioterapia)
COMPOSIÇÃO
cloridrato de ondansetrona diidratado ....................................................................................................................... 10 mg
(equivalentes a 8 mg de ondansetrona)
excipientes*..............................................q.s.p. ............................................................................. 1comprimido revestido
* excipientes: lactose, celulose microcristalina, amido, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol,
talco, corante laca vermelho eritrosina e água purificada.
II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
O cloridrato de ondansetrona é indicado para o controle de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia e radioterapia, em adultos
e crianças a partir de 2 anos de idade. Também é indicado para prevenção de náuseas e vômitos do período pós-operatório em
adultos.
O cloridrato de ondansetrona demonstrou eficácia no controle da náusea e do vômito em 75% dos pacientes tratados com
quimioterapia com cisplatina.1
1
MARTY M. et al. Comparison of the 5-hydroxytryptamine3 (serotonin) antagonist ondansetron (GR 38032F) with high-dose
metoclopramide in the control of cisplatin-induced emesis. N Engl J Med, 32;322(12): 816-21, 1990.
Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação:
A ondansetrona, substância ativa do cloridrato de ondansetrona, é um potente antagonista, altamente seletivo, dos receptores 5-HT3.
Seu mecanismo de ação no controle da náusea e do vômito ainda não é bem conhecido.
Os agentes quimioterápicos e a radioterapia podem causar liberação de 5-HT no intestino delgado, iniciando um reflexo de vômitos
pela ativação dos aferentes vagais nos receptores 5-HT3. A ondansetrona bloqueia o início desse reflexo.
A ativação dos aferentes vagais pode ainda causar liberação de 5-HT em área extrema localizada no assoalho do quarto ventrículo, e
isso também pode promover náuseas e vômitos, através de um mecanismo central. Desse modo, o efeito da ondansetrona no
controle de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia citotóxica e radioterapia se deve ao antagonismo da droga aos receptores
5-HT3 dos neurônios do sistema nervoso periférico e do sistema nervoso central.
Não se conhece o mecanismo de ação dessa droga na náusea e no vômito pós operatórios, no entanto as vias devem ser comuns às
da náusea e do vômito induzidos por agentes citotóxicos.
Na prevenção de náuseas e vômitos pós operatórios, o início da ação ocorre em menos de 1 hora após administração de uma dose de
16 mg por via oral.
No controle de náuseas e vômitos induzidos por radioterapia e quimioterapia, o início de ação ocorre dentro de 1 até 2 horas após a
administração de 8 mg por via oral.
Efeitos farmacodinâmicos:
A ondansetrona não altera as concentrações de prolactina plasmática.
- Prolongamento do intervalo QT
O efeito da ondansetrona no intervalo QTc foi avaliado em um estudo cruzado, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e
controle positivo (moxifloxacino), em 58 adultos saudáveis (homens e mulheres).As doses de ondansetrona incluíram 8 mg e 32 mg
infundidos intravenosamente durante 15 minutos.
Na dose mais elevada testada, de 32 mg, a diferença máxima média (limite superior de 90% do IC) no intervalo QTcF em relação ao
placebo após a correção na linha de base foi de 19,6 (21,5) msec. Na dose mais baixa testada, de 8 mg, a diferença máxima média
(limite superior de 90% do IC) em relação ao placebo após correção na linha de base foi de 5,8 (7,8) msec. Neste estudo, não houve
medições do intervalo QTcF maiores que 480 msec e nenhum prolongamento do intervalo QTcF foi maior que 60 msec.
Propriedades farmacocinéticas
As propriedades farmacocinéticas da ondansetrona permanecem inalteradas em dosagens repetidas.
Absorção:
Após dose oral, a ondansetrona é absorvida passiva e completamente no trato gastrointestinal e sofre metabolismo de primeira
passagem. Feita a administração, os picos de concentração plasmática são atingidos em aproximadamente uma hora e trinta minutos.
Para doses acima de 8 mg, o aumento da exposição sistêmica da ondansetrona é desproporcional a dose. Isso pode ser reflexo de
uma ligeira redução do metabolismo de primeira passagem em doses orais elevadas.
A biodisponibilidade em indivíduos saudáveis do sexo masculino, após a administração de um único comprimido de 8 mg é de
aproximadamente 55% a 60% em média. A biodisponibilidade torna-se levemente aumentada na presença de alimentos, mas
inalterada por antiácidos.
Distribuição:
A ligação as proteínas plasmáticas é de cerca de 70% a 76%.
Em adultos, a disponibilidade da ondansetrona após a dose oral é similar à observada após a administração intravenosa ou
intramuscular; o volume de distribuição é de cerca de 140 L no estado de equilíbrio.
Metabolismo:
A ondansetrona é depurada da circulação sistêmica predominantemente por metabolismo hepático, através de diversas vias
enzimáticas. A ausência da enzima CYP2D6 (polimorfismo da debrisoquina) não interfere na farmacocinética da ondansetrona.
Eliminação:
A ondansetrona é eliminada da circulação sistêmica predominantemente por metabolismo hepático. Menos de 5% da dose absorvida
são excretados inalterados na urina. A disponibilidade da ondansetrona após dose oral é similar à observada após a administração
intravenosa ou intramuscular; o tempo de meia-vida de eliminação terminal é de aproximadamente três horas.
Populações especiais de pacientes
- Sexo:
Foi demonstrado que, após dose oral, indivíduos do sexo feminino apresentam taxa e extensão de absorção maiores, bem como
clearance sistêmico e volume de distribuição reduzidos.
- Crianças e adolescentes (de 1 mês a 17 anos):
Pacientes pediátricos com idade entre 1 e 4 meses de vida (n=19) submetidos à cirugia apresentaram um clearance
aproximadamente 30% menor do que em pacientes entre 5 e 24 meses (n=22), mas comparável a pacientes entre 3 e 12 anos de
idade, quando normalizado ao peso corporal. A meia-vida em pacientes entre 1 e 4 meses foi em média 6,7 horas, comparado a 2,9
horas para pacientes entre 5 e 24 meses e 3 e 12 anos. As diferenças nos parâmetros farmacocinéticos na população com idade entre
1 a 4 meses podem ser explicadas em parte pela maior porcentagem de água corporal em neonatos e bebês e pelo maior volume de
distribuição de drogas hidrossolúveis como a ondansetrona. Em pacientes pediátricos com idade entre 3 e 12 anos de idade
submetidos a cirurgia eletiva com anestesia geral, verificou-se a redução dos valores absolutos do clearance e do volume de
distribuição da ondansetrona quando comparados com os valores em pacientes adultos. Ambos os parâmetros aumentaram de forma
linear com o peso, e a partir de 12 anos de idade os valores se aproximaram dos obtidos em adultos jovens. Quando o clearance e o
volume de distribuição foram normalizados de acordo com o peso corporal, os valores desses parâmetros mostraram-se similares
nos diversos grupos de idade.
O uso de doses ajustadas ao peso corpóreo compensou as alterações relacionadas à idade e é eficaz para normalizar a exposição
sistêmica em pacientes pediátricos.
A análise da farmacocinética da ondansetrona foi realizada em 428 indivíduos (pacientes com câncer, pacientes submetidos à
cirurgia e voluntários saudáveis) com idade entre 1 mês e 44 anos após a administração de ondansetrona por via intravenosa. Com
base nesta análise, a exposição sistêmica (ASC) de ondansetrona após a administração por via oral ou IV em crianças e adolescentes
foi comparável a adultos, com exceção em bebês com 1 a 4 meses de vida. O volume de distribuição estava relacionado a idade e foi
menor em adultos do que em bebês e crianças. O clearance estava relacionado ao peso e não à idade, exceto em bebês com 1 a 4
meses de vida. É difícil concluir se houve uma redução adicional do clearance relacionada a idade em bebês entre 1 a 4 meses de
vida ou se simplesmente houve variabilidade neste grupo devido ao baixo número de indivíduos estudados nesta faixa etária.
Considerando que pacientes com menos de 6 meses de idade receberão apenas uma dose única em casos de náuseas e vômitos no
pós-operatório, a diminuição do clearance possivelmente não será clinicamente relevante.
- Idosos
Os primeiros estudos de Fase I em voluntários idosos saudáveis mostraram uma ligeira diminuição relacionada com a idade na
depuração, e um aumento na meia-vida da ondansetrona. Entretanto, a grande variabilidade inter-individual resultou em uma
considerável sobreposição nos parâmetros farmacocinéticos entre jovens (<65 anos de idade) e idosos (≥65 anos de idade) e não
foram observadas diferenças na segurança e eficácia observadas entre pacientes com câncer de jovens e idosos matriculados em
ensaios clínicos em náuseas e vômitos para suportar uma recomendação de dosagem diferente para os idosos. Com base nas
concentrações plasmáticas mais recentes e em modelos de exposição- resposta, um, efeito maior sobre QTcF é previsto em pacientes
≥75 anos de idade quando comparado com adultos jovens (ver Posologia e Administração – Náuseas e vômitos induzidos por
quimioterapia e radioterapia – Idosos).
- Pacientes com disfunção renal:
Em pacientes com disfunção renal moderada (clearance de creatinina de 15 a 60 mL/min), tanto o clearance sistêmico quanto o
volume de distribuição foram reduzidos após administração intravenosa de ondansetrona, resultando em um leve e clinicamente
insignificante aumento da meia-vida de eliminação (5,4 horas). Em pacientes com disfunção renal grave em regime de hemodiálise
(estudados entre as diálises), a ondansetrona demonstrou perfil farmacocinético essencialmente inalterado após administração
intravenosa.
- Pacientes com disfunção hepática:
Nos pacientes com disfunção hepática grave, o clearance sistêmico da ondansetrona foi acentuadamente reduzido, com meia-vida
de eliminação prolongada (15-32 horas) e uma biodisponibilidade oral de aproximadamente 100% devido a redução do metabolismo
pré-sistêmico.
Tendo como base os relatos de hipotensão profunda e perda de consciência quando o cloridrato de ondansetrona foi administrado
com cloridrato de apomorfina, o uso concomitante dessas substâncias é contraindicado.
Este medicamento é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula.
Há relatos de reações de hipersensibilidade em pacientes que já apresentaram esse tipo de reação a outros antagonistas seletivos de
receptores 5-HT3.
Ondansetrona prolonga o intervalo QT de maneira dose-dependente. Além disso, casos pós-comercialização de Torsades de Pointes
têm sido relatados em pacientes usando ondansetrona. Evitar o uso de ondansetrona em pacientes com sídrome do QT longo
congênito. O cloridrato de ondansetrona deve ser administrado com precaução em pacientes que possuem ou podem desenvolver
prolongamento do QTc. Essas condições incluem pacientes com distúrbios eletrolíticos, pacientes com a síndrome do QT longo
congênito, ou pacientes que tomam outros medicamentos que levam ao prolongamento QT ou distúrbios eletrolíticos.
Hipocalemia e hipomagnesemia devem ser corrigidas antes da administração de ondansetrona.
Síndrome serotoninérgica tem sido descrita após o uso concomitante do cloridrato de ondansetrona e outros fármacos
serotoninérgicos (ver Interações Medicamentosas). Se o tratamento concomitante com cloridrato de ondansetrona e outras drogas
serotoninérgicas é clinicamente justificado, é recomendada a observação apropriada do paciente.
Tendo-se em vista que a ondansetrona aumenta o tempo de trânsito no intestino grosso, pacientes com sinais de obstrução intestinal
subaguda devem ser monitorados após a administração.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Em testes psicomotores, o cloridrato de ondansetrona não comprometeu o desempenho do paciente nessas atividades nem causou
sedação. Não há como prever efeitos negativos em cada uma dessas atividades pela farmacologia do cloridrato de ondansetrona.
Gravidez
A segurança do uso da ondansetrona em mulheres grávidas ainda não foi estabelecida. Avaliações de estudos em animais
experimentais não indicaram efeito nocivo direto ou indireto no desenvolvimento do embrião ou feto, no curso da gestação e no
desenvolvimento perinatal e pós-natal. Entretanto, uma vez que estudos em animais nem sempre são preditivos da resposta humana,
o uso da ondansetrona durante a gravidez não é recomendado.
Lactação
Os testes têm demonstrado que a ondansetrona é excretada no leite de animais. Por esse motivo, recomenda-se que lactantes sob
tratamento com a ondansetrona não amamentem.
Categoria B de risco na gravidez
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Estudos específicos demonstraram que não existem interações farmacocinéticas quando a ondansetrona é administrada com álcool,
temazepam, furosemida, tramadol ou propofol.
A ondansetrona é metabolizada por múltiplas enzimas hepáticas do citocromo P450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. Devido à
multiplicidade de enzimas capazes de metabolizar a ondansetrona, a inibição enzimática ou a redução da atividade de uma dessas
enzimas (por exemplo, a deficiência genética de CYP2D6) é normalmente compensada por outras enzimas e resulta em pouca ou
nenhuma mudança no clearance da ondansetrona, não tornando necessário o ajuste de dose.
Deve-se ter cautela quando ondansetrona é coadministrada com drogas que prolongam o intervalo QT e/ou causam distúrbios
eletrolíticos. (ver o item Advertências e Precauções)
apomorfina
Tendo como base os relatos de hipotensão profunda e perda de consciência quando o cloridrato de ondansetrona foi administrado
com cloridrato de apomorfina, o uso concomitante dessas substâncias é contraindicado.
fenitoína, carbamazepina e rifampicina
Em pacientes tratados com indutores potentes da CYP3A4, como fenitoína, carbamazepina e rifampicina, o clearance oral da
ondansetrona foi aumentado e as concentrações plasmáticas reduzidas.
fármacos serotoninérgicos
Síndrome serotoninérgica (incluindo estado mental alterado, instabilidade autonômica e anormalidades neuromusculares) tem sido
descrita após o uso concomitante do cloridrato de ondansetrona e outros fármacos serotoninérgicos, incluindo inibidores seletivos
da recaptação de serotonina (ISRSs) e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN) (ver Advertências e
Precauções).
tramadol
Dados de estudos pequenos indicam que a ondansetrona pode reduzir o efeito analgésico do tramadol.
Cuidados de armazenamento
Os comprimidos de cloridrato de ondansetrona devem ser armazenados em sua embalagem original e em temperatura ambiente
(entre 15°C e 30ºC). O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspectos físicos / Características organolépticas
O comprimido do cloridrato de ondansetrona é revestido na cor rosa, circular e biconvexo.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Modo de uso
Uso exclusivamente oral. Não há recomendação de dose para crianças com área corporal menor que 0,6 m², peso corporal menor ou
igual a 10 kg ou que não possuam a habilidade de deglutir o comprimido.
Os comprimidos do cloridrato de ondansetrona devem ser ingeridos de preferência com um copo de água.
Posologia
Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia e radioterapia
O potencial emetogênico do tratamento de câncer varia de acordo com as doses e combinações dos regimes de quimioterapia e
radioterapia usados. A escolha da dose do cloridrato de ondansetrona deve basear-se na intensidade dos sintomas secundários ao
tratamento.
- Adultos
A dose oral recomendada é de 8 mg, uma a duas horas antes do tratamento quimioterápico ou radioterápico, seguida de 8 mg a cada
12 horas por um máximo de 5dias.
Para quimioterapia altamente emetogênica pode ser administrada uma dose oral única de até 24 mg de cloridrato de ondansetrona
administrada junto com 12 mg de fosfato sódico de dexametasona oral, 1 a 2 horas antes da quimioterapia.
Após as primeiras 24 horas, o tratamento com cloridrato de ondansetrona pode ser continuado por até 5 dias depois de um curso de
tratamento. A dose oral recomendada é de 8 mg a serem administradas duas vezes ao dia.
- Crianças e adolescentes (de 2 a 17 anos de idade)
A dose em casos de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia pode ser calculada baseada na área de superfície corporal ou
peso. Em estudos clínicos pediátricos, ondansetrona foi administrada através de infusão intravenosa diluída em 25 a 50 mL de
solução salina ou outro fluido de infusão compatível e infudida por um período superior a 15 minutos.
- Posologia baseada em área de superfície corporal
O cloridrato de ondansetrona deve ser administrado imediatamente antes da quimioterapia em uma dose única por via intravenosa na
dose de 5 mg/m2. A dose intravenosa não deve exceder 8 mg. A dose oral pode começar doze horas depois e pode continuar por até
5 dias (tabela 1). Não deve ser excedida a dose de adultos.
Tabela 1: Dosagem baseada em área de superfície corporal para náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (idade entre 2 a 17
anos)
Área de superfície corporal Dia 1 Dias 2 a 6
≥0,6 m2
a ≤1,2 m2 5 mg/m2
por via intravenosa, mais 4 mg
por via oral após 12 horas
4 mg por via oral a cada 12 horas
>1,2m2 5 ou 8 mg/m2
por via intravenosa, mais 8
mg por via oral após 12 horas
8 mg por via oral a cada 12 horas
- Posologia baseada por peso corporal
O cloridrato de ondansetrona deve ser administrado imediatamente antes da quimioterapia em uma dose única intravenosa de
0,15 mg/kg. A dose intravenosa não deve exceder 8 mg. No dia 1, duas doses adicionais por via intravenosa podem ser dadas com
intervalos de 4 horas. A administração por via oral pode começar doze horas mais tarde e pode continuar por até 5 dias (tabela 2).
Não deve ser excedida a dose de adultos.
Tabela 2: Posologia baseada em peso corporal para náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (idade entre 2 a 17 anos)
Peso corporal Dia 1 Dias 2 a 6
> 10 kg Até 3 doses de 0,15 mg/kg a cada 4h 4 mg por via oral a cada 12 horas
- Idosos
O cloridrato de ondansetrona é bem tolerado por pacientes com idade acima de 65 anos, o que indica não haver necessidade de
alterar a dose, a frequência nem a via de administração para idosos.
- Pacientes com insuficiência renal
Não é necessária nenhuma alteração da via de administração, da dose diária nem da frequência de dose.
- Pacientes com insuficiência hepática
O clearance do cloridrato de ondansetrona é significativamente reduzido e a meia-vida plasmática significativamente prolongada
em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Para esses pacientes, a dose total diária não deve exceder 8 mg.
- Pacientes com deficiência do metabolismo de esparteína / debrisoquina
A meia-vida de eliminação da ondansetrona não é alterada em indivíduos que têm deficiência do metabolismo de esparteína e
debrisoquina. Consequentemente, em tais pacientes, doses repetidas não provocarão níveis diferentes de exposição à droga dos que
ocorrem na população em geral. Não é necessário alterar a dosagem diária nem a frequência de dose.
Náuseas e vômitos pós-operatórios
Para prevenção de náuseas e vômitos pós-operatórios, recomenda-se dose oral do cloridrato de ondansetrona de 16 mg, uma hora
antes da anestesia. Para tratamento de náuseas e vômitos pós-operatórios já estabelecidos, recomenda-se a administração do
cloridrato de ondansetrona injetável.
Nenhum estudo foi conduzido sobre administração oral de ondansetrona na prevenção ou no tratamento de náuseas e vômitos pós-
operatórios. Nesta população, recomenda-se o uso do cloridrato de ondansetrona injetável, administrado em injeção intravenosa
lenta (não menos que 30 segundos).
Existem poucas experiências com o uso do cloridrato de ondansetrona na prevenção e no tratamento de náuseas e vômitos pós-
operatórios em pessoas idosas. Entretanto, o cloridrato de ondansetrona é bem tolerado por pacientes acima de 65 anos de idade
submetidos a quimioterapia.
- Pacientes com deficiência do metabolismo de esparteína / debrisoquina:
Caso o paciente se esqueça de tomar o medicamento e sinta náusea ou ânsia de vômito, deve tomar uma dose o mais rapidamente
possível e manter as demais doses no horário previsto.
Caso o paciente se esqueça de tomar o medicamento, mas não sinta náusea nem ânsia de vômito, deve tomar a próxima dose no
horário previsto.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Os eventos muito comuns, comuns e incomuns são determinados geralmente a partir de dados de estudos clínicos. A incidência no
grupo placebo foi levada em consideração. Os eventos raros e muito raros são determinados a partir de dados espontâneos pós-
comercialização. As frequências seguintes são estimadas na dose padrão recomendada para o cloridrato de ondansetrona de acordo
com indicação e formulação.
Reação muito comum (> 1/10): dor de cabeça.
Reações comuns (> 1/100 e < 1/10): sensação de calor ou rubor; constipação.
Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): convulsão; transtornos do movimento (inclusive distúrbios extrapiramidais, tais como
crises oculógiras, reações distônicas e discinesia, observados sem evidências definitivas de persistência de sequelas clínicas);
arritmias; dor torácica, com ou sem depressão do segmento ST; bradicardia; hipotensão; soluços; aumento assintomático de testes
funcionais hepáticos (essas reações foram observadas em pacientes submetidos a quimioterapia com cisplatina).
Reações raras (> 1/10.000 e < 1/1.000): reações de hipersensibilidade imediata, às vezes graves, inclusive anafilaxia; tontura
durante administração intravenosa rápida; distúrbios visuais passageiros (como visão turva), predominantemente durante a
administração intravenosa; prolongamento do intervalo QT (incluindo Torsade de Pointes).
Reações muito raras (< 1/10.000): cegueira passageira, predominantemente durante a administração intravenosa; erupção cutânea
tóxica, incluindo necrólise epidérmica tóxica.
A maior parte dos casos de cegueira relatados foi resolvida em até 20 minutos. A maioria dos pacientes recebeu agentes
quimioterápicos, inclusive cisplatina. Alguns casos de cegueira passageira foram relatados como de origem cortical.
Em casos de eventos adversos, notifique-os ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.