Bula do Dacogen para o Profissional

DACOGEN®

(decitabina)

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.

pó liofilizado

50 mg

1

MODELO DE BULA DO PROFISSIONAL DE SAÚDE

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

decitabina

APRESENTAÇÃO

Pó liofilizado para solução injetável intravenosa em frasco-ampola de uso único. Embalagem com 1 frasco-

ampola com 50 mg de decitabina.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de pó liofilizado contém 50 mg de decitabina.

Excipientes: fosfato de potássio monobásico, hidróxido de sódio.

Após reconstituição asséptica com 10 mL de água para injetáveis, cada mL do concentrado da solução contém 5

mg de decitabina.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

INDICAÇÕES

é indicado para:

 o tratamento de pacientes adultos com síndromes mielodisplásicas (SMD), tratados e não tratados

previamente, SMD “de novo” e secundárias de todos os subtipos da classificação FAB (Franco-Americano-

Britânica) e grupos Intermediário-1, Intermediário-2 e de Alto Risco do Sistema de Escore Prognóstico

Internacional (IPSS).

 o tratamento de pacientes adultos com leucemia mieloide aguda (LMA) “de novo” ou secundária, recém

diagnosticada, de acordo com a classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS).

A eficácia de DACOGEN®

não foi completamente demonstrada em pacientes com idade inferior a 65 anos.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos Clínicos em Síndromes Mielodisplásicas

 Estudo de Fase 2 (DACO-020): Esquema posológico de 5 dias

Um estudo multicêntrico, aberto, de braço único (DACO-020) foi conduzido para avaliar a eficácia de

em pacientes com SMD com qualquer subtipo FAB. Neste estudo, 99 pacientes com escore

prognóstico IPSS Intermediário-1, Intermediário-2 ou de alto risco receberam DACOGEN®

no regime de 5 dias,

na dose de 20 mg/m2

diariamente por infusão intravenosa em 1 hora nos Dias 1 ao 5 a cada 4 semanas (1 ciclo).

Os resultados foram consistentes com os resultados do estudo de Fase 3 e resumidos na Tabela 1.

Tabela 1: Eficácia de DACOGEN®

no estudo de Fase 2 DACO-020

Parâmetro DACOGEN®

(n=99)

Taxa de Resposta Global (RC+mRC+RP) 33 (33%)

Remissão Completa (RC) 17 (17%)

Remissão Completa Medular (mRC) 16 (16%)

Taxa de Melhora Global (RC+mRC+RP+MH) 51 (52%)

RC = remissão completa; mRC = remissão completa medular; RP = remissão parcial; MH = melhora

hematológica.

Fonte: DACO-020 CSR.

2

 Estudo de Fase 3 (D-0007): Esquema posológico de 3 dias

Um estudo multicêntrico, aberto, randomizado, controlado (D-0007) avaliou DACOGEN®

em 170 indivíduos

com SMD atendendo os critérios de classificação FAB e IPSS de alto risco, Intermediário-2 e Intermediário-1.

foi administrado no esquema de 3 dias, na dose de 15 mg/m2

, por infusão intravenosa contínua

durante 3 horas, repetida a cada 8 horas por 3 dias consecutivos a cada ciclo de 6 semanas.

No estudo clínico de Fase 3, remissões completas (RC) e parciais (RP) foram observadas em todos os subgrupos

do Sistema de Escore Prognóstico Internacional (IPSS). Entretanto, um efeito benéfico superior foi ainda mais

evidente nos subgrupos de pacientes classificados como Intermediário-2 (Int-2) e Alto Risco, veja Tabela 2.

Tabela 2: Eficácia por Subgrupo IPSS no estudo D-0007

Subgrupo IPSS

Cuidados de suporte

Taxa de resposta

global (RC + RP)

Tempo mediano

(dias) até LMA

ou óbito

Taxa de

resposta global (RC

+ RP)

Todos pacientes 15/89 (17%) 340 0/81 219

Int-2 e Alto Risco 11/61 (18%) 335 0/57 189

Int-2 7/38 (18%) 371 0/36 263

Alto Risco 4/23 (17%) 260 0/21 79

LMA = Leucemia Mieloide Aguda; RC = remissão completa; IPSS = Sistema de Escore Prognóstico

Internacional; Int-2 = Intermediário-2; RP = Remissão parcial.

Fonte: D-0007 CSR.

Estudos Clínicos em Leucemia Mieloide Aguda

O uso de DACOGEN®

foi avaliado em um estudo Fase 3, multicêntrico, randomizado, aberto (DACO-016) em

pacientes com LMA “de novo” ou secundária recém-diagnosticada, de acordo com a classificação da OMS.

(n=242) foi comparado à escolha do tratamento (n=243), que consistiu na escolha do paciente, com

o aconselhamento do médico, de apenas cuidado de suporte (n=28, 11,5%) ou 20 mg/m2

de citarabina por via

subcutânea uma vez ao dia por 10 dias consecutivos, repetida a cada 4 semanas (n=215, 88,5%). DACOGEN®

foi administrado como infusão intravenosa de uma hora, na dose de 20 mg/m2

uma vez ao dia, durante 5 dias

consecutivos, repetida a cada quatro semanas. A idade mediana para a população avaliada por intenção de

tratamento (ITT) foi de 73 anos (variação de 64 a a 91 anos). Trinta e seis por cento dos pacientes tinham

citogenética de risco desfavorável na linha de base. O restante dos pacientes tinha citogenética de risco

intermediário. O desfecho primário do estudo foi sobrevida global. O desfecho secundário foia taxa de remissão

completa, a qual foi avaliada por um especialista independente. A sobrevida livre de progressão e a sobrevida

livre de evento eram desfechos terciários.

A sobrevida global mediana na população avaliada por ITT foi de 7,7 meses em pacientes tratados com

comparada a 5,0 meses para os pacientes no braço “escolha do tratamento” [Razão de Risco

“Hazard Ratio” (HR) 0,85; IC 95%: 0,69, 1,04; p=0,1079]. A diferença não alcançou significância estatística; no

entanto, houve uma tendência para aumento da sobrevida com redução de 15% no risco de morte para pacientes

no braço de DACOGEN®

(Figura 1). Quando censurada para terapia subsequente com potencial para modificar a

doença (isto é, quimioterapia de indução ou agente hipometilante), a análise da sobrevida global mostrou redução

de 20% no risco de morte para os pacientes no braço de DACOGEN®

(HR = 0,80; IC 95%: 0,64, 0,99; p =

0,0437).

3

Figura 1: Sobrevida global (População Avaliada por Intenção de Tratamento)

Time (Months)

0 6 12 18 24 30 36

0

20

40

60

80

100

Overall Survival

(Study DACO-016, Intent-to-Treat Analysis Set)

PercentofSubjectsAlive

DACOGEN

Total TC

N

242

243

Death (%)

197 (81)

199 (82)

Median

7.7

5.0

95% CI

(6.2, 9.2)

(4.3, 6.3)

HR (95% CI): 0.85 (0.69, 1.04)

Logrank p-value: 0.1079

No. of Subjects at Risk

242 137 65 28 12 1 0

243 107 55 19 7 4 0

os.itt.s Wed Jan 12 17:56:26 2011

Em uma análise com dados adicionais maduros de um ano de sobrevida, o efeito de DACOGEN®

na sobrevida

global demonstrou melhora clinicamente significativa comparada ao braço “escolha do tratamento” (7,7 meses

versus 5,0 meses, respectivamente, HR= 0,82; IC 95%: 0,68, 0,99; valor-p nominal = 0,0373; Figura 2).

Total de escolha de

tratamento (ET)

Morte (%) Mediana

7,7

5,0

IC 95%

(6,2, 9,2)

(4,3, 6,3)

HR(IC 95%): 0,85 (0,69, 1,04)

Valor-p Logrank: 0,1079

Nº de pacientes em risco

Porcentagemdepacientesvivos

Total de ET

Tempo (meses)

4

Figura 2: Análise dos Dados Maduros de Sobrevida Global (População Avaliada por Intenção de

Tratamento)

0 6 12 18 24 30 36 42 48

219 (90)

227 (93)

HR (95% CI): 0.82 (0.68, 0.99)

Logrank p-value: 0.0373

242 137 78 50 28 11 2 0 0

243 107 68 35 20 10 4 2 0

Clinical Study Report Addendum, clinical cut-off of 29 October 2010. os.itt.ad.s Wed Jan 19 17:18:43 2011

Com base na análise inicial da população avaliada por ITT, foi alcançada diferença estatisticamente significativa

na taxa de remissão completa (RC+RCp) a favor dos pacientes no braço de DACOGEN®

, 17,8% (43/242),

comparada ao braço “escolha do tratamento”, 7,8% (19/243); 9,9% de diferença do tratamento (IC 95%: 4,07;

15,83), p=0,0011. O tempo mediano para a melhor resposta e a duração mediana da melhor resposta em pacientes

que obtiveram remissão completa ou remissão completa com recuperação incompleta de plaquetas (RCp) foram

4,3 meses e 8,3 meses, respectivamente. A sobrevida livre de progressão foi significantemente mais longa para os

pacientes no braço de DACOGEN®

, 3,7 meses (IC 95%: 2,7; 4,6), comparada aos pacientes no braço “escolha do

tratamento”, 2,1 meses (IC 95%: 1,9; 3,1); HR= 0,75; IC 95%: 0,62; 0,91; p = 0,0031. Estes resultados, assim

como outros desfechos, são mostrados na Tabela 3.

Morte (%) Mediana IC 95%

HR(IC 95%): 0,82 (0,68, 0,99)

Valor-p Logrank: 0,0373

5

Tabela 3: Outros Desfechos de Eficácia para o Estudo DACO-016 (População Avaliada por ITT)

Desfechos DACOGEN®

n=242

“Escolha do tratamento”

(grupo combinado)

n=243

Valor-p

RC+RCp 43 (17,8%) 19 (7,8%) 0,0011

OR = 2,5

(1,40; 4,78)b

RC 38 (15,7%) 18 (7,4%) --

SLEa

3,5

(2,5; 4,1)b

2,1

(1,9; 2,8)b

0,0025

HR = 0,75

(0,62; 0,90)b

SLPa

3,7

(2,7; 4,6)b

(1,9; 3,1)b

0,0031

(0,62; 0,91)b

RC = remissão completa; RCp = remissão completa com recuperação incompleta de plaquetas; SLE = sobrevida

livre de evento; SLP = sobrevida livre de progressão; OR = razão de chances (“odds ratio”); HR = razão de risco

-- = não avaliável

a

Informado como mediana de meses

b

Intervalos de confiança de 95%

A sobrevida global e as taxas de remissão completa nos subgrupos pré-especificados relacionados com a doença

(isto é, risco citogenético, escore do “Eastern Cooperative Oncology Group” [ECOG], idade, tipo de LMA e

contagem basal de blastos da medula óssea) foram consistentes com os resultados para a população global do

estudo.

como terapia inicial também foi avaliado em um estudo de Fase 2 aberto, de braço único

(DACO-017) em 55 pacientes com idade >60 anos com LMA de acordo com a classificação da OMS. O desfecho

primário era a taxa de remissão completa avaliada por revisão de especialista independente. O desfecho

secundário do estudo era a sobrevida global. DACOGEN®

foi administrado por infusão intravenosa de uma hora,

uma vez ao dia, por cinco dias consecutivos, repetida a cada quatro semanas. Na análise

por intenção de tratamento foi observada taxa de RC de 23,6% (IC 95%: 13,2% a 37%) em 13/55 pacientes

tratados com DACOGEN®

. O tempo mediano para a RC foi de 4,1 meses e a duração mediana da RC foi de 18,2

meses. A mediana da sobrevida global na população avaliada por intenção de tratamento foi de 7,6 meses (IC

95%: 5,7, 11,5).

Referências bibliográficas:

1. Saba HI (2005), Lubbert M, Wijermans PW. Response rates of Phase 2 and Phase 3 trials of decitabine

(DAC) in patients with myelodysplastic syndromes (MDS). Blood 2005;106:abs 2515.

2. Steensma DP (2009), Baer MR, Slack JL, et al. Multicenter study of decitabine administered daily for 5

days every 4 weeks to adults with myelodysplastic syndromes: The Alternative Dosing for Outpatient

Treatment (ADOPT) Trial. J Clin Onco 2009;23:3842-3848.

3. Kantarjian HM, O'Brien S, Shan J, Aribi A, Garcia-Manero G, Jabbour E, Ravandi F, Cortes J, Davisson J,

Issa JP. Update of the decitabine experience in higher risk myelodysplastic syndrome and analysis of

prognostic factors associated with outcome. Cancer. 2007 Jan 15;109(2):265-73.

4. Kantarjian H, Oki Y, Garcia-Manero G, Huang X, O'Brien S, Cortes J, Faderl S, Bueso-Ramos C, Ravandi

F, Estrov Z, Ferrajoli A, Wierda W, Shan J, Davis J, Giles F, Saba HI, Issa JP. Results of a randomized

study of 3 schedules of low-dose decitabine in higher-risk myelodysplastic syndrome and chronic

myelomonocytic leukemia. Blood. 2007 Jan 1;109(1):52-7.

5. Kantarjian H, Issa JP, Rosenfeld CS, Bennett JM, Albitar M, DiPersio J, Klimek V, Slack J, de Castro C,

Ravandi F, Helmer R 3rd, Shen L, Nimer SD, Leavitt R, Raza A, Saba H. Decitabine improves patient

6

outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a phase III randomized study. Cancer. 2006 Apr

15;106(8):1794-803.

6. Cashen, Amanda F., Schiller, Gary J., O’Donnell, Margaret R., DiPersio, John F. Multicenter, Phase II

Study of Decitabine for the First-Line Treatment of Older Patients With Acute Myeloid Leukemia. Journal

of Clinical Oncology. 2010; 28(4):556-61.

7. Kantarjian, Hagop M., Thomas, Xavier G., Dmoszynska, Anna, Wierzbowska, Agnieszka et al.

Multicenter, Randomized, Open-Label, Phase III Trial of Decitabine Versus Patient Choice, With

Physician Advice, of Either Supportive Care or Low-Dose Cytarabine for the Treatment of Older Patients

With Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia. Journal of Clinical Oncology. 2012; 30(21):2670-7.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

A decitabina (5-aza-2’-desoxicitidina) é um análogo do nucleosídeo citosina que inibe seletivamente as

metiltransferases do DNA em doses baixas, resultando em hipometilação do gene promotor que pode levar à

reativação de genes supressores de tumor, indução de diferenciação celular ou senescência celular, seguida de

morte programada da célula.

Em SMD, o tempo mediano para início de uma reposta clínica [Remissão Completa (RC) ou Remissão Parcial

(RP) ou melhora hematológica] observado durante estudos clínicos foi cerca de 1,2 a 1,7 meses. O tempo

mediano para alcançar a melhor resposta (RC ou RP) observado durante estudos clínicos foi mais longo, de 3,1 a

5,3 meses.

Em LMA, o tempo mediano para início da resposta clínica [remissão completa (RC), RC com recuperação

incompleta da contagem sanguínea (RCi) ou remissão parcial (RP)] observado durante o estudo clínico Fase 3 foi

de 3,7 meses. O tempo mediano para alcançar a melhor resposta [RC ou RC com recuperação incompleta de

plaquetas (RCp)] foi de 4,3 meses, conforme observado no mesmo estudo clínico.

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos da decitabina na população foram obtidos a partir de 3 estudos clínicos [DACO-

017 (n=11), DACO-020 (n=11) e DACO-016 (n=23)], utilizando os esquemas posológicos de 5 dias (20 mg/m2

x

1 hora x 5 dias a cada 4 semanas) e um estudo, DACO-018 (n=12), utilizando o esquema posológico de 3 dias (15

mg/m2

x 3 horas a cada 8 horas x 3 dias a cada 6 semanas) em pacientes com SMD ou LMA. No esquema

posológico de 5 dias a farmacocinética da decitabina foi avaliada no quinto dia do primeiro ciclo de tratamento. A

dose total por ciclo foi de 100 mg/m2

. No esquema posológico de 3 dias, a farmacocinética da decitabina foi

avaliada após a primeira dose de cada dia de administração, no primeiro ciclo de tratamento. A dose total por

ciclo foi de 135 mg/m2

.

Distribuição:

A farmacocinética da decitabina após a administração por infusão intravenosa de 1 hora (esquema posológico de

5 dias) ou 3 horas (esquema posológico de 3 dias) foi descrita por um modelo linear de dois compartimentos,

caracterizado por eliminação rápida do medicamento do compartimento central e por distribuição relativamente

lenta do compartimento periférico. Para um paciente típico (70 kg de peso/1,73 m2

de área de superfície corpórea)

os parâmetros farmacocinéticos da decitabina estão listados na Tabela 4.

Tabela 4: Resumo da Análise da Farmacocinética da População para Pacientes Típicos

(esquema posológico de 5 dias e de 3 dias)

Esquema de 5 dias Esquema de 3 dias

Parâmetro Valor Estimado IC de 95% Valor Estimado IC de 95%

Cmáx (ng/mL) 107 88,5 – 129 42,3 35,2 – 50,6

AUCcum (ng.h/mL) 580 480 – 695 1161 972 – 1390

t1/2 (min) 68,2 54,2 – 79,6 67,5 53,6 – 78,8

Vdss (L) 116 84,1 – 153 49,6 34,9 – 65,5

CL (L/h) 298 249 – 359 201 168 – 241

7

AUC= área sob a curva da concentração plasmática-tempo; CL= depuração corporal total; Cmáx= concentração

máxima observada; t1/2= meia-vida de eliminação; Vdss= volume de distribuição médio no estado de equilíbrio.

A decitabina exibe farmacocinética linear e após infusão intravenosa, as concentrações no estado de equilíbrio

são atingidas dentro de 0,5 horas. Com base na simulação do modelo, os parâmetros farmacocinéticos foram

independentes do tempo (ou seja, não alteraram de ciclo para ciclo) e nenhum acúmulo foi observado com este

esquema posológico. A ligação da decitabina às proteínas plasmáticas é insignificante (<1%). O volume de

distribuição médio da decitabina no estado de equilíbrio (Vdss) em pacientes com câncer é elevado, indicando

distribuição do medicamento em tecidos periféricos. Não há evidências de uma correlação com fatores como

idade, depuração da creatinina, bilirrubina total ou doença.

Metabolismo: Intracelularmente a decitabina é ativada por fosforilação sequencial ao trifosfato correspondente

através de atividade de fosfoquinase, que é então incorporado pela DNA polimerase. Considerando os dados de

metabolismo in vitro, os resultados do estudo de balanço de massa em humanos indicaram que o sistema do

citocromo P450 não está envolvido no metabolismo da decitabina. A via metabólica primária provavelmente é

por desaminação através da citidina desaminase no fígado, rins, epitélio intestinal e sangue. Os resultados do

estudo de balanço de massa em humanos demonstraram que a decitabina inalterada no plasma representou

aproximadamente 2,4% da radioatividade total no plasma. A maioria dos metabólitos circulantes aparentemente

não possui atividade farmacológica.

A presença desses metabólitos na urina, a elevada depuração corporal total e a baixa excreção urinária do

fármaco inalterado pela urina (~4% da dose) indicam que a decitabina é consideravelmente metabolizada in vivo.

Além disso, os dados in vitro demonstram que a decitabina é um substrato fraco da P-gp.

Eliminação: A depuração plasmática média após a administração intravenosa em pacientes com câncer foi de

>200 L/h e a variabilidade interpacientes foi moderada (coeficiente de variação de aproximadamente 50%). A

excreção do fármaco inalterado parece ter um papel menor na eliminação da decitabina.

Os resultados do estudo de balanço de massa com 14

C-decitabina radioativa em pacientes com câncer

demonstraram que 90% da dose de decitabina administrada é excretada na urina (4% do medicamento

inalterado).

Informações adicionais em populações especiais

Os efeitos da insuficiência renal ou hepática, sexo, idade ou etnia nos parâmetros farmacocinéticos da decitabina

não foram formalmente estudados. As informações de parâmetros farmacocinéticos em populações especiais

foram derivadas de quatro estudos clínicos mencionados anteriormente.

Idosos

A análise farmacocinética da população demonstrou que os parâmetros farmacocinéticos da decitabina não são

dependentes da idade (faixa estudada de 40 a 87 anos; mediana de 70 anos).

Sexo

A análise farmacocinética da decitabina na população não demonstrou qualquer diferença clínica relevante entre

mulheres e homens.

Etnia

A população mais estudada foi a caucasiana. Entretanto, a análise dos parâmetros farmacocinéticos da decitabina

na população indicou que a etnia aparentemente não afeta a exposição à decitabina.

Insuficiência hepática

A farmacocinética da decitabina em pacientes com insuficiência hepática não foi formalmente estudada. Os

resultados do estudo de balanço de massa em humanos e experimentos in vitro mencionados anteriormente

indicaram que as enzimas CYP aparentemente não estão envolvidas no metabolismo da decitabina. Além disso,

os dados limitados da análise da farmacocinética da população indicaram que não há relação significativa dos

parâmetros farmacocinéticos com a concentração total de bilirrubina, apesar da ampla faixa dos níveis totais de

bilirrubina. Portanto, não é esperado que a exposição à decitabina seja afetada em pacientes com

comprometimento da função hepática.

8

Insuficiência renal

A farmacocinética da decitabina em pacientes com insuficiência renal não foi formalmente estudada. A análise da

farmacocinética da população sobre os dados limitados da decitabina indicaram que não há relação significativa

dos parâmetros farmacocinéticos com a depuração da creatinina normalizada, um indicador da função renal.

Portanto, não é esperado que a exposição à decitabina seja afetada em pacientes com comprometimento da função

renal.

CONTRAINDICAÇÕES

é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à decitabina ou a qualquer

componente da fórmula e durante a lactação.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Mielossupressão

A mielossupressão e suas complicações, incluindo infecções e sangramento, que ocorrem em pacientes com SMD

ou LMA, podem ser exacerbadas pelo tratamento com DACOGEN®

. A mielossupressão causada pelo

é reversível. Hemograma completo e contagem de plaquetas devem ser realizados regularmente,

quando indicados clinicamente e antes de cada ciclo de tratamento. Na presença de mielossupressão ou de suas

complicações, o tratamento com DACOGEN®

pode ser interrompido, a dose reduzida ou medidas de suporte

instituídas, como recomendado na posologia.

em pacientes com insuficiência hepática não foi estabelecido. Deve-se ter cuidado ao

administrar DACOGEN®

a pacientes com insuficiência hepática e os pacientes devem ser monitorados

cuidadosamente.

em pacientes com insuficiência renal grave não foi estudado. Recomenda-se cautela na

administração de DACOGEN®

em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30

mL/min) e estes pacientes devem ser monitorados cuidadosamente.

Doença cardíaca

Pacientes com história de insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença cardíaca clinicamente instável foram

excluídos dos estudos clínicos e, portanto, a segurança e eficácia de DACOGEN®

não foram estabelecidas para

estes pacientes.

e vacinação

Qualquer agente terapêutico mielossupressor anticâncer pode impactar na resposta da vacinação.

Os efeitos da decitabina na metilação do DNA permanece por pelo menos 2 semanas após a dose. Como existe

risco da interação durante este período, a aplicação de vacinas bacterianas atenuadas deve ocorrer após 2 semanas

ou mais a fim de minimizar tal risco.

Uso em homens

Os homens devem ser aconselhados a não conceber enquanto estiverem recebendo DACOGEN®

e nos 3 meses

seguintes ao término do tratamento. Devido à possibilidade de infertilidade como consequência do tratamento

com DACOGEN®

, os homens devem ser aconselhados a procurar orientação sobre conservação de esperma

antes de qualquer tratamento.

Pacientes idosos: do número total de pacientes tratados com DACOGEN®

em um estudo de Fase 3, 61 dos 83

pacientes tinham idade igual ou superior a 65 anos, e 21 dos 83 pacientes eram maiores de 75 anos. Nenhuma

diferença global, em segurança ou eficácia, foi observada entre estes pacientes e pacientes mais

jovens. Outros relatos de estudos clínicos também não identificaram diferenças de resposta entre pacientes mais

idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade em alguns indivíduos mais idosos não pode ser descartada.

9

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos do DACOGEN®

na capacidade de dirigir ou usar máquinas. Os

pacientes devem ser alertados de que podem apresentar reações adversas durante o tratamento, tais como anemia,

fadiga e tontura. Portanto, recomenda-se cautela ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Dados de segurança pré-clínica

Não foram realizados estudos formais de carcinogenicidade com a decitabina. As evidências da literatura indicam

que a decitabina possui potencial carcinogênico. Os dados disponíveis de estudos in vitro e in vivo fornecem

evidências suficientes que a decitabina possui potencial genotóxico. Dados da literatura também indicam que a

decitabina apresenta efeitos adversos em todos os aspectos do ciclo reprodutivo, incluindo fertilidade,

desenvolvimento embrio-fetal e desenvolvimento pós-natal.

Estudos de toxicidade de doses repetidas em múltiplos ciclos em ratos e coelhos indicaram que a toxicidade

principal foi mielossupressão, incluindo efeitos na medula óssea, que foi reversível com a descontinuação do

tratamento. Também foi observada toxicidade gastrintestinal e, em machos, atrofia testicular que não reverteu

durante os períodos de recuperação programados.

A administração da decitabina em ratos neonatos/jovens demonstrou um perfil geral de toxicidade comparável à

administração em ratos mais velhos. O desenvolvimento neurocomportamental e a capacidade reprodutiva não

foram afetados quando ratos neonatos/jovens foram tratados com níveis de doses que induzem a mielossupressão.

Gravidez (Categoria D) e lactação

Gravidez

Mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a fazer uso de medidas contraceptivas eficazes e

evitar a gravidez enquanto estiverem sendo tratadas com DACOGEN®

. O período de tempo seguro para

engravidar após o tratamento com DACOGEN®

não é conhecido. Não existem dados suficientes sobre o uso de

em mulheres grávidas. Estudos demonstraram que a decitabina é teratogênica em camundongos e

ratos. O risco potencial em humanos é desconhecido. Baseando-se nos resultados dos estudos em animais e em

seu mecanismo de ação, DACOGEN®

não deve ser administrado durante a gravidez, a menos que estritamente

necessário. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se uma mulher engravidar enquanto estiver

recebendo DACOGEN®

, a paciente deve ser avisada sobre o potencial dano ao feto. As pacientes em idade

reprodutiva devem ser aconselhadas para procurar orientação com relação à criopreservação de oócitos antes de

iniciar o tratamento com DACOGEN®

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Não é conhecido se a decitabina ou seus metabólitos são excretados no leite materno. DACOGEN®

é

contraindicado durante a lactação. Portanto, se o tratamento com DACOGEN®

for necessário, a amamentação

deve ser descontinuada.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Nenhum estudo clínico formal sobre interações medicamentosas com decitabina foi conduzido.

Existe potencial para interação medicamentosa com outros agentes que também são ativados por fosforilação

sequencial (via atividades da fosfoquinase intracelular) e/ou metabolizados por enzimas envolvidas na inativação

da decitabina (por exemplo, citidina desaminase). Portanto, recomenda-se cautela se estes medicamentos forem

combinados com DACOGEN®

Efeitos de medicamentos coadministrados sobre a decitabina

Interações medicamentosas metabólicas mediadas por CYP450 não são esperadas já que o metabolismo da

decitabina não é mediado por este sistema, mas por desaminação oxidativa. O deslocamento da decitabina de sua

ligação às proteínas plasmáticas por medicamentos coadministrados é improvável, tendo em vista ser mínima a

ligação da decitabina às proteínas plasmáticas (<1%).

Dados in vitro indicam que a decitabina é um substrato de glicoproteína-P (P-gp) fraco e, portanto, não propensa

a interagir com inibidores de P-gp.

10

Efeitos da decitabina sobre medicamentos coadministrados

Tendo em vista a sua baixa ligação às proteínas plasmáticas in vitro (<1%), é improvável que a decitabina

desloque fármacos coadministrados de suas ligações às proteínas plasmáticas. Estudos in vitro demonstraram que

a decitabina não inibe nem induz as enzimas CYP450 em mais do que 20 vezes a concentração plasmática

máxima (Cmáx) terapêutica observada. Assim, as interações medicamentosas metabólicas mediadas por CYP não

são esperadas e é improvável que ocorra interação com agentes metabolizados por estas vias. A decitabina se

mostrou um inibidor fraco do transporte mediado por P-gp in vitro e, portanto, não se supõe que afete o transporte

mediado por P-gp de fármacos coadministrados.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar DACOGEN®

sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).

Este medicamento tem validade de 36 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após reconstituição: quando não usada dentro de 15 minutos após a reconstituição, a solução deve ser preparada

usando fluidos de infusão frios (2°C a 8°C) e armazenada entre 2°C e 8°C por no máximo 4 horas até a

administração.

Após preparo, manter em temperatura entre 2ºC e 8ºC por até 4 horas.

Aspecto físico

é um pó liofilizado estéril de cor branca a quase branca. A solução reconstituída é clara a quase

incolor, livre de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de usar

deve ser administrado sob a supervisão de médicos com experiência no uso de agentes

quimioterápicos.

Devem ser adotados os procedimentos-padrões de manuseio de agentes antineoplásicos, bem como o uso de luvas

protetoras para evitar o contato da solução com a pele.

é administrado por infusão intravenosa. Não é necessário cateter venoso central.

Pré-medicação para a prevenção de náuseas e vômitos não é recomendada rotineiramente, mas pode ser

administrada se necessário.

deve ser reconstituído assepticamente com 10 mL de água para injetáveis. Após a reconstituição,

cada mL contém aproximadamente 5,0 mg de decitabina em pH entre 6,7 e 7,3.

Imediatamente após a reconstituição, a solução deve ser diluída com solução de cloreto de sódio a 0,9% injetável

ou solução de glicose a 5% injetável até uma concentração final do fármaco de 0,1 a 1,0 mg/mL.

Quando não usada dentro de 15 minutos após a reconstituição, a solução deve ser preparada usando fluidos de

infusão frios (2°C a 8°C) e armazenada entre 2°C e 8°C por no máximo 4 horas até a administração.

Qualquer produto não utilizado ou resíduo deve ser eliminado de acordo com os requerimentos locais.

não é um medicamento vesicante ou irritante. Se ocorrer extravasamento de DACOGEN®

, os

protocolos da Instituição para o manejo de medicamentos de administração intravenosa devem ser seguidos.

Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

não deve ser infundido com outros medicamentos através do mesmo acesso intravenoso.

Posologia

Há dois esquemas posológicos recomendados para a administração de DACOGEN®

: um esquema posológico de

5 dias para o tratamento da leucemia mieloide aguda e um esquema posológico de 3 dias ou 5 dias no tratamento

das síndromes mielodisplásicas. Para cada esquema, recomenda-se que os pacientes sejam tratados por no

11

mínimo 4 ciclos. Entretanto, a resposta pode levar mais do que 4 ciclos para ser obtida. Nos estudos Fase 3 em

leucemia mieloide aguda, o tempo mediano para resposta (remissão completa [RC] ou remissão completa com

recuperação incompleta das plaquetas [RCp]) foi de 4,3 meses. No estudo de Fase 2 em síndromes

mielodisplásicas, com o esquema posológico de 5 dias, o tempo mediano para resposta (remissão completa +

remissão parcial) foi 3,5 ciclos. No estudo de Fase 3 em síndromes mielodisplásicas, com esquema posológico de

3 dias, o tempo mediano para resposta foi de 3 ciclos de tratamento. O tratamento deve ser continuado enquanto

o paciente apresentar resposta, se beneficiar do tratamento ou exibir doença estável, isto é, na ausência de

progressão evidente.

Se após 4 ciclos os valores hematológicos do paciente (por exemplo, contagem de plaquetas ou contagem

absoluta de neutrófilos) não retornarem aos valores pré-tratamento ou se ocorrer progressão da doença (contagens

crescentes de blastos periféricos ou piora na contagem de blastos medulares), o paciente pode ser considerado um

não-respondedor e opções terapêuticas alternativas ao DACOGEN®

devem ser consideradas.

 Esquema de Tratamento da Leucemia Mieloide Aguda

Em um ciclo de tratamento, DACOGEN®

é administrado na dose de 20 mg/m2

de superfície corporal, por

infusão intravenosa durante uma hora, repetida diariamente durante 5 dias consecutivos (isto é, um total de 5

doses por ciclo de tratamento). A dose total diária não deve exceder 20 mg/m2

e a dose total por ciclo de

tratamento não deve exceder 100 mg/m2

. O ciclo deve ser repetido a cada 4 semanas, dependendo da resposta

clínica do paciente e da toxicidade observada. Se uma dose for omitida, o tratamento deve ser retomado o mais

rapidamente possível. Este esquema posológico pode ser administrado em ambiente ambulatorial.

 Esquema de Tratamento das Síndromes Mielodisplásicas

a) Esquema posológico de 3 dias

Em um único ciclo de tratamento, DACOGEN®

deve ser administrado numa dose fixa de 15 mg/m2

de superfície

corporal por infusão intravenosa, durante um período de 3 horas, a cada 8 horas, durante 3 dias consecutivos (ou

seja, um total de 9 doses por ciclo de tratamento). Este ciclo é repetido aproximadamente a cada 6 semanas,

dependendo da resposta clínica do paciente e da toxicidade observada. A dose total diária não deve ultrapassar 45

e a dose total por ciclo de tratamento não pode ultrapassar 135 mg/m2

. Se uma dose for omitida, o

tratamento deve ser retomado o mais rapidamente possível.

b) Esquema de dose modificada de 5 dias para paciente ambulatorial

A decitabina pode ser administrada em uma posologia de 20 mg/m2

com infusão IV de 1 hora, diariamente por 5

dias consecutivos (ou seja, um total de 5 doses por ciclo). A quantidade total por curso é de 100 mg/m2

. Não

haverá escalonamento de dose para a decitabina. Os ciclos serão administrados a cada 4 semanas.

A dose total diária não deverá exceder 20 mg/m2

e a dose total por ciclo de tratamento não deve exceder 100

Em alguns casos, a resposta à decitabina é somente observada após múltiplos cursos de tratamento. Portanto, para

maximizar a possibilidade de resposta ao tratamento, recomenda-se que os pacientes sejam tratados por um

mínimo de 4 ciclos. Entretanto, a remissão completa ou parcial pode levar mais de 4 ciclos. O tratamento pode

ser continuado enquanto o paciente se beneficiar, isto é, na ausência evidente de progressão da doença ou de

toxicidade intolerável.

Antes de cada dose de decitabina, o paciente poderá ser avaliado em relação a possíveis toxicidades que possam

ter ocorrido após as doses anteriores e que são pelo menos possivelmente relacionadas, na opinião do médico.

Todas as toxicidades estabelecidas previamente ou novas toxicidades observadas a qualquer momento podem ser

gerenciadas conforme descrito a seguir. Se uma dose for omitida, o tratamento deve ser retomado o mais

rapidamente possível.

Manejo da mielossupressão e complicações associadas

A mielossupressão e os eventos adversos relacionados à mielossupressão (trombocitopenia, anemia, neutropenia

e neutropenia febril) são comuns tanto em pacientes em tratamento como não tratados com SMD e LMA.

Complicações da mielossupressão incluem infecções e sangramentos. O tratamento deve ser modificado em

pacientes com mielossupressão e complicações associadas, conforme descrito a seguir:

12

 Leucemia mieloide aguda

O tratamento deve ser atrasado a critério médico se o paciente apresentar complicações associadas com a

mielossupressão, tais como as descritas a seguir:

- neutropenia febril (temperatura  38,5ºC e contagem absoluta de neutrófilos <1000/ mcL).

- infecção ativa de origem viral, bacteriana ou fúngica (isto é, exigindo anti-infecciosos intravenosos ou

tratamento amplo de suporte).

- hemorragia (gastrintestinal, genito-urinária, pulmonar, com plaquetas <25.000/mcL ou qualquer hemorragia do

sistema nervoso central).

O tratamento com DACOGEN®

pode ser retomado assim que estas condições apresentarem melhora ou se

estabilizarem com tratamento adequado (terapia anti-infecciosa, transfusões ou fatores de crescimento).

A redução da dose não é recomendada.

 Síndrome mielodisplásica

a) Esquema posológico de 5 dias

A redução da dose não é recomendada nesta situação clínica para otimizar o benefício ao paciente. A dose deve

ser atrasada da seguinte forma:

a.1) Modificação da dose nos primeiros 3 ciclos

Durante os primeiros ciclos de tratamento, citopenias de Grau 3 e 4 são comuns e podem não representar

progressão da SMD. As citopenias pré-tratamento podem não melhorar até após o Ciclo 3.

Para os três primeiros ciclos, a fim de otimizar o benefício ao paciente na presença de neutropenia moderada

(contagem absoluta de neutrófilos <1000/mcL), devem ser feitas todas as tentativas para manter o tratamento com

a dose completa no intervalo padrão entre os ciclos. A profilaxia antimicrobiana concomitante, de acordo com as

diretrizes institucionais, deve ser administrada até a recuperação dos granulócitos para um valor acima de

500/mcL. O médico deve considerar, também, a necessidade da administração precoce de fatores de crescimento

durante este período, para a prevenção ou o tratamento de infecções em pacientes com SMD.

De forma similar, para otimizar o benefício para o paciente na presença de trombocitopenia moderada (contagem

de plaquetas <25.000/mcL), devem ser feitas todas as tentativas para manter o tratamento com a dose completa

no intervalo padrão entre os ciclos e com a administração concomitante de transfusão de plaquetas no caso de

eventos hemorrágicos.

a.2) Modificação da dose após o Ciclo 3

A dose de decitabina pode ser atrasada nos casos em que qualquer uma das seguintes toxicidades sejam

consideradas ao menos possivelmente relacionadas ao tratamento:

 Complicações graves associadas à mielossupressão (infecções que não são resolvidas com tratamento

anti-infeccioso adequado, sangramento não resolvido com tratamento adequado);

 Mielossupressão prolongada, definida como medula hipocelular (celularidade de 5% ou menos) sem

evidência de progressão da doença por 6 semanas ou mais após o início do ciclo de tratamento.

Se a recuperação (contagem absoluta de neutrófilos >1.000/mcL e plaquetas >50.000/mcL) necessitar de mais

de 8 semanas, o tratamento deve ser descontinuado e o paciente deve ser avaliado quanto à progressão da

doença (por aspirados de medula óssea) dentro de 7 dias após o término das 8 semanas. Para os pacientes que

receberam tratamento por pelo menos 6 ciclos e que continuaram a obter benefícios da terapia, um atraso

prolongado além de 8 semanas pode ser permitido, na ausência de progressão da doença, a critério do médico.

b) Esquema posológico de 3 dias

b.1) Modificação da dose nos primeiros 3 ciclos

Durante os primeiros ciclos de tratamento, citopenias de Graus 3 e 4 são comuns e podem não representar

Para os três primeiros ciclos, a fim de otimizar o benefício na presença de neutropenia moderada (contagem

absoluta de neutrófilos <1.000/mcL), devem ser feitas todas as tentativas para manter o tratamento com a dose

completa no intervalo padrão entre os ciclos. A profilaxia antimicrobiana concomitante, de acordo com as

diretrizes institucionais, pode ser administrada até a recuperação dos granulócitos para um valor acima de

500/mcL. O médico deve considerar também a necessidade da administração precoce de fatores de crescimento

13

De forma semelhante, para otimizar o benefício para o paciente na presença de trombocitopenia moderada

(contagem de plaquetas <25.000/mcL), devem ser feitas todas as tentativas para manter o tratamento com a dose

completa no intervalo padrão entre os ciclos, com administração concomitante de transfusão de plaquetas no caso

de eventos hemorrágicos.

b.2) Modificação da dose após o Ciclo 3

Se a recuperação hematológica (contagem absoluta de neutrófilos >1.000/mcL e plaquetas >50.000/mcL) de

um ciclo de tratamento anterior com DACOGEN®

, com citopenia(s) persistente(s) sendo considerada(s)

relacionada(s) à administração do medicamento, necessitar de mais de 6 semanas, então, o próximo ciclo de

deve ser atrasado e a dose reduzida pelo algoritmo a seguir. Toda redução da dose que ocorrer

deve permanecer em efeito durante o tratamento, não devendo haver re-escalonamento da dose.

 Recuperação exigindo mais de 6 semanas, mas menos de 8 semanas - a administração de DACOGEN®

deve

ser atrasada por até 2 semanas e a dose reduzida para 11 mg/m2

a cada 8 horas (33 mg/m2

/dia, 99

/ciclo) ao reiniciar o tratamento.

 Recuperação exigindo mais de 8 semanas, mas menos de 10 semanas - a dose de DACOGEN®

deve ser

atrasada por até mais duas semanas e reduzida para 11 mg/m2

a cada 8 horas (ou seja, 33 mg/m2

/ciclo) ao reiniciar o tratamento e mantida nos ciclos subsequentes, conforme clinicamente indicado.

 Recuperação exigindo mais de 10 semanas – o tratamento deve ser descontinuado e os pacientes devem ser

avaliados quanto à progressão da doença (por aspiração da medula óssea) dentro de 7 dias após o término das

10 semanas. Entretanto, para pacientes que foram tratados por pelo menos 6 ciclos e que continuam a se

beneficiar do tratamento, um atraso prolongado além das 10 semanas pode ser permitido, na ausência de

progressão, a critério do médico responsável pelo tratamento.

Populações Especiais

Pacientes pediátricos: a segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Insuficiência hepática: não foram conduzidos estudos em pacientes com insuficiência hepática. A necessidade

de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática não foi avaliada. Se ocorrer piora da função hepática,

os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente.

Insuficiência renal: não foram conduzidos estudos em pacientes com insuficiência renal. No entanto, os dados

de estudos clínicos que incluíram pacientes com insuficiência leve a moderada não indicaram necessidade de

ajustar a dose. Pacientes com insuficiência renal grave foram excluídos destes estudos.

REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas mais importantes e frequentes, que ocorrem tanto no regime de 5 dias como de 3 dias, são

mielossupressão e aquelas que ocorrem em consequência da mielossupressão.

Dados de estudos clínicos

Ao longo desta seção são relatadas as reações adversas ao medicamento. As reações adversas são eventos

adversos que foram considerados potencialmente relacionados ao uso de DACOGEN®

, tendo como base a

avaliação abrangente das informações disponíveis de eventos adversos. Uma relação causal com DACOGEN®

não pode ser plenamente estabelecida em casos isolados. Além disso, devido ao fato dos estudos clínicos serem

conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas durante os estudos

clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas obtidas em estudos realizados com

outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas durante a prática clínica.

Reações Adversas

A segurança de DACOGEN®

foi avaliada em 682 pacientes de estudos clínicos em LMA e SMD (D-0007,

DACO-016, DACO-017, DACO-020, EORTC-06011 e ID03-0180). Nestes estudos clínicos, DACOGEN®

foi

administrado seguindo os regimes de dose de 5 dias e 3 dias. As reações adversas relatadas durante esses estudos

clínicos estão descritas resumidamente na Tabela 5. As reações adversas estão listadas por categoria de

frequência. As categorias de frequência são definidas da seguinte forma: muito comum (≥1/10), comum (≥1/100

a <1/10) e incomum (≥1/1.000 a <1/100).

14

Dentro de cada categoria de frequência, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de

gravidade:

Tabela 5: Reações Adversas Identificadas com DACOGEN®

Sistema de Classe de Órgão Frequência

(todos os

Graus)

Reação Adversa Frequência

Todos os

Grausa

(%)

Graus 3-4a

Infecções e infestações Muito comum pneumonia* 20 17

infecções do trato urinário* 10 4

outras infecções (todas as

infecções: virais, bacterianas,

fúngicas, incluindo fatais)b

62 35

Comum choque séptico* 3 2

sepse* 8 7

sinusite 5 1

Distúrbios linfáticos e do

sangue

Muito comum neutropenia febril* 29 27

neutropenia* 32 30

Trombocitopeniac*

35 33

anemia 33 20

leucopenia 14 12

Comum pancitopenia* 1 1

Distúrbios do sistema

imunológico

Comum hipersensibilidade, incluindo

reação anafiláticad

4 <1

nervoso

Muito comum cefaleia 20 1

Distúrbios respiratórios,

torácicos e do mediastino

Muito comum epistaxe 15 2

Distúrbios gastrintestinais Muito comum diarreia 31 2

vômito 19 1

estomatite 10 2

náusea 38 1

Distúrbios do tecido

subcutâneo e da pele

Incomum dermatose neutrofílica febril

aguda (síndrome de Sweet)

<1 <1

Distúrbios gerais e condições

no local da administração

Muito comum pirexia 40 6

Critério de Terminologia para Grau de Eventos Adversos adotado pelo “National Cancer Institute”;

Excluindo pneumonia, infecção do trato urinário, septicemia, choque sépico e sinusite;

c

Incluindo hemorragia relacionada à trombocitopenia, incluindo casos fatais;

Incluindo os termos preferidos hipersensibilidade, hipersensibilidade ao medicamento, reação anafilática, choque

anafilático, reação anafilactoide e choque anafilactoide;

* Inclui eventos adversos com desfecho fatal.

Descrição das reações adversas

Reações Adversas Hematológicas

As reações adversas hematológicas mais comumente relatadas associadas ao tratamento com DACOGEN®

incluem neutropenia febril, trombocitopenia, neutropenia, anemia e leucopenia.

Foram relatadas reações adversas graves relacionadas à infecções como choque séptico, sepse e pneumonia, em

pacientes tratados com DACOGEN®

Nos quadros de trombocitopenia grave, foram relatadas reações adversas relacionadas a sangramentos graves

como hemorragia no Sistema Nervoso Central (1%) e hemorragia gastrintestinal (2%).

15

Reações adversas hematológicas devem ser gerenciadas por monitoramento de rotina do hemograma completo e

tratamento de suporte, conforme necessário. Tratamentos de suporte incluem administração profilática de

antibióticos e/ou fator de crescimento como suporte (exemplo, G-CSF) para neutropenia e transfusões para

anemia ou trombocitopenia conforme as diretrizes institucionais. Para situações em que a administração de

decitabina deve ser atrasada, ver orientação descrita em “POSOLOGIA”.

Experiência pós-comercialização

Não foram identificadas reações adversas adicionais durante a análise do banco de dados de segurança pós-

comercialização.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as

pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente,

podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos

pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

Não há experiência direta de superdose humana e nenhum antídoto específico. Entretanto, dados de estudos

clínicos iniciais e publicados na literatura com doses 20 vezes maiores do que as atuais doses terapêuticas

relataram aumento da mielossupressão, incluindo neutropenia e trombocitopenia prolongadas. A toxicidade

provavelmente irá se manifestar como exacerbações de reações adversas, principalmente mielossupressão. O

tratamento da superdose deve ser de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.