Bula do Cloridrato de Tramadol para o Profissional

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I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

CLORIDRATO DE TRAMADOL

Medicamento genérico Lei n° 9.787, de 1999.

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

CLORIDRATO DE TRAMADOL50 mg. Embalagem contendo 10 cápsulas ou 100 cápsulas.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula de 50 mg contém:

CLORIDRATO DE TRAMADOL..................................................................................... 50 mg

excipientes q.s.p. ......................................................................................... 1 cápsula

(excipientes: fosfato de cálcio dibásico, estearato de magnésio e amidoglicolato de sódio)

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

CLORIDRATO DE TRAMADOL cápsula é indicado para dor de intensidade moderada a grave, de caráter

agudo, subagudo e crônico.

O tramadol foi administrado em dose única e oral de 50, 75 e 100 mg a pacientes com dores geradas após

procedimentos cirúrgicos e cirurgias bucais (extração de molares impactados).

Em um modelo de dose única em dor após cirurgia bucal, em muitos pacientes o alívio da dor foi alcançado

com doses de 50 e 75 mg de tramadol. A dose de 100 mg de tramadol tende a promover analgesia superior à

de 60 mg de sulfato de codeína, mas não foi tão efetiva como a combinação de 650 mg de ácido

acetilsalicílico com 60 mg de fosfato de codeína.

O tramadol foi estudado em três estudos clínicos controlados, em longo prazo, envolvendo um total de 820

pacientes, onde 530 deles receberam tramadol. Pacientes com uma variedade de condições de dor crônica

foram estudados em um estudo clínico duplo-cego com duração de um a três meses. Doses diárias médias de

aproximadamente 250 mg de tramadol em doses divididas, foram geralmente comparáveis a cinco doses

diárias de 300 mg de paracetamol com 30 mg de fosfato de codeína, a cinco doses diárias de 325 mg de ácido

acetilsalicílico com 30 mg de fosfato de codeína ou a duas ou três doses diárias de 500 mg de paracetamol

com 5 mg de cloridrato de oxicodona.

Propriedades Farmacodinâmicas

O tramadol é um analgésico opioide de ação central. É um agonista puro não seletivo dos receptores

opioides µ (mi), δ (delta) e κ (kappa), com uma afinidade maior pelo receptor µ (mi). Outros mecanismos

que contribuem para o efeito analgésico de tramadol são a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina

e o aumento da liberação de serotonina.

O tramadol tem um efeito antitussígeno. Em contraste com a morfina, de uma maneira geral, doses

analgésicas de tramadol não apresentam efeito depressor sobre sistema respiratório. A motilidade

gastrintestinal também não é afetada. Os efeitos no sistema cardiovascular tendem a ser leves. Foi relatado

que a potência de tramadol é 1/10 a 1/6 da potência da morfina.

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração intramuscular em humanos, tramadol é rápida e completamente absorvido: o pico médio

de concentração sérica (Cmáx) é atingido após 45 minutos, e a biodisponibilidade é quase 100%. Mais de

90% de tramadol é absorvido após administração oral em humanos (CLORIDRATO DE TRAMADOL

cápsulas). A meia-vida de absorção é de 0,38 ± 0,18 h.

Uma comparação das áreas sob as curvas das concentrações séricas de tramadol (AUC) após administração

oral e I.V. mostra uma biodisponibilidade de 68 ± 13% para CLORIDRATO DE TRAMADOL cápsulas.

Comparado com outros analgésicos opioides a biodisponibilidade absoluta de CLORIDRATO DE

TRAMADOL cápsulas é extremamente alta.

Os picos de concentrações séricas são alcançados após 2h após administração de CLORIDRATO DE

TRAMADOL cápsulas. Após administração de CLORIDRATO DE TRAMADOL Retard, o pico de

concentração plasmática Cmáx é de 141 ± 40 ng/mL após 4,9 horas. A farmacocinética de CLORIDRATO DE

TRAMADOL comprimidos e solução oral não são significativamente diferentes de CLORIDRATO DE

TRAMADOL cápsulas em relação à extensão da biodisponibilidade medida pela AUC. Houve uma diferença

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de 10% na Cmáx entre CLORIDRATO DE TRAMADOL cápsulas e CLORIDRATO DE TRAMADOL

comprimidos. O tempo para alcançar a Cmáx foi de 1 hora para CLORIDRATO DE TRAMADOL solução

oral, 1,5 horas para CLORIDRATO DE TRAMADOL comprimidos e 2,2 horas para CLORIDRATO DE

TRAMADOL cápsulas refletindo a rápida absorção das formas líquidas orais.

O tramadol apresenta uma alta afinidade tecidual (Vd,β (beta) = 203 ± 40 L) e cerca de 20% liga-se às

proteínas plasmáticas.

O tramadol atravessa as barreiras placentárias e hematoencefálica. Pequenas quantidades de tramadol e do

derivado O-desmetil são encontradas no leite materno (0,1% e 0,02% da dose aplicada, respectivamente).

A inibição das isoenzimas CYP3A4 e/ou CYP2D6 envolvidos na biotransformação de tramadol pode afetar a

concentração plasmática de tramadol ou seus metabólitos ativos. Até o momento, não foram observadas

interações clinicamente relevantes.

O tramadol e seus metabólitos são quase completamente excretados via renal. A excreção urinária

cumulativa é 90% da radioatividade total da dose administrada. A meia-vida de eliminação (t1/2,β) é de

aproximadamente 6 horas, independentemente da via de administração. Em pacientes acima de 75 anos de

idade, a meia-vida de eliminação pode ser prolongada por um fator de aproximadamente 1,4. Em pacientes

com cirrose hepática, as meias-vidas de eliminação são de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) e 18,5 ± 4,9 h (O-

desmetiltramadol); em um caso extremo, determinou-se 22,3 h e 36 h, respectivamente. Em pacientes com

insuficiência renal (clearance de creatinina < 5 mL/minuto), os valores foram 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h; em um

caso extremo 19,5 h e 43,2 h, respectivamente.

Em humanos, o tramadol é metabolizado principalmente por N- e O-desmetilação e conjugação dos produtos

da O-desmetilação com ácido glicurônico. Somente o O-desmetiltramadol é farmacologicamente ativo. Há

diferenças quantitativas interindividuais consideráveis entre os outros metabólitos. Até o momento, onze

metabólitos foram detectados na urina. Experimentos em animais demonstraram que O-desmetiltramadol é 2-

4 vezes mais potente do que o fármaco inalterado. A meia-vida t1/2,β (6 voluntários sadios) é de 7,9 h (5,4

– 9,6 h), bastante similar à meia-vida de tramadol.

O tramadol tem um perfil farmacocinético linear dentro da faixa de dose terapêutica.

A relação entre concentrações séricas e o efeito analgésico é dose-dependente, mas varia consideravelmente

em casos isolados. Uma concentração sérica de 100-300 ng/mL é usualmente eficaz.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Após a administração repetida oral e parenteral de tramadol por 6-26 semanas em ratos e cães, e após

administração oral por 12 meses em cães, testes hematológicos, clínico-químicos e histológicos não

demonstraram evidências de alterações relacionadas à substância. Somente ocorreram manifestações no

sistema nervoso central após doses altas, consideravelmente acima da dose terapêutica (agitação, salivação,

convulsão e redução do ganho de peso). Ratos e cães toleraram doses orais de 20 mg/kg e 10 mg/kg de peso

corpóreo, respectivamente, e cães toleraram doses retais de 20 mg/kg de peso corpóreo, sem qualquer reação.

Em ratos, doses de no mínimo 50 mg/kg/dia de tramadol causaram toxicidade materna e aumento da

mortalidade neonatal. Os problemas com a prole foram distúrbios de ossificação e retardo na abertura

vaginal e dos olhos. A fertilidade masculina não foi afetada. Após doses elevadas (mínimo de 50 mg/kg/dia), as

fêmeas sofreram redução na ocorrência de gravidez. Em coelhos, foi relatada toxicidade materna em doses

superiores a 125 mg/kg e anomalias esqueléticas na prole.

Em alguns testes in vitro, houve evidência de efeitos mutagênicos. Estudos in vivo não demonstraram tais

efeitos. Até o momento, tramadol pode ser classificado como não mutagênico.

Foram realizados estudos quanto ao potencial tumorigênico do cloridrato de tramadol em ratos e

camundongos. O estudo em ratos, não demonstrou evidência de aumento na incidência de tumores devido a

essa substância. No estudo em camundongos, houve uma incidência aumentada de adenomas de células

hepáticas em animais machos (aumento dose-dependente, não significativo a partir de 15 mg/kg) e um aumento

nos tumores pulmonares em fêmeas de todos os grupos de doses (significativo, mas não dose-dependente).

CLORIDRATO DE TRAMADOL é contraindicado:

- a pacientes que apresentam hipersensibilidade a tramadol ou a qualquer componente da fórmula;

- nas intoxicações agudas por álcool, hipnóticos, analgésicos, opioides e outros psicotrópicos;

- a pacientes em tratamento com inibidores da MAO, ou pacientes que foram tratados com esses fármacos

nos últimos 14 dias (vide item 6. Interações Medicamentosas);

- a pacientes com epilepsia não controlada adequadamente com tratamento;

- para tratamento de abstinência de narcóticos.

CLORIDRATO DE TRAMADOL deve ser usado com cautela nas seguintes condições: dependência aos

opioides; ferimentos na cabeça; choque, distúrbio do nível de consciência de origem não estabelecida, pacientes

com distúrbios da função respiratória ou do centro respiratório; pressão intracraniana aumentada.

CLORIDRATO DE TRAMADOL deve somente ser usado com cautela nos pacientes sensíveis aos opioides.

Foram relatadas convulsões em pacientes recebendo tramadol nas doses recomendadas. O risco pode

aumentar quando as doses de CLORIDRATO DE TRAMADOL excederem a dose diária máxima

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recomendada (400 mg). CLORIDRATO DE TRAMADOL pode elevar o risco de convulsões em pacientes

tomando concomitantemente outras medicações que reduzam o limiar para crises convulsivas (vide item 6.

Interações Medicamentosas). Pacientes com epilepsia, ou aqueles susceptíveis a convulsões, somente

deveriam ser tratados com tramadol sob circunstâncias inevitáveis.

CLORIDRATO DE TRAMADOL apresenta um baixo potencial de dependência. No uso em longo prazo,

pode-se desenvolver tolerância e dependência física e psíquica. Pacientes com tendência à dependência ou

ao abuso de medicamentos, só devem utilizar CLORIDRATO DE TRAMADOL por períodos curtos e sob

supervisão médica rigorosa.

CLORIDRATO DE TRAMADOL não é indicado como substituto em pacientes dependentes de opioides.

Embora o tramadol seja um agonista opioide, tramadol não pode suprimir os sintomas da síndrome de

abstinência da morfina.

Efeitos na Habilidade de Dirigir Veículos e Operar Máquinas

Mesmo quando administrado de acordo com as instruções da bula, CLORIDRATO DE TRAMADOL pode

causar efeitos tais como sonolência e tontura e, portanto, pode prejudicar as reações do paciente ao dirigir

veículos ou operar máquinas. Esse fato diz respeito particularmente ao uso concomitante de bebidas

alcoólicas ou substâncias psicotrópicas. Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou

operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Uso durante a Gravidez

Estudos em animais revelaram que o tramadol, em doses muito altas, afeta o desenvolvimento dos órgãos,

ossificação e a taxa de mortalidade neonatal. O tramadol atravessa a barreira placentária. Como não estão

disponíveis evidências adequadas na segurança de tramadol em mulheres grávidas, CLORIDRATO DE

TRAMADOL não deve ser utilizado durante a gravidez.

O tramadol administrado antes ou durante o trabalho de parto, não afeta a contratilidade uterina. Em

neonatos, pode induzir alterações na taxa respiratória, normalmente de importância clínica não relevante. O

uso crônico durante a gravidez pode levar a sintomas de abstinência neonatal.

CLORIDRATO DE TRAMADOL é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez.

Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Uso durante a Lactação

Durante a lactação deve-se considerar que aproximadamente 0,1% da dose de tramadol é secretada no leite

materno. CLORIDRATO DE TRAMADOL não deve ser administrado a lactantes. Geralmente, não há

necessidade de interromper a amamentação após uma única administração de Tramal®.

Fertilidade

Vigilância pós-comercialização não sugere um efeito de tramadol sobre a fertilidade. Estudos em animais

CLORIDRATO DE TRAMADOL não deve ser combinado com inibidores da MAO (vide item 4.

Contraindicações).

Foram observadas interações medicamentosas sérias com inibidores da MAO, com risco de vida com repercussão

sobre o sistema nervoso central, função respiratória e cardiovascular quando houve pré-medicação de

inibidores da MAO nos últimos 14 dias antes do uso do opioide petidina. As mesmas interações não

podem ser descartadas durante o tratamento com CLORIDRATO DE TRAMADOL.

A administração concomitante de CLORIDRATO DE TRAMADOL com outros fármacos depressores do

sistema nervoso central (SNC), incluindo álcool, pode potencializar os efeitos no SNC (vide item 9. Reações

Adversas).

Os resultados dos estudos de farmacocinética demonstraram até o momento que a administração prévia ou

concomitante de cimetidina (inibidor enzimático) não é comum ocorrer interações clinicamente relevantes.

Administração prévia ou simultânea de carbamazepina (indutor enzimático) pode reduzir o efeito analgésico e

a duração da ação.

Não se recomenda a combinação de agonistas/antagonistas de receptores de morfina (por ex.: buprenorfina,

nalbufina, pentazocina) e tramadol, pois o efeito analgésico de um agonista puro pode ser teoricamente

reduzido nessas circunstâncias.

CLORIDRATO DE TRAMADOL pode induzir convulsões e aumentar o potencial de inibidores seletivos da

recaptação de serotonina, antidepressivos tricíclicos, neurolépticos e outros fármacos que diminuem o limiar

para crises convulsivas. O uso terapêutico concomitante de tramadol e drogas serotoninérgicas, tais como

inibidores seletivos da recaptação da serotonina, inibidores da receptação de serotonina-norepinefrina,

inibidores da MAO, antidepressivos tricíclicos e mirtazapina pode causar toxicidade de serotonina. A síndrome

da serotonina é possível quando um dos seguintes é observado:

- clônus espontâneo

- clônus induzível ou ocular com agitação ou diaforese

- tremor e hiperreflexia

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- hipertonia e temperatura corporal > 38°C e clônus induzível ou ocular.

Após a interrupção de medicamentos serotoninérgicos, geralmente observa-se uma melhora rápida. O

tratamento depende da natureza e gravidade dos sintomas.

O tratamento com CLORIDRATO DE TRAMADOL junto com derivados cumarínicos (varfarina) deve ser

cuidadosamente monitorado, devido a relatos de aumento no tempo de protrombina (INR) com risco de

sangramento e de equimoses em alguns pacientes.

Outros fármacos inibidores do CYP3A4, tais como o cetoconazol e a eritromicina, podem inibir o

metabolismo do tramadol (N-demetilação) e do metabólito ativo O-demetilado. A importância clínica de tal

interação não é conhecida (vide item 9. Reações Adversas).

Em um número limitado de estudos pré- ou pós-operatório de um antiemético agonista 5-HT3 ondansetron

aumentou a exigência de tramadol em pacientes com dor pós-operatória.

CLORIDRATO DE TRAMADOL deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C),

protegidos da luz e umidade e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo

de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas: cápsula gelatinosa dura com tampa verde opaco e corpo amarelo

opaco, contendo pó fino branco a levemente amarelado, isento de impurezas e inodoro. O produto tem sabor e

odor característicos.

Para se obter efeito ótimo, a posologia deve ser individualizada, ajustando-a a intensidade da dor e

sensibilidade individual do paciente.

O esquema posológico recomendado serve como regra geral. A princípio, deve ser selecionada a menor dose

analgésica eficaz. O tratamento da dor crônica exige um esquema fixo de dosagem.

As doses usuais diárias recomendadas a seguir preenchem as necessidades da maioria dos pacientes, embora

existam casos que necessitam de doses mais elevadas.

Adultos e jovens com mais de 16 anos de idade:

Forma Farmacêutica Dose única Dose diária Modo de uso

cloridrato de tramadol

cápsulas

1 a 2 cápsulas até 8 cápsulas

Deve ser ingerido com um

pouco de água.

Se o alívio da dor for insuficiente, a dose pode ser aumentada até 150 mg ou 200 mg 2 vezes/dia de

CLORIDRATO DE TRAMADOL CLORIDRATO DE TRAMADOL pode ser administrado com ou sem

alimentos.

CLORIDRATO DE TRAMADOL cápsulas não devem ser mastigados ou partidos. Eles devem ser engolidos

inteiros com quantidades adequadas de líquidos.

Se após administração de dose única de 50 mg de tramadol (equivalente a 1 cápsula) o alívio da dor não

for alcançado dentro de 30-60 minutos, uma segunda dose única de 50 mg pode ser administrada.

Em caso de dor grave, se a necessidade for maior, uma dose maior de CLORIDRATO DE TRAMADOL (100

mg de tramadol) pode ser considerada para dose inicial, a critério médico.

Dependendo da intensidade da dor, o efeito dura 4 – 8 horas. Normalmente não se devem exceder doses de

400 mg/dia (correspondente 8 cápsulas de CLORIDRATO DE TRAMADOL 50 mg).

Entretanto, no tratamento da dor grave proveniente de tumor e na dor pós-operatória grave, podem ser necessárias

doses mais elevadas, sempre a critério médico.

Para o tratamento da dor aguda pós-operatória doses ainda maiores podem ser necessárias para a analgesia

pretendida no período imediatamente pós-operatório. Geralmente, as necessidades após 24 horas não são

maiores que a administração normal.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal e/ou Hepática

A eliminação de tramadol é retardada em pacientes com insuficiência renal e/ou hepática. Nesses pacientes, o

prolongamento dos intervalos entre as doses deve ser considerado de acordo com a necessidade do paciente.

Uso em Idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos (até 75 anos) sem manifestação clínica hepática ou

insuficiência renal. Em pacientes idosos (acima de 75 anos) a eliminação pode ser prolongada. Portanto, se

necessário, o intervalo da dose deve ser aumentado de acordo com as necessidades do paciente.

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Duração do Tratamento

O tratamento com CLORIDRATO DE TRAMADOL deve ser efetuado apenas pelo período de tempo necessário.

Se for necessário tratamento prolongado da dor devido à natureza e gravidade da doença, deve-se estabelecer

sua duração e dosagem, exercendo monitoramento regular e cuidadoso, e fazer algumas interrupções (pausas)

na administração do fármaco se necessário.

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça-se de utilizar CLORIDRATO DE TRAMADOL no horário estabelecido, deve fazê-lo

assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve

desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada

para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Tramal cápsulas não deve ser partido, aberto ou mastigado.

As reações adversas mais comumente relatadas são náusea e tontura, ambas ocorrendo em mais que 10% dos

pacientes.

As frequências são definidas a seguir:

Muito comum: ≥1/10

Comum: ≥1/100, <1/10

Incomum: ≥1/1000, <1/100

Raro: ≥1/10.000, <1/1000

Muito raro: <1/10.000

Não conhecido: não pode ser estimado dos dados disponíveis

Distúrbio cardiovascular

Incomum: regulação cardiovascular (palpitação, taquicardia, hipotensão postural ou colapso cardiovascular).

Estas reações adversas podem ocorrer especialmente no caso de administração intravenosa e em pacientes que

são fisicamente estressados.

Raro: bradicardia, hipertensão.

Distúrbio do sistema nervoso

Muito comum: tontura.

Comum: cefaleia, sonolência.

Raro: alterações no apetite, parestesia, tremor, depressão respiratória, convulsão epileptiforme, contrações

musculares involuntárias, coordenação anormal, desmaio.

Se as doses recomendadas são consideravelmente excedidas e outras substâncias depressoras do SNC são

administradas concomitantemente (vide item 6. Interações Medicamentosas), pode ocorrer depressão

respiratória.

Convulsões epileptiformes ocorreram principalmente após a administração de altas doses de tramadol ou após

o tratamento concomitante com fármacos que podem diminuir o limiar para crise convulsiva (vide item 5.

Advertências e item 6. Interações Medicamentosas).

Não conhecido: distúrbios da fala.

Distúrbio psiquiátrico

Raro: alucinações, confusão, distúrbios do sono, delírios, ansiedade e pesadelos.

As reações adversas psíquicas podem ocorrer após administração de CLORIDRATO DE TRAMADOL que

varia individualmente em intensidade e natureza (dependendo da personalidade do paciente e duração do

tratamento). Essas reações incluem alteração no humor (geralmente euforia, ocasionalmente disforia),

alterações em atividade (geralmente supressão, ocasionalmente elevação) e alterações na capacidade

cognitiva e sensorial (por ex.: comportamento de decisão, problemas de percepção).

Pode ocorrer dependência.

Distúrbio da visão Raro: visão turva, miose Não conhecido: midríase.

Distúrbio respiratório

Raro: dispneia.

Foi relatada piora de asma, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal.

Distúrbio gastrintestinal

Muito comum: náusea.

Comum: vômito, constipação, boca seca.

Incomum: ânsia de vômito, irritação gastrintestinal (uma sensação de pressão no estômago ou de distensão

abdominal), diarreia.

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Distúrbio da pele e tecido subcutâneo

Comum: transpiração.

Incomum: reações dérmicas (por ex.: prurido, rash, urticária).

Distúrbio músculo-esquelético

Raro: fraqueza motora.

Distúrbio hepatobiliar

Em poucos casos isolados foram relatados aumento nos valores das enzimas hepáticas em associação

temporal com uso terapêutico de tramadol.

Distúrbio renal e urinário

Raro: distúrbios de micção (dificuldade na passagem da urina, disúria e retenção urinária).

Distúrbio geral

Comum: fadiga.

Raro: reações alérgicas (por ex.: dispneia, broncoespasmo, roncos, edema angioneurótico) e anafilaxia.

Podem ocorrer sintomas de abstinência, similares aos que ocorrem durante a retirada de opioides tais como,

agitação, ansiedade, nervosismo, insônia, hipercinesia, tremor e sintomas gastrintestinais.

Outros sintomas que foram relatados raramente após a descontinuação do tramadol incluem: ataque de

pânico, ansiedade grave, alucinação, parestesia, zumbido e sintomas incomuns do SNC (por ex.: confusão,

delírio, personalização, desrealização, paranoia).

Outras reações adversas relatadas foram: rubor e fogacho.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.