Bula do Dantrolen para o Paciente

Dantrolen ®

dantroleno sódico

Pó Liófilo Injetável + Solução diluente

Cristália Prod. Quím. Farm. Ltda.

MODELO DE BULA PARA O PACIENTE

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

DANTROLEN®

APRESENTAÇÕES:

P€ li€filo injet•vel:

 20 mg em caixa com 12 frascos-ampola

‚gua para injet•veis:

 60 mL em caixa com 12 frascos-ampola

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO:

20 mg

Cada frasco-ampola contƒm:

dantroleno s€dico* ........................................................................... 20 mg

* Correspondente a 23,75 mg de dantroleno s€dico hemieptaidratado)

(excipiente: manitol 3 g, hidr€xido de s€dio q.s.p. pH 9,5 ap€s reconstitui„…o com •gua para injet•veis, sem

conservante)

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?

† indicado juntamente com medidas de suporte apropriado, para o monitoramento do hipermetabolismo fulminante

do m‡sculo-esquelƒtico caracterˆstico da crise de hipertermia maligna em pacientes de todas as idades.

DANTROLEN‰

Intravenoso ƒ tambƒm indicado no prƒ-cir‡rgico e Šs vezes no p€s-cir‡rgico, para prevenir ou

atenuar o desenvolvimento de sinais clˆnico e laboratorial de hipertermia maligna em pacientes julgados susceptˆveis

Š hipertermia maligna.

Na prepara„…o de nervo muscular isolado, o dantroleno s€dico produziu relaxamento por afetar a resposta contr•til

do m‡sculo esquelƒtico no sˆtio acima da jun„…o mioneural, diretamente sobre o pr€prio m‡sculo. No m‡sculo

esquelƒtico, o dantroleno s€dico dissocia o engate excita„…o-contra„…o, provavelmente por interferir na libera„…o de

Ca++

do retˆculo sarcoplasm•tico. Esse efeito parece ser mais pronunciado nas fibras musculares r•pidas que nas

lentas, mas geralmente afeta ambas. Ocorre um efeito do SNC com tontura, vertigem e fraqueza generalizadas.

Embora o dantroleno s€dico n…o pare„a afetar diretamente o SNC, a extens…o do seu efeito ƒ desconhecida. A

absor„…o do dantroleno s€dico ap€s a administra„…o oral em humanos ƒ incompleta e lenta, mas consistente, e s…o

obtidos nˆveis sanguˆneos relacionados com a dose. A dura„…o e a intensidade do relaxamento muscular esquelƒtico

s…o observadas em rela„…o Š dose e os nˆveis sanguˆneos.

A mƒdia da meia-vida biol€gica de dantroleno s€dico nos adultos ƒ 8,7 horas ap€s uma dose de 100 mg. Foram

determinadas as vias metab€licas especˆficas na degrada„…o e elimina„…o de dantroleno s€dico em humanos. Os

dados metab€licos s…o similares em adultos e crian„as.

Em caso de hipersensibilidade (alergia) ao dantroleno s€dico ou a qualquer componente da f€rmula.

O dantroleno s€dico n…o deve ser administrado a pacientes que est…o amamentando.

Gravidez – Categoria C: Este medicamento n…o deve ser utilizado por mulheres gr•vidas sem orienta„…o mƒdica ou

do cirurgi…o-dentista.

Durante o tratamento com o DANTROLEN‰

n…o deve ser feito o uso de bebidas alco€licas ou outros depressores do

sistema nervoso central.

No caso de aparecimento de sonolŒncia, vertigem ou sensa„…o de vertigem, altera„•es da vis…o ou debilidade

muscular, seu mƒdico deve ser avisado imediatamente. Nesses casos evitar dirigir veˆculos ou operar m•quinas

potencialmente perigosas.

O mƒdico deve ser avisado se a paciente estiver gr•vida ou se ocorrer gravidez durante o tratamento. N…o se

recomenda o uso do produto por pacientes que estejam amamentando. Tambƒm deve ser avisado se houver outros

problemas médicos como enfisema, asma, bronquite ou outra doença pulmonar crônica; doença cardíaca ou

hepática, ou história da mesma.

O dantroleno sódico deve ser usado com precaução em pacientes com função pulmonar diminuída, especialmente

aqueles com doença pulmonar obstrutiva e nos pacientes com função cardíaca gravemente diminuída, devido à

doença do miocárdio. Também deve ser usado com precaução nos pacientes com histórias de hepatopatias ou

qualquer disfunção hepática.

O dantroleno sódico altera as habilidades mentais e físicas como operar máquinas e dirigir automóveis. Deve-se ter

precaução também quando é administrado concomitantemente com agentes tranquilizantes.

O dantroleno provoca reações de fotossensibilidade: os pacientes devem ser prevenidos para que não se exponham

ao sol durante o tratamento.

É importante reconhecer que podem ocorrer durante a terapia desordens hepáticas, podendo ser fatal e não fatal, do

tipo idiossincrático ou hipersensível.

No início da terapia com DANTROLEN®

é aconselhável fazer estudos da função hepática (SGOT, SGPT, fosfatase

alcalina, bilirrubina total) para a linha de base ou para estabelecer se há presença de hepatopatias. Se as

anormalidades hepáticas da linha de base forem confirmadas, fica claro que o potencial hepatotóxico do dantroleno

pode aumentar, embora o potencial não tenha sido ainda estabelecido.

Os estudos da função hepática devem ser realizados a intervalos apropriados durante a terapia com dantroleno. Se

tais estudos revelam valores anormais, a terapia deve ser interrompida. Apenas quando os benefícios do fármaco

forem de maior importância é que a terapia deve ser reinstituída. Alguns pacientes revelaram retorno aos valores

laboratoriais normais na continuação da terapia, enquanto que outros não. Se os sintomas compatíveis com a

hepatite, acompanhados de anormalidades nos testes da função hepática, ou icterícia aparecerem, a terapia deve ser

suspensa. Se esses sintomas foram causados por dantroleno, eles tendem à reversão quando a administração é

descontinuada.

A terapia foi reinstituída em alguns pacientes que desenvolveram evidências de dano hepatocelular clínico e/ou

laboratorial. Se tal reinstituição é feita, deve ser apenas em pacientes que realmente necessitem de dantroleno e

somente depois que as anormalidades e os sintomas laboratoriais prévios tenham sido esclarecidos. O paciente deve

ser hospitalizado e o fármaco reiniciado em doses muito pequenas e aumentadas gradualmente. O monitoramento

laboratorial deve ser frequente e o fármaco deve ser imediatamente suspenso se ocorrer qualquer reincidência de

hepatopatia. Alguns pacientes reagiram com sinais estranhos de hepatopatia com a administração de doses variadas,

enquanto outros não. DANTROLEN®

deve ser usado com particular precaução em mulheres e em pacientes com

mais de 35 anos de idade, visto que parece ser maior a relação fármaco-indução, potencialmente fatal, de doença

hepatocelular nesses grupos.

Carcinog€nese, Mutag€nese e Diminui•‚o da Fertilidade:

A segurança de dantroleno a longo prazo em humanos não foi estabelecida. Estudos crônicos em ratos, cães e

macacos em dosagens maiores que 30 mg/kg/dia mostraram aumento ou perda de peso, e sinais de hepatopatia e,

possível oclusão da nefropatia, todas as quais foram reversíveis após a interrupção do tratamento. Fêmeas de ratos

Sprague-Dawley alimentadas com dantroleno sódico durante 18 meses com níveis de dosagem de 15, 30 e 60

mg/kg/dia mostraram um aumento na incidência de tumores mamários benignos e malignos comparados com

controles paralelos e na dosagem mais alta, um também aumento de linfogiomas e angiosarcomas hepáticos. Esses

efeitos não foram vistos em estudos de 2 anos e meio em 344 ratos Sprague-Dawley ou Fischer ou em estudos de

dois anos e meio em camundongos da cepa HaM/ICR. A carcinogenicidade em humanos não pode ser

completamente excluída, portanto esse possível risco da administração crônica deve ser considerado em relação ao

risco-benefício do fármaco para o paciente.

Gravidez – Categoria C:

A segurança de dantroleno para o uso em pacientes que estão grávidas ou que podem engravidar não foi

estabelecida. O dantroleno sódico não deve ser administrado às pacientes que estão amamentando.

O dantroleno sódico deve ser administrado durante a gravidez apenas se a relação risco-benefício no feto for

justificada.

Em um estudo não controlado, foram administrados 100 mg/dia de dantroleno sódico oral a pacientes no final da

gestação. O dantroleno sódico atravessa rapidamente a placenta, com os níveis materno e fetal aproximadamente

iguais, os níveis no recém-nascido caem aproximadamente em 50%/dia, por dois dias, antes de declinar totalmente.

Nenhum efeito adverso respiratório e neuromuscular foi detectado em baixas doses. São necessários mais dados,

com doses mais altas, antes que conclusões mais definitivas possam ser feitas.

Uso pedi„trico:

A segurança de dantroleno a longo prazo em crianças com menos de 5 anos de idade não foi estabelecida. Pela

possibilidade que os efeitos adversos podem se tornar aparentes apenas depois de alguns anos, a consideração de

risco-benefˆcio para o uso a longo prazo de dantroleno s€dico ƒ particularmente importante nos pacientes

pedi•tricos.

Pacientes idosos:

N…o existem dados para avaliar as diferen„as na dose-resposta do uso de dantroleno em pacientes idosos.

Recomenda-se cautela na titula„…o e monitoramento do paciente.

Visto que o efeito do estado da doen„a e de outros f•rmacos nas consequŒncias do dantroleno s€dico sobre a

fraqueza muscular esquelƒtica, incluindo possˆvel depress…o respirat€ria, n…o podem ser previstas, os pacientes que

recebem dantroleno s€dico intravenoso, no prƒ-cir‡rgico, devem ter os sinais vitais monitorados.

Se os pacientes s…o susceptˆveis Š hipertermia maligna e s…o tratados com dantroleno s€dico intravenoso, ou oral, no

prƒ-cir‡rgico, a prepara„…o anestƒsica deve ainda seguir um padr…o de regime para a hipertermia maligna, incluindo

evitar agentes desencadeantes conhecidos. Deve haver monitoramento para os sinais clˆnicos e metab€licos da

hipertermia maligna para que possa haver atenua„…o, e se possˆvel, mesmo a sua preven„…o. Esses sinais geralmente

levam Š administra„…o de dantroleno s€dico intravenoso adicional.

Deve-se ter o cuidado para o extravasamento de dantroleno s€dico nos tecidos circundantes devido ao alto pH da

formula„…o intravenosa.

Quando o manitol ƒ usado para a preven„…o ou tratamento de complica„•es renais da hipertermia tardia, devem ser

levados em considera„…o os 3 g de manitol necess•rios para dissolver cada 20 mg de dantroleno s€dico intravenoso.

Baseado nos dados de volunt•rios humanos, ƒ aconselh•vel dizer aos pacientes que recebem dantroleno s€dico

intravenoso que no p€s-cir‡rgico, a for„a de contra„…o ƒ diminuˆda e ocorre fraqueza dos m‡sculos das pernas,

especialmente no descer escadas. Tambƒm podem ser observados sintomas como medo da luz. Visto que esses

sintomas podem persistir por mais de 48 horas, os pacientes n…o devem dirigir autom€veis ou realizar qualquer

atividade perigosa nesse perˆodo.

A precau„…o ƒ tambƒm indicada durante as refei„•es pelo fato que foram observadas dificuldades para mastigar e

engolir alimentos.

Enquanto uma intera„…o definitiva do f•rmaco com estrogŒnios n…o est• definitivamente estabelecida, deve-se ter

precau„…o quando os dois f•rmacos forem administrados conjuntamente. A hepatotoxicidade ocorreu mais

frequentemente em mulheres com mais de 35 anos de idade recebendo estrogŒnios concomitantemente.

Existem raros relatos de depress…o do mioc•rdio e hipercalemia em pacientes tratados simultaneamente com

verapamil (bloqueador de canais de c•lcio) e dantroleno s€dico. A combina„…o de doses terapŒuticas de dantroleno

s€dico e verapamil (bloqueador de canais de c•lcio) em suˆno anestesiado com halotano/α-cloralose, resultou em

fibrila„…o ventricular e colapso cardiovascular em associa„…o com hiperpotassemia aumentada. Atƒ que a relev•ncia

desses dados para humanos seja estabelecida, a combina„…o de dantroleno s€dico e verapamil (bloqueador de canais

de c•lcio) n…o ƒ recomendada durante o monitoramento da hipertermia maligna.

Administra„…o de dantroleno s€dico pode potencializar os efeitos dos relaxantes musculares n…o-despolarizantes,

como vecur•nio.

O uso de dantroleno sódico intravenoso no monitoramento da crise de hipertermia maligna não substitui as

medidas de suporte previamente conhecidas. Essas medidas devem ser individualizadas, mas geralmente é

necessário interromper a administração dos agentes desencadeantes, observar a necessidade de aumento de

oxigênio, monitorar a acidose metabólica, instituir o resfriamento quando necessário, monitorar a excreção

urinária e o equilíbrio eletrolítico.

O dantroleno s€dico ƒ metabolizado no fˆgado e ƒ teoricamente possˆvel que seu metabolismo possa ser aumentado

por f•rmacos conhecidos que induzem as enzimas microssomais hep•ticas. Assim sendo, nem o fenobarbital, nem o

diazepam parecem afetar seu metabolismo. A liga„…o com as proteˆnas plasm•ticas n…o ƒ alterada significativamente

pelo diazepam, difenilhidantoˆna ou fenilbutazona. Essa liga„…o ƒ reduzida pela varfarina e clofibrato e aumentada

pela tolbutamida.

Deve-se ter precau„…o tambƒm quando ƒ administrado concomitantemente com agentes tranquilizantes pois pode

intensificar os efeitos adversos do dantroleno s€dico.

“Informe ao seu m†dico ou cirurgi‚o-dentista se voc€ est„ fazendo uso de algum outro medicamento”.

“N‚o use medicamento sem o conhecimento do seu m†dico. Pode ser perigoso para a sua saˆde”.

Manter o produto em temperatura ambiente, entre 15‘C e 30‘C, protegido da luz. O prazo de validade ƒ de 36 meses.

N…o utilizar o medicamento ap€s o vencimento do prazo de validade impresso na embalagem.

“N‡mero de lote e datas de fabrica„…o e validade: vide embalagem”.

“N…o use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original”.

Ap‰s preparo, manter em temperatura ambiente, entre 15ŠC e 30ŠC por 6 horas.

Caracter‹sticas f‹sicas e organol†pticas:

P€ li€filo laranja-amarelado a laranja, que pode estar em forma de agregados quebrados.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e voc€ observe

alguma mudan•a no aspecto, consulte o farmac€utico para saber se poder„ utiliz„-lo”.

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crian•as”.

Assim que a rea„…o de hipertermia maligna seja constatada, todos os agentes anestƒsicos devem ser descontinuados;

recomenda-se a administra„…o de 100% de oxigŒnio.

DANTROLEN‰

Intravenoso deve ser administrado de forma contˆnua atƒ que os sintomas cessem. A dose efetiva

para reverter Š crise ƒ diretamente dependente do grau de susceptibilidade do paciente Š hipertermia maligna, a

quantidade e o tempo decorrido de exposi„…o ao agente desencadeante e o tempo decorrido entre o estabelecimento

da crise e o inˆcio do tratamento.

Dose Pedi„trica: Os experimentos indicam que a dose de DANTROLEN‰

Intravenoso para os pacientes pedi•tricos

ƒ a mesma que a dos adultos.

Pr†-Cirˆrgico: DANTROLEN‰

Intravenoso pode ser administrado prƒ-cirurgicamente a pacientes considerados

susceptˆveis Š hipertermia maligna, como parte do monitoramento total do paciente, para prevenir ou atenuar o

desenvolvimento de sinais clˆnico e laboratorial de hipertermia maligna.

Na aplica„…o da forma parenteral deve-se evitar o extravasamento da solu„…o nos tecidos circundantes, pelo fato do

pH ser elevado.

Reconstitui•‚o do P‰ Li‰filo:

Cada frasco-ampola de DANTROLEN‰

Intravenoso deve ser reconstituˆdo pela adi„…o de 60 mL de •gua para

injet•veis, sem conservante, estƒril e apir€gena, e o frasco-ampola deve ser agitado atƒ que a solu„…o esteja lˆmpida.

Solu„•es injet•veis de glicose 5%, cloreto de s€dio 0,9% e outras solu„•es •cidas n…o s…o compatˆveis com o

Intravenoso e n…o devem ser usadas.

O conte‡do do frasco-ampola deve ser protegido da luz direta e ser usado em atƒ 6 horas ap€s a reconstitui„…o. As

solu„•es reconstituˆdas devem ser mantidas em temperatura ambiente, entre 15‘C e 30‘C.

As solu„•es reconstituˆdas de DANTROLEN‰

Intravenoso n…o devem ser transferidas, nas infus•es profil•ticas,

para frascos parenterais de grande volume de vidro, devido Š possibilidade de forma„…o de precipitado quando em

contato com o vidro.

Para a infus…o profil•tica, o n‡mero necess•rio de frascos-ampola de DANTROLEN‰

Intravenoso deve ser

reconstituˆdo como acima indicado. O conte‡do dos frascos-ampola ƒ ent…o transferido para bolsa pl•stica

intravenosa estƒril. A infus…o preparada deve ser examinada quanto Š presen„a de turbidez e/ou precipita„…o, antes

da dispensa„…o e administra„…o, n…o a utilizando caso haja a confirma„…o. Pelo fato de a estabilidade da solu„…o ser

de apenas 6 horas, recomenda-se que a infus…o seja preparada imediatamente antes da administra„…o.

POSOLOGIA:

DANTROLENŒ

Intravenoso: a dose profil•tica recomendada de DANTROLEN‰

IV ƒ de 2,5 mg/kg, come„ando

aproximadamente 1-” horas antes da anestesia marcada e infusa por aproximadamente 1 hora. Esta dose deve

prevenir ou atenuar o desenvolvimento de sinais clˆnico e laboratorial de hipertermia maligna, contanto que as

precau„•es habituais, como evitar os agentes desencadeantes de hipertermia maligna, sejam observadas.

Durante a anestesia e a cirurgia pode haver indica„…o adicional de DANTROLEN‰

IV devido ao aparecimento de

sinais clˆnicos e/ou gasosos no sangue, de hipertermia maligna, ou devido Š cirurgia prolongada. As doses adicionais

devem ser individualizadas.

O DANTROLEN‰

Intravenoso pode ser usado p€s-cirurgicamente para prevenir ou atenuar a recorrŒncia de sinais

de hipertermia maligna. A dose IV de DANTROLEN‰

, no perˆodo p€s-cir‡rgico, deve ser individualizada,

come„ando-se com 1 mg/kg ou mais, de acordo com a situa„…o clˆnica.

Pacientes idosos:

N…o existem dados para avaliar as diferen„as na dose-resposta do uso de dantroleno em pacientes idosos.

Recomenda-se cautela na titula„…o e monitoramento do paciente.

Siga a orienta•‚o do seu m†dico, respeitando sempre os hor„rios, as doses e a dura•‚o do tratamento. N‚o

interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu m†dico.

Uma vez que este medicamento † administrado por um profissional da saˆde em ambiente hospitalar n‚o

dever„ ocorrer esquecimento do seu uso.

Em caso de dˆvidas, procure orienta•‚o do farmac€utico ou de seu m†dico, ou cirurgi‚o-dentista.

TŒm sido observadas ocasionalmente mortes ap€s a crise de hipertermia maligna, mesmo quando os pacientes s…o

tratados com dantroleno s€dico intravenoso; o n‡mero de incidŒncia n…o ƒ estabelecido (as taxas de mortalidade por

hipertermia maligna com prƒ-dantroleno foram de aproximadamente 50%). A maior parte dessas mortes ocorreu

pelo reconhecimento e tratamento tardios, dosagem inadequada, ausŒncia de terapia de suporte, doen„as

intercorrentes e/ou desenvolvimento de complica„•es tais como nefrites ou coagulopatia intravascular disseminada.

Em alguns casos n…o h• dados suficientes para excluir completamente a falha terapŒutica do dantroleno. Existem

raros relatos de fatalidade nas crises de hipertermia maligna, mesmo com a resposta inicial satisfat€ria ao dantroleno

intravenoso, que envolve pacientes que n…o podem estar desprovidos de dantroleno s€dico ap€s o tratamento inicial.

As rea„•es adversas que se seguem, est…o agrupadas em ordem de gravidade:

† raro o desenvolvimento de edema pulmonar durante o tratamento de crise de hipertermia maligna, no qual o

volume de diluente e manitol necess•rios para liberar o dantroleno s€dico intravenoso, possivelmente tenham

contribuˆdo.

H• casos de tromboflebite seguidos da administra„…o de dantroleno s€dico intravenoso, mas os n‡meros atuais n…o

est…o disponˆveis.

H• casos raros de urtic•ria e eritema possivelmente associados Š administra„…o de DANTROLEN‰

Intravenoso.

Houve um caso de anafilaxia.

A administra„…o intravenosa de dantroleno s€dico est• associada Š perda de for„a de prens…o e fraqueza nas pernas,

sonolŒncia e vertigens.

“Informe ao seu m†dico, cirurgi‚o-dentista ou farmac€utico o aparecimento de rea••es indesej„veis pelo uso

do medicamento. Informe tamb†m Ž empresa atrav†s do seu servi•o de atendimento”.

9. O QUE FAZER SE ALGU•M USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE

MEDICAMENTO?

A toxicidade aguda de DANTROLEN‰

n…o foi determinada em animais devido ao fato de que normalmente

administra-se pequena concentra„…o em grande volume. Em estudos de 14 dias (subagudo), a formula„…o de

DANTROLEN‰

foi relativamente n…o t€xica a ratos em doses de 10 mg/kg/dia e 20 mg/kg/dia. Enquanto que 10

mg/kg/dia em c…es, por 14 dias, mostraram pequena toxicidade; 20 mg/kg/dia, por 14 dias, causou mudan„as

hep•ticas de significado biol€gico question•vel.

N…o est…o disponˆveis dados para definir a sintomatologia de uma superdosagem de DANTROLEN‰

Se houver suspeita de superdosagem, o tratamento ƒ sintom•tico e de suporte. N…o se conhece antˆdoto.

Expans…o volŒmica com fluidos intravenosos deve ser considerada para evitar a possˆvel cristal‡ria.

“Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro m†dico e leve a

embalagem ou a bula do medicamento, se poss‹vel. Ligue para 0800 722 6001, se voc€ precisar de mais

orienta••es”.