Bula do Cloridrato de Venlafaxina (Port 344/98 Lista C1) para o Profissional

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cloridrato de venlafaxina

Bula para profissional da saúde

Cápsula dura de liberação prolongada

37,5 mg, 75 mg e 150 mg

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Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES:

Embalagens com 28 cápsulas dura de liberação prolongada contendo 37,5 mg, 75 mg ou 150 mg de cloridrato de

venlafaxina.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada cápsula de cloridrato de venlafaxina 37,5 mg contém:

cloridrato de venlafaxina*..................................... 42,38 mg

excipientes** ................................................ q.s.p. 1 cápsula

* equivalente a 37,5 mg de venlafaxina base.

**Excipientes: Esferas de açúcar(1)

, amido, talco, hipromelose, etilcelulose e triacetina.

(1)

Cada cápsula de cloridrato de venlafaxina 37,5 mg contém aproximadamente 35,89 mg de açúcar.

Cada cápsula de cloridrato de venlafaxina 75 mg contém:

cloridrato de venlafaxina*...................................84,75 mg

excipiente**....................................................q.s.p. 1 cápsula

* equivalente a 75 mg de venlafaxina base.

**Excipientes: Esferas de açúcar(2)

(2)

Cada cápsula de cloridrato de venlafaxina 75 mg contém aproximadamente 71,60 mg de açúcar.

Cada cápsula de cloridrato de venlafaxina 150 mg contém:

cloridrato de venlafaxina* ..................................169,50 mg

excipiente** ................................................q.s.p.1 cápsula

* equivalente a 150 mg de venlafaxina base.

**Excipientes: Esferas de açúcar(3)

(3)

Cada cápsula de cloridrato de venlafaxina 150 mg contém aproximadamente 143,21 mg de açúcar.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O cloridrato de venlafaxina está indicado para:

• Tratamento da depressão, incluindo depressão com ansiedade associada.

• Prevenção de recaída e recorrência da depressão.

• Tratamento de ansiedade ou transtorno de ansiedade generalizada (TAG), incluindo tratamento em

longo prazo.

• Tratamento do transtorno de ansiedade social (TAS), também conhecido como fobia social.

• Tratamento do transtorno do pânico, com ou sem agorafobia, conforme definido no DSM-IV.

Depressão: A eficácia das cápsulas dura de venlafaxina de liberação prolongada para o tratamento da depressão,

incluindo depressão associada com ansiedade, foi estabelecida em dois estudos de curto prazo controlados por

placebo. As populações em ambos os ensaios consistiam em pacientes ambulatoriais atendendo aos critérios

DSM III-R ou DSM-IV para depressão maior.

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O primeiro estudo comparou venlafaxina de liberação prolongada 75 a 150 mg/dia, venlafaxina de liberação

imediata 75 a 150 mg/dia e placebo por 12 semanas. A venlafaxina de liberação prolongada mostrou vantagem

significativa com relação ao placebo iniciando na 2ª semana de tratamento na Escala de Avaliação de Depressão

de Hamilton (HAM-D) e HAM-D Item Humor Deprimido, na 3ª semana na Escala de Avaliação de Depressão

de Montgomery-Asberg (MADRS) total, e na 4ª semana na Escala de Impressão Clínica Global (CGI) para

Gravidade da Doença. Todas as vantagens foram mantidas até o final do tratamento. A venlafaxina de liberação

prolongada também mostrou vantagem significativa com relação à venlafaxina de liberação imediata na 8ª e na

12ª semana nas escalas HAM-D total e CGI Gravidade da Doença e na 12ª semana para todas as variáveis de

eficácia.

O segundo estudo comparou o tratamento com venlafaxina de liberação prolongada 75 a 225 mg/dia e placebo

por até 8 semanas. Melhora estatística mantida com relação ao placebo foi observada na 2ª semana para a escala

CGI para Gravidade da Doença, começando na 4ª semana para HAM-D total e MADRS total, e começando na 3ª

semana para HAM-D Item Humor Deprimido.

Distúrbio de Ansiedade Generalizada:

A eficácia das cápsulas de venlafaxina de liberação prolongada como tratamento para Transtorno de Ansiedade

Generalizada (TAG) foi estabelecida em dois estudos de dose fixa, curto prazo (8 semanas) e controlados por

placebo, um estudo de dose fixa, longo prazo (6 meses) e controlado por placebo e um estudo de dose flexível,

longo prazo (6 meses) e controlado por placebo em pacientes ambulatoriais que atendem aos critérios DSM-IV

para TAG.

Um estudo de curto prazo que avaliou doses de 75, 150 e 225 mg/dia de venlafaxina de liberação prolongada e

placebo mostrou que a dose de 225 mg/dia apresentou mais efeito que o placebo no escore total da Escala de

Avaliação de Ansiedade de Hamilton (HAM-A), nos itens HAM-A de ansiedade e tensão e a escala CGI.

Embora houvesse evidência de superioridade com relação ao placebo para doses de 75 e 150 mg/dia, estas doses

não foram consistentemente eficazes como a dose maior.

Um segundo estudo de curto prazo que avaliou doses de 75 e 150 mg/dia de venlafaxina de liberação prolongada

e placebo mostrou que ambas as doses foram mais eficazes que o placebo em alguns dos mesmos resultados,

entretanto, a dose de 75 mg/dia foi consistentemente mais eficaz que a dose de 150 mg/dia. Dois estudos de

longo prazo (6 meses), um com doses de 37,5, 75 e 150 mg/dia de venlafaxina de liberação prolongada e outro

avaliando doses de 75 a 225 mg/dia, mostraram que doses de 75 mg ou superior foram mais eficazes que placebo

na HAM-A total e nos itens de ansiedade e tensão, na escala CGI após tratamento de curto prazo (8 semanas) e

longo-prazo (6o

mês).

Referências

1. Feighner J, Entsuah A, McPherson M. Efficacy of once-daily venlafaxine extended release (XR) for

symptoms of anxiety in depressed outpatients. J Affect Disord. 1998; 47:55-62.

2. Cunningham LA, for the Venlafaxine XR 208 Study Group. Once-daily venlafaxine extended release (XR)

and venlafaxine immediate release (IR) in outpatients with major depression. Ann Clin Psychiatry. 1997;9

(3):157-64.

3. Thase ME, for the Venlafaxine XR 209 Study Group. Efficacy and tolerability of once-daily venlafaxine

extended-release (XR) in outpatients with major depression. J Clin Psychiatry. 1997 58(9):393-8.

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blind, placebo-controlled study of once daily venlafaxine XR in outpatients with generalized anxiety disorder

(GAD). Proceedings of the American Psychiatric Association Annual Meeting; June 1998; Toronto,Ontario.

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0600B2-378-EU). Wyeth-Ayerst Laboratories GMR-31786, 1997.

10. Hackett D, Parks V, Salinas E, for the Venlafaxine XR 378 Study Group. A 6-month evaluation of 3 dose

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Proceeding from the Annual Meeting of the Anxiety Disorders Association of America; March 26, 1999; San

Diego, CA.

11. Cunningham LA, for the Venlafaxine XR 208 Study Group. Once-daily venlafaxine extended release (XR)

and venlafaxine immediate release (IR) in outpatients with major depression. Ann Clin Psychiatry 1997;

9(3):157-64.

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Venlafaxine XR is an efficacious short- and long-term treatment for generalized anxiety disorder. Proceedings

from the Annual Meeting of the Anxiety Disorders Association of America; March 26, 1999; San Diego, CA.

Propriedades Farmacodinâmicas

A venlafaxina e a O-desmetilvenlafaxina (ODV), seu metabólito ativo, são inibidores potentes da recaptação

neuronal de serotonina e norepinefrina e inibidores fracos da recaptação da dopamina. Acredita-se que a

atividade antidepressiva da venlafaxina esteja relacionada à potencialização da atividade neurotransmissora no

Sistema Nervoso Central (SNC). A venlafaxina e a ODV não têm afinidade significante in vitro por receptores

muscarínicos, histaminérgicos ou α1-adrenérgicos. A atividade nesses receptores pode estar potencialmente

relacionada com vários efeitos anticolinérgicos, sedativos e cardiovasculares observados com outros

medicamentos psicotrópicos.

Farmacocinética

Absorção

Após a administração de venlafaxina cápsulas dura de liberação prolongada, as concentrações plasmáticas

máximas de venlafaxina e ODV foram alcançadas em 5,5 horas e 9 horas, respectivamente.

Distribuição

As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da venlafaxina e da ODV são atingidas em 3 dias de

tratamento em dose múltipla com venlafaxina de liberação imediata. Ambas apresentam cinética linear no

intervalo de dose de 75 a 450 mg/dia após administração a cada 8 horas. As respectivas taxas de ligação às

proteínas plasmáticas humanas da venlafaxina e da ODV são de aproximadamente 27% e 30%. Como essa

ligação não depende das respectivas concentrações do fármaco até 2.215 e 500 ng/mL, tanto a venlafaxina como

a ODV apresentam baixo potencial de interações medicamentosas significantes que envolvem deslocamento do

fármaco das proteínas séricas. O volume de distribuição da venlafaxina no estado de equilíbrio é de 4,4 + 1,9

L/kg após a administração intravenosa.

Metabolismo

A venlafaxina sofre extenso metabolismo hepático. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina é

biotransformada no seu principal metabólito ativo, a ODV, pela isoenzima CYP2D6 do P450. Estudos in vitro e

in vivo indicam que a venlafaxina é metabolizada em um metabólito secundário, menos ativo, a N-

desmetilvenlafaxina, pela CYP3A4. Embora a atividade relativa da CYP2D6 possa ser diferente entre os

pacientes, não há necessidade de modificação do esquema posológico da venlafaxina. A exposição ao fármaco

(AUC) e a variação nos níveis plasmáticos da venlafaxina e da ODV foram equivalentes após a administração de

doses diárias iguais em esquemas 2x/dia ou 3x/dia de venlafaxina de liberação imediata.

Eliminação

A venlafaxina e seus metabólitos são excretados principalmente pelos rins. Aproximadamente 87% da dose de

venlafaxina é recuperada na urina em até 48 horas como venlafaxina inalterada (5%), ODV não conjugada

(29%), ODV conjugada (26%) ou outros metabólitos secundários inativos (27%).

Efeito dos Alimentos

Os alimentos não exercem efeito significante sobre a absorção da venlafaxina ou a formação da ODV.

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Pacientes com Insuficiência Hepática

Ocorre alteração significante da disposição farmacocinética da venlafaxina e da ODV em alguns pacientes com

cirrose hepática compensada (dano hepático moderado) após dose única oral de venlafaxina. Em pacientes com

insuficiência hepática, os valores da depuração plasmática média da venlafaxina e da ODV diminuem em

aproximadamente 30% a 33%, e de meia-vida média de eliminação aumentam, no mínimo, 2 vezes em

comparação aos indivíduos normais.

Em um segundo estudo, a venlafaxina foi administrada por via oral e por via intravenosa a indivíduos normais (n

= 21) e indivíduos Child-Pugh A (n = 8) e Child-Pugh B (n = 11), insuficiência hepática leve e moderada,

respectivamente. A biodisponibilidade por via oral aproximadamente dobrou em pacientes com insuficiência

hepática em comparação aos indivíduos normais. Nos pacientes com insuficiência hepática, a meia-vida de

eliminação da venlafaxina oral foi aproximadamente duas vezes maior e o clearance por via oral foi reduzido em

mais da metade em comparação aos valores dos indivíduos normais. Em pacientes com insuficiência hepática

que receberam a droga por via oral, a meia-vida de eliminação da ODV foi prolongada em cerca de 40% ao

passo que o clearance da ODV foi semelhante à de indivíduos normais. Observou-se um grau elevado de

variabilidade interindividual.

Pacientes com Insuficiência Renal

As meias-vidas de eliminação da venlafaxina e da ODV aumentam com o aumento do grau de comprometimento

da função renal. A meia-vida de eliminação aumentou aproximadamente 1,5 vezes em pacientes com

insuficiência renal moderada e aproximadamente 2,5 e 3 vezes em pacientes com doença renal em estágio

terminal.

Efeitos de Idade e Sexo sobre a Farmacocinética

Uma análise de farmacocinética populacional com 404 pacientes tratados com venlafaxina de liberação imediata

em dois estudos com esquemas de administração de 2x/dia e 3x/dia demonstrou que os níveis plasmáticos

mínimos de venlafaxina ou ODV, normalizados pela dose, não foram alterados por diferenças de idade ou sexo.

Dados Pré-clínicos de Segurança

Carcinogênese

A venlafaxina foi administrada por gavagem a camundongos por 18 meses em doses de até 120 mg/kg por dia,

1,7 vezes a dose humana máxima recomendada em uma relação mg/m

2

. A venlafaxina também foi administrada

a ratos por gavagem por 24 meses em doses de até 120 mg/kg por dia. Em ratos que receberam a dose de 120

mg/kg, as concentrações plasmáticas de venlafaxina na necropsia eram 6 vezes (ratos fêmeas) e 1 vez (ratos

machos) as concentrações plasmáticas de pacientes que receberam a dose humana máxima recomendada. Os

níveis plasmáticos de ODV foram inferiores em ratos quando comparados aos pacientes que receberam a dose

máxima recomendada. Tumores não foram aumentados pelo tratamento com venlafaxina em camundongos ou

ratos.

Mutagênese

A venlafaxina e ODV não foram mutagênicas no teste de Ames de mutação reversa com Salmonella ou teste de

ovário de hamster chinês/hipoxantina guanina fosforibosil transferase (HGPRT) de mutação genética de célula

de mamíferos. A venlafaxina também não foi mutagênica ou clastogênica no ensaio in vitro BALB/c-3T3 de

transformação de célula de camundongo, no teste de troca entre cromátides irmãs em células de ovários de

hamster chinês, ou teste in vivo de aberração cromossômica em medula óssea murídea. A ODV não foi

clastogênica no ensaio in vitro de aberração cromossômica em células de ovários de hamster chinês, ou em

ensaio in vivo de aberração cromossômica em medula óssea murídea.

Prejuízo à fertilidade

Os estudos de reprodução e fertilidade em ratos não mostraram nenhum efeito sobre- a fertilidade masculina ou

feminina em doses orais de até 8 vezes a dose humana máxima recomendada diariamente, em uma base de

mg/kg, ou de até 2 vezes numa base de mg/m2

.

Observou-se redução da fertilidade em um estudo em que ratos machos e fêmeas foram expostos ao principal

metabólito de venlafaxina (ODV). Esta exposição à ODV foi aproximadamente 2 a 3 vezes a da dose humana de

225 mg/dia de venlafaxina. A relevância desta descoberta sobre humanos é desconhecida.

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Teratogenicidade

A venlafaxina não causou malformações na prole de ratos ou coelhos quando administrada em doses até 11

vezes (ratos) ou 12 vezes (coelhos) a dose humana de 375 mg/dia de venlafaxina em uma base de mg/kg, ou 2,5

vezes (ratos) e 4 vezes (coelhos) a dose humana de 375 mg/dia de venlafaxina, em uma relação mg/m2

Hipersensibilidade à venlafaxina ou a qualquer componente da fórmula.

Uso concomitante da venlafaxina e de qualquer inibidor da monoaminoxidase (IMAO).

O tratamento com a venlafaxina não deve ser iniciado no período de, no mínimo, 14 dias após a descontinuação

do tratamento com um IMAO; um intervalo menor pode ser justificado se o IMAO for do tipo reversível (veja

informação de prescrição de IMAO do tipo reversível). A venlafaxina deve ser descontinuada por, no mínimo, 7

dias antes do início do tratamento com qualquer IMAO (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Este medicamento é contraindicado para uso por menores de 18 anos.

Suicídio / Pensamentos Suicidas ou Agravamento Clínico

Todos pacientes tratados com venlafaxina devem ser apropriadamente monitorados e atentamente observados

quanto à piora clínica e risco de suicídio. Os pacientes, seus familiares e cuidadores devem ser orientados a ficar

alertas quanto ao aparecimento de ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade,

agressividade, impulsividade, acatisia (agitação psicomotora), hipomania, mania, outras alterações incomuns de

comportamento, piora da depressão e ideação suicida, principalmente no início do tratamento ou durante

qualquer alteração de dose ou esquema posológico. O risco de tentativa de suicídio deve ser considerado

principalmente nos pacientes com depressão. Visando reduzir o risco de superdosagem, deve-se fornecer a

menor quantidade possível do medicamento, consistente com o bom manejo do paciente (vide item 9. Reações

Adversas).

O suicídio é um risco conhecido de depressão e de outros distúrbios psiquiátricos, estes distúrbios por si só são

fortes predisponentes ao risco de suicídio. As análises associadas de estudos clínicos placebo-controlados de

curta duração com medicamentos antidepressivos (inibidores seletivos da recaptação de serotonina [ISRSs] e

outros) mostraram que estes medicamentos aumentam o risco de suicídio em crianças, adolescentes e jovens

(entre 18 – 24 anos de idade) com depressão maior e outros distúrbios psiquiátricos. Estudos de curta duração

não demonstraram um crescimento no risco de suicídio com antidepressivos comparado com placebo em adultos

com mais de 24 anos de idade; houve uma redução no risco de suicídio com antidepressivos comparado com

placebo em adultos com 65 anos ou mais.

Fraturas ósseas

Estudos epidemiológicos mostraram um risco aumentado de fraturas ósseas em pacientes que utilizam inibidores

da recaptação da serotonina (IRS), incluindo venlafaxina. O mecanismo que leva a este risco não é inteiramente

conhecido.

Uso em Crianças e Adolescentes

A eficácia em menores de 18 anos de idade não foi estabelecida.

Reações de síndrome neuroléptica maligna (SMN)

Como com outros agentes serotonérgicos, a síndrome serotoninérgica, uma condição potencialmente fatal ou

reações como a síndrome neuroléptica maligna (SMN) pode ocorrer com o tratamento com a venlafaxina,

particularmente com o uso concomitante de outros fármacos serotonérgicos incluindo SSRIs, SNRIs e triptanos,

fentanila, dextrometorfano, tramadol, tapentadol, meperidina, metadona e pentazocina, com drogas que

prejudicam o metabolismo da serotonina incluindo IMAOs, por ex. azul de metileno, ou com antipsicóticos ou

outros antagonistas da dopamina. Sintomas da síndrome serotonérgica podem incluir alterações do estado mental

(ex.: agitação, alucinações e coma), instabilidade autonômica (ex.: taquicardia, oscilação da pressão arterial e

hipertermia), aberrações neuromusculares (ex.: hiperreflexia, falta de coordenação) e/ou sintomas

gastrointestinais (ex.: náusea, vômito e diarreia). A síndrome serotoninérgica em sua forma mais grave, pode

assemelhar-se à SMN, que inclui hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autonômica com possíveis

flutuações rápidas dos sinais vitais e alterações do estado mental (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Se o tratamento com venlafaxina concomitante a outros agentes que possam afetar o sistema neurotransmissor

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serotonérgico ou dopaminérgico for autorizado pelo médico responsável, é aconselhada observação cuidadosa do

paciente, particularmente no início do tratamento ou aumento da dose.

O uso concomitante de venlafaxina com precursores da serotonina tais como suplementos contendo triptofano

não é recomendado.

Midríase

Pode ocorrer midríase associada ao tratamento com a venlafaxina. Recomenda-se monitorização rigorosa dos

pacientes com pressão intraocular elevada ou com risco de glaucoma agudo de ângulo estreito (glaucoma de

ângulo fechado).

Sistema Cardiovascular

A venlafaxina ainda não foi avaliada em pacientes com história recente de infarto do miocárdio ou doença

cardíaca instável. Portanto, deve ser utilizada com cautela nesses pacientes.

Há relatos de aumento da pressão arterial relacionado à dose em alguns pacientes tratados com a venlafaxina.

Casos de pressão arterial elevada requerendo tratamento imediato foram relatados na experiência pós-

comercialização. Recomenda-se a determinação da pressão arterial nos pacientes tratados com a venlafaxina.

Hipertensão preexistente deve ser controlada antes do tratamento com venlafaxina. Deve-se ter cautela em

pacientes com condições subjacentes que possam ser comprometidas por aumentos da pressão arterial.

Pode ocorrer aumento da frequência cardíaca, particularmente nas doses mais altas. Deve-se ter cautela em

pacientes com doenças subjacentes que podem ser comprometidas pelo aumento da frequência cardíaca.

Casos de prolongamento do intervalo QTc, torsade de pointes, taquicardia ventricular e morte súbita foram

relatados durante o uso pós-comercialização da venlafaxina. A maioria dos relatos ocorreu em associação com

superdosagem ou em pacientes com outros fatores de risco para prolongamento do intervalo QTc/torsade de

pointes. Portanto, a venlafaxina deve ser usada com precaução em pacientes com fatores de risco para

prolongamento do intervalo QTc.

Convulsões

Podem ocorrer convulsões com o tratamento com a venlafaxina. Assim como ocorre com todos os

antidepressivos, o tratamento com a venlafaxina deve ser introduzido com cautela em pacientes com história de

convulsões.

Mania/Hipomania

Pode ocorrer mania/hipomania em uma pequena parcela de pacientes com distúrbios de humor que receberam

antidepressivos, incluindo a venlafaxina. Assim como ocorre com outros antidepressivos, a venlafaxina deve ser

usada com cautela em pacientes com história pessoal ou familiar de transtorno bipolar.

Agressividade

Pode ocorrer agressividade em uma pequena proporção de pacientes que receberam antidepressivos, incluindo

tratamento com a venlafaxina, redução de dose ou descontinuação. Assim como os outros antidepressivos, a

venlafaxina deve ser usada com cautela em pacientes com história de agressividade.

Hiponatremia

Casos de hiponatremia e/ou Síndrome da Secreção Inapropriada do Hormônio Antidiurético (SIADH) podem

ocorrer com a venlafaxina, usualmente em pacientes com depleção de volume ou desidratados. Pacientes idosos,

pacientes fazendo uso de diuréticos e pacientes com depleção de volume, podem ter risco aumentado para esse

evento.

Sangramento

Medicamentos que inibem a recaptação de serotonina podem ocasionar anormalidades na agregação plaquetária.

Existem relatos de anormalidades de sangramento com a venlafaxina, desde sangramento cutâneo e das

membranas mucosas e hemorragia gastrintestinal, inclusive com risco de morte. Como ocorre com outros

inibidores da recaptação da serotonina (IRSs), deve-se ter cuidado ao administrar a venlafaxina em pacientes

predispostos a sangramentos, incluindo pacientes que fazem uso de anticoagulantes e inibidores plaquetários.

Redução de Peso

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A segurança e a eficácia da terapia com a venlafaxina em associação a agentes redutores de peso, incluindo a

fentermina, ainda não foram estabelecidas. Não se recomenda a administração concomitante do cloridrato de

venlafaxina com agentes redutores de peso. O cloridrato de venlafaxina não é indicado para redução de peso,

nem em monoterapia nem em associação com outros produtos.

Colesterol Sérico

Observou-se aumento, clinicamente relevante, do colesterol sérico em 5,3% dos pacientes tratados com a

venlafaxina e 0,0% nos que receberam placebo, por no mínimo 3 meses, em estudos clínicos controlados por

placebo. A determinação dos níveis de colesterol sérico deve ser considerada durante o tratamento em longo

prazo.

Descontinuação

Efeitos da descontinuação do medicamento são bem conhecidos com antidepressivos, portanto, recomenda-se

que a dose de qualquer das formulações da venlafaxina seja descontinuada gradativamente e que o paciente seja

monitorado (vide item 8. Posologia e Modo de usar).

Abuso e Dependência

Estudos clínicos não evidenciaram comportamento de busca por drogas (lícitas e ilícitas), desenvolvimento de

tolerância, ou elevação indevida de dose da venlafaxina durante o período de uso.

Estudos in vitro revelaram que a venlafaxina praticamente não tem afinidade com opiáceos, benzodiazepínicos, a

fenciclidina (PCP) ou receptores de ácido N-metil-D- aspártico (NMDA). Não foi demonstrado que a

venlafaxina apresenta qualquer atividade estimulante do sistema nervoso central (SNC) significativa em

roedores. Em estudos de discriminação do medicamento com primatas, a venlafaxina não mostrou nenhum risco

significativo de abuso por efeitos estimulantes ou depressores. Em um estudo de auto administração, macacos

rhesus auto administraram a venlafaxina intravenosamente.

Gravidez:

A segurança da venlafaxina durante a gravidez em humanos ainda não foi estabelecida. A venlafaxina deve ser

administrada a mulheres grávidas apenas se os benefícios esperados superarem os riscos possíveis. Se a

venlafaxina for usada até o nascimento ou um pouco antes do nascimento, os efeitos da descontinuação no

recém-nascido devem ser considerados. Alguns neonatos expostos à venlafaxina no final do terceiro trimestre da

gestação desenvolveram complicações que requereram alimentação enteral, suporte respiratório ou

hospitalização prolongada. Essas complicações podem surgir imediatamente após o parto.

Quando a venlafaxina foi administrada por via oral em ratas prenhas ao longo de toda a gestação e lactação,

houve diminuição no peso dos filhotes, aumento no número de natimortos e aumento no número de mortes das

crias durante os primeiros 5 dias da lactação, quando a administração da dosagem foi iniciada durante a gravidez

e continuou até o desmame. A causa da morte não é conhecida. Estes efeitos ocorreram com doses 10 vezes

(numa base mg/kg) ou 2,5 vezes (numa base mg/m2) a dose diária humana de 375 mg de venlafaxina. A dose

sem efeito sobre a mortalidade da prole de ratos foi 1,4 vezes a dose humana, em uma base mg/kg, ou 0,25 vezes

a dose humana, em uma base mg/m2

.

O cloridrato de venlafaxina é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto,

este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Lactação: a venlafaxina e a ODV são excretadas no leite materno; portanto, deve-se decidir entre amamentar ou

descontinuar o uso de venlafaxina.

Uso em Idosos:

Não há recomendação específica para ajuste de dose da venlafaxina de acordo com a idade do paciente.

Efeitos Sobre a Capacidade de Dirigir Veículos ou Operar Máquinas:

Em voluntários saudáveis, a venlafaxina não alterou o desempenho psicomotor, cognitivo ou comportamental

complexo. No entanto, qualquer psicofármaco pode comprometer o julgamento, o raciocínio e a capacidade

motora. Portanto, os pacientes devem ser alertados quanto aos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e

operar máquinas perigosas.

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Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e

atenção podem estar prejudicadas.

Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de

álcool

A administração da venlafaxina em um esquema estável não intensificou os efeitos psicomotores e psicométricos

induzidos pelo etanol. No entanto, como com todos os medicamentos ativos no SNC, os pacientes devem ser

aconselhados a evitar o consumo de álcool durante o uso de venlafaxina.

cimetidina

No estado de equilíbrio, a cimetidina resultou na inibição do metabolismo de primeira passagem hepática da

venlafaxina; no entanto, a cimetidina não teve nenhum efeito na farmacocinética da ODV. Está previsto que a

atividade global da venlafaxina mais ODV aumente apenas discretamente na maioria dos pacientes. Em idosos e

em pacientes com disfunção hepática esta interação pode ser mais acentuada.

diazepam

O diazepam não pareceu alterar a farmacocinética da venlafaxina ou da ODV. A venlafaxina também não

apresentou nenhum efeito sobre a farmacocinética e farmacodinâmica do diazepam ou de seu metabólito ativo

(desmetildiazepam) nem alterou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo diazepam.

haloperidol

A venlafaxina administrada sob condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia a 24 indivíduos

saudáveis diminuiu a depuração da dose oral total (Cl/F) de uma dose única de 2 mg de haloperidol em 42%, o

que resultou em aumento de 70% da AUC do haloperidol. Além disso, a Cmáx do haloperidol aumentou 88%

quando administrado concomitantemente à venlafaxina, porém a meia-vida (t1/2) de eliminação do haloperidol

permaneceu inalterada. O mecanismo que explica esse achado é desconhecido.

lítio

Não houve alteração da farmacocinética do estado de equilíbrio da venlafaxina e ODV coadministrada com lítio.

A venlafaxina não teve efeito sobre a farmacocinética do lítio (vide sub item Medicamentos Ativos no SNC, a

seguir).

Medicamentos com Alta Taxa de Ligação a Proteínas Plasmáticas

A venlafaxina não apresenta alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas (27%); assim, a administração de

venlafaxina a um paciente que toma outro medicamento com alta taxa de ligação a proteínas não deve provocar

aumento das concentrações livres do outro medicamento.

cetoconazol

Um estudo farmacocinético com cetoconazol em metabolizadores rápidos (MR) e metabolizadores fracos (MF)

do CYP2D6 resultou em concentrações plasmáticas mais elevadas tanto de venlafaxina quanto de ODV nos

indivíduos, após a administração de cetoconazol. A Cmáx da venlafaxina aumentou em 26% em indivíduos MR e

48% em indivíduos MF. Os valores de Cmáx para ODV aumentaram em 14% e 29% em indivíduos MR e MF,

respectivamente. AUC da venlafaxina aumentou em 21% em indivíduos MR e 70% em indivíduos MF. Valores

de AUC para ODV aumentaram em 23% e 33% em indivíduos MR e MF, respectivamente (vide item 6.

Interações Medicamentosas - Potencial de outras drogas afetarem a venlafaxina).

Medicamentos Metabolizados pelas Isoenzimas do Citocromo P450

CYP2D6: Os estudos indicam que a venlafaxina é um inibidor relativamente fraco da CYP2D6. A venlafaxina

não inibiu in vitro CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C9. Isto foi confirmado em estudos in vivo com os seguintes

medicamentos: alprazolam (CYP3A4), cafeína (CYP1A2), carbamazepina (CYP3A4), diazepam (CYP3A4 e

CYP2C19) e tolbutamida (CYP2C9).

cl venlafaxina_caps lib cont_V3_VPS VERSÃO 03 da RDC 47 - Esta versão altera a VERSÃO 2

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imipramina

A venlafaxina não alterou a farmacocinética da imipramina e da 2-OH-imipramina. No entanto, a AUC, a Cmáx e

a Cmín da desipramina aumentaram cerca de 35% na presença da venlafaxina. A AUC da 2-OHdesipramina

aumentou 2,5 vezes e 4,5 vezes. A imipramina não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. Isso

deve ser considerado para pacientes tratados concomitantemente com o imipramina e a venlafaxina.

metoprolol

A administração concomitante da venlafaxina (50 mg a cada 8 horas por 5 dias) e metoprolol (100 mg a cada 24

horas por 5 dias) a voluntários saudáveis em um estudo de interação farmacocinética dos dois medicamentos

resultou em aumento de 30-40% das concentrações plasmáticas do metoprolol sem alterar as concentrações

plasmáticas do seu metabólito ativo, o alfa-hidroximetoprolol. A venlafaxina pareceu diminuir o efeito redutor

da pressão arterial do metoprolol nesse estudo em voluntários saudáveis. A relevância clínica dessa observação

em pacientes hipertensos é desconhecida. O metoprolol não alterou o perfil farmacocinético da venlafaxina nem

de seu metabólito ativo, a ODV. Deve-se ter cautela com a administração concomitante da venlafaxina com o

metoprolol.

risperidona

A venlafaxina aumentou aproximadamente 32% da AUC da risperidona, mas não alterou significantemente o

perfil farmacocinético da porção ativa total (risperidona mais 9-hidroxirisperidona). A significância clínica desta

interação não é conhecida.

indinavir

Em um estudo de farmacocinética com indinavir, resultou em diminuição de 28% da da área sob a curva de

concentração versus tempo (AUC) e diminuição de 36% da Cmáx do indinavir. O indinavir não alterou a

farmacocinética da venlafaxina e da ODV. É desconhecida a significância clínica desse achado.

Inibidores da Monoaminoxidase

Foram relatadas reações adversas graves, em pacientes que interromperam recentemente o tratamento com um

inibidor da monoaminoxidase (IMAO) e iniciaram o tratamento com a venlafaxina, ou que recentemente

interromperam a terapia com a venlafaxina antes do início do tratamento com um IMAO (vide item 4.

Contraindicação). Essas reações incluíram: tremores, mioclonia, diaforese (sudorese), náuseas, vômitos, rubor,

tontura, hipertermia com quadro semelhante à síndrome neuroléptica maligna, convulsões e óbito.

Medicamentos Ativos no SNC

O risco do uso da venlafaxina em associação a outros medicamentos ativos no SNC ainda não foi

sistematicamente avaliado. Consequentemente, recomenda-se cautela caso seja necessária a administração

concomitante da venlafaxina e desses medicamentos.

Síndrome da Serotonina

Como com outros agentes serotonérgicos, a síndrome da serotonina, uma condição potencialmente de risco de

vida, pode ocorrer durante o tratamento com a venlafaxina, particularmente com o uso concomitante de outros

agentes que podem afetar o sistema neurotransmissor serotonérgico como os triptanos, os ISRSs*, outros

IRSNs**, o lítio, a sibutramina, fentanila e seus análogos, tramadol, dextrometorfano, tapentadol, meperidina,

metadona, pentazocina ou a erva de São João (Hypericum perforatum), com medicamentos que comprometem o

metabolismo da serotonina como os IMAOs, incluindo a linezolida (um antibiótico que é um IMAO não-seletivo

reversível) e azul de metileno; ou com precursores da serotonina, como suplementos de triptofano.

Se o tratamento concomitante da venlafaxina com um ISRS*, um IRSN** ou um agonista de receptor da 5-

hidroxitriptamina (triptano) for clinicamente justificado, recomenda-se observação cuidadosa do paciente,

especialmente no início do tratamento e no caso de aumento da dose.

O uso concomitante da venlafaxina com precursores da serotonina como suplementos de triptofano, não é

recomendado (vide item 5. Advertências e Precauções).

* ISRS = inibidor seletivo da recaptação de serotonina

** IRSN = inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina

Drogas que prolongam o intervalo QT

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O risco de prolongamento do intervalo QTc e de arritmias ventriculares (por exemplo, torsade de pointes)

aumenta com o uso concomitante de outros medicamentos que prolongam o intervalo QTc (por exemplo, alguns

antipsicóticos e antibióticos) (vide item 5. Advertências e Precauções).

Potencial de Outras Drogas Afetarem a venlafaxina

As vias de metabolização da venlafaxina incluem CYP2D6 e CYP3A4. A venlafaxina é primariamente

metabolizada no seu metabólito ativo, ODV, pela enzima CYP2D6 do citocromo P450. CYP3A4 é a via

secundária de metabolização quando comparada com CYP2D6 no metabolismo da venlafaxina.

Inibidores de CYP2D6

O uso concomitante de inibidores de CYP2D6 e da venlafaxina pode reduzir a metabolização da venlafaxina a

ODV, resultando em aumento das concentrações plasmáticas da venlafaxina e decréscimo das concentrações

plasmáticas de ODV. Como venlafaxina e ODV são farmacologicamente ativos, não é necessário ajuste de dose

quando a venlafaxina é coadministrada com inibidores da CYP2D6.

Inibidores de CYP3A4

O uso concomitante de inibidores de CYP3A4 e da venlafaxina pode aumentar os níveis de venlafaxina e de

ODV (vide item 6. Interações Medicamentosas). Portanto, recomenda-se cautela se o tratamento de um paciente

incluir um inibidor da CYP3A4 e a venlafaxina concomitantemente.

Inibidores de CYP2D6 e CYP3A4

Não foi estudado o uso concomitante da venlafaxina com medicamento(s) que potencialmente inibe(m) tanto a

CYP2D6 quanto a CYP3A4, enzimas metabolizadoras primárias da venlafaxina. Entretanto, no uso

concomitante se pode esperar um aumento das concentrações plasmáticas de venlafaxina. Portanto, recomenda-

se cautela se o tratamento de um paciente incluir qualquer agente que produza inibições simultâneas desses dois

sistemas enzimáticos.

Terapia Eletroconvulsiva

Não há dados clínicos que estabeleçam o benefício da terapia eletroconvulsiva combinada ao tratamento com

venlafaxina.

Interação com drogas de testes laboratoriais

Falso-positivos em urina nos testes de imunoensaio de fenciclidina (PCP) e anfetaminas têm sido relatados em

pacientes que tomam venlafaxina devido à falta de especificidade dos testes. Resultados falso-positivos podem

ser esperados durante vários dias após interrupção da terapêutica com a venlafaxina. Os testes confirmatórios,

tais como cromatografia gasosa / espectrometria de massa, vai distinguir a venlafaxina de PCP e anfetaminas.

Relatos Espontâneos Pós-comercialização de Interação Medicamentosa

Vide item 9. Reações Adversas - Relatos Pós-comercialização.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da umidade.

O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características de cloridrato de venlafaxina 37,5 mg, 75 mg, 150 mg: Cápsula de gelatina contendo pellets de

coloração branca à levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe

alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

cl venlafaxina_caps lib cont_V3_VPS VERSÃO 03 da RDC 47 - Esta versão altera a VERSÃO 2

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Recomenda-se a administração de cloridrato de venlafaxina junto com alimentos, aproximadamente no mesmo

horário todos os dias. As cápsulas devem ser tomadas inteiras com algum líquido e não devem ser divididas,

trituradas, mastigadas ou dissolvidas, ou podem ser administradas cuidadosamente abrindo-se a cápsula e

espalhando todo o conteúdo em uma colher de purê de maçã. Esta mistura de medicamento/alimento deve ser

engolida imediatamente sem mastigar e deve ser seguida de um copo de água para assegurar a completa

deglutição dos princípios ativos.

Depressão Maior

A dose inicial recomendada de cloridrato de venlafaxina é de 75 mg, administrada uma vez por dia (1x/dia). Os

pacientes que não respondem à dose inicial de 75 mg/dia podem beneficiar-se com o aumento da dose até, no

máximo, 225 mg/dia.

Transtorno de Ansiedade Generalizada

Fobia Social

A dose inicial recomendada de cloridrato de venlafaxina é de 75 mg, administrada uma vez por dia (1x/dia). Não

há evidências de que doses maiores proporcionem algum benefício adicional.

Transtorno do Pânico

Recomenda-se que a dose de 37,5 mg/dia de cloridrato de venlafaxina seja usada por 7 dias. A dose deve ser

aumentada para 75 mg/dia. Os pacientes que não respondem à dose inicial de 75 mg/dia podem beneficiar-se

com o aumento da dose até, no máximo, 225 mg/dia.

Descontinuando a venlafaxina

Recomenda-se a redução gradativa da dose ao descontinuar o tratamento com cloridrato de venlafaxina (vide

item 5. Advertência e Precauções e item 9. Reações Adversas). Em estudos clínicos com venlafaxina cápsulas

dura de liberação prolongada, o medicamento foi descontinuado gradativamente reduzindo-se a dose diária até

75 mg a cada semana. O período necessário para a descontinuação gradativa pode depender da dose, da duração

do tratamento e de cada paciente individualmente.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

A dose diária total de cloridrato de venlafaxina deve ser reduzida em 25% a 50% nos pacientes com insuficiência

renal com taxa de filtração glomerular (TFG) de 10 a 70 mL/min.

A dose diária total de cloridrato de venlafaxina deve ser reduzida em até 50% nos pacientes em hemodiálise.

Devido à variabilidade individual no clearance nesses pacientes, doses individuais podem ser aconselhadas.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

A dose diária total de cloridrato de venlafaxina deve ser reduzida em até 50% em pacientes com insuficiência

hepática leve a moderada. Em alguns pacientes, reduções maiores que 50% podem ser adequadas.

Devido à variabilidade individual no clearance, doses individuais podem ser aconselhadas.

Uso em Crianças e Adolescentes

Não há experiência suficiente com o uso de cloridrato de venlafaxina em pacientes com menos de 18 anos de

idade (vide item 5. Advertência e Precauções e item 9. Reações Adversas).

Uso em Idosos

Não há recomendação específica para ajuste da dose de cloridrato de venlafaxina de acordo com a idade do

paciente.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

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As reações adversas estão relacionadas de acordo com as categorias de frequência CIOMS (Council for

International Organizations of Medical Sciences):

Muito comum: > 10%

Comum: > 1% e < 10%

Incomum: > 0,1% e < 1%

Rara: > 0,01% e < 0,1%

Muito rara: < 0,01%

Frequência desconhecida: não pode ser estimada com base nos dados disponíveis

Classe do Sistema Corpóreo Reações Adversas

Corpo como um todo

Comum Astenia/fadiga, calafrios*

Incomum Angioedema* reação de fotossensibilidade

Muito Rara Anafilaxia*

Cardiovascular

Comum Hipertensão, vasodilatação (principalmente ondas de calor/rubor),

palpitações*

Incomum Hipotensão*, hipotensão postural, síncope, taquicardia

Muito Rara Prolongamento do intervalo QT*, fibrilação ventricular, taquicardia

ventricular (incluindo torsade de pointes)*

Digestivo

Comum Redução do apetite, constipação, náusea, vômito

Incomum Bruxismo*, diarreia*

Muito Rara Pancreatite*

Hepatológio/ Linfático

Incomum Equimose, sangramento de membrana mucosa*, hemorragia

gastrintestinal*

Rara Tempo de sangramento aumentado*, trombocitopenia*

Muito Rara Discrasias sanguíneas* (incluindo agranulocitose*, anemia

aplástica*, neutropenia* e pancitopenia*)

Metabólico/ Nutricional

Comum Colesterol sérico aumentado (particularmente com administração

prolongada e possivelmente com doses mais altas), perda de peso

Incomum Prova de função hepática anormal*, hiponatremia*, ganho de peso

Rara Hepatite*, Síndrome da Secreção Inapropriada do Hormônio Anti-

Diurético (SIADH)*

Muito Rara Prolactina aumentada*

Musculoesquelético

Muito Rara Rabdomiólise*

Nervoso

Muito Comum Cefaleia*

Comum Sonhos anormais, diminuição da libido, tontura, boca seca, tônus

muscular aumentado, insônia, nervosismo, parestesia, sedação,

tremor, confusão*, despersonalização*

Incomum Apatia, alucinações, mioclonia, agitação*, coordenação e equilíbrio

prejudicados*

Rara Acatisia/inquietação psicomotora*, convulsão, reação maníaca,

síndrome neuroléptica maligna (NMS), síndrome da serotonina

Muito Rara Delírio*, reações extrapiramidais (incluindo distonia e discinesia)*,

discinesia tardia

Respiratório

Comum Bocejos

Incomum Dispneia*

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Muito Rara Eosinofilia pulmonar*

Pele

Comum Sudorese (incluindo suores noturnos)

Incomum Erupção cutânea, alopecia*

Muito Rara Eritema multiforme*, Síndrome de Stevens-Johnson*, prurido*,

urticária*

Frequência não conhecida Necrólise epidérmica tóxica*

Sentidos especiais

Comum Anormalidade de acomodação visual, midríase, distúrbio visual

Incomum Paladar alterado, tinido*

Muito Rara Glaucoma de ângulo fechado*

Urogenital

Comum Ejaculação/orgasmo anormal (homens), anorgasmia, disfunção erétil,

micção prejudicada (principalmente hesitação), distúrbios menstruais

associados com aumento de sangramento ou aumento de

sangramento irregular* (p. ex.: menorragia, metrorragia), frequência

urinária aumentada*

Incomum Orgasmo anormal (mulheres), retenção urinária

Rara Incontinência urinária*

Lesões, Envenenamento e Complicações Processuais

Frequência não conhecida (não pode ser

estimada de acordo com os dados

disponíveis)

Fratura óssea

*Reações adversas identificadas durante o uso após aprovação.

Os seguintes sintomas foram relatados em associação com a repentina interrupção ou redução de dose ou retirada

de tratamento: hipomania, ansiedade, agitação, nervosismo, confusão, insônia ou outros distúrbios do sono,

fadiga, sonolência, parestesia, tontura, convulsão, vertigem, cefaleia, sintomas semelhantes à febre, tinido,

coordenação e equilíbrio prejudicados, tremor, sudorese, boca seca, anorexia, diarreia, náusea e vômito. Em

estudos anteriores à comercialização, a maioria das reações à interrupção foi leve e resolvida sem tratamento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.